Применение рибоциклиба в составе первой линии терапии при распространенном гормон-рецепторпозитивном раке грудной железы

Обзор подгрупповых анализов данных исследования MONALEESA-2 

Согласно статистическим данным за 2017 г., на долю рака грудной железы (РГЖ) приходится 30% (252 710) впервые выявленных случаев рака и 14% (40 610) случаев смерти от рака у женщин в США [1]. За исключением случаев висцерального криза, стандарт лечения при распространенном гормон-рецепторпозитивном (HR+) РГЖ включает только эндокринную терапию (ЭТ) либо ее назначение в комбинации с таргетной терапией [2]. Однако у многих пациенток с впервые диагностированным распространенным РГЖ на фоне монотерапии ингибиторами ароматазы заболевание прогрессирует в течение года [3], и у большинства больных в конечном итоге развивается резистентность к ЭТ [4]. Таким образом, определение оптимальных вариантов первой линии терапии, назначение которых способно отсрочить прогрессирование заболевания у пациенток с местнораспространенным или метастатическим РГЖ, имеет решающее значение [4].

Инструкция для медицинского применения

Доступные в настоящее время варианты первой линии терапии

Классификация исследований, в которых оценивается первая линия терапии при распространенном РГЖ, часто неясна, поскольку в них включаются как пациентки с наличием в анамнезе сведений о предшествующем воздействии (нео)адъвантной ЭТ, так и пациентки, ранее не получавшие ЭТ [5]. Важное значение во время принятия решений о лечении имеют такие факторы, как различия в опухолевой биологии, признанных подходах к терапии, а также в сроках начала и длительности предшествующей терапии (если таковая проводилась) [5]. Чтобы замедлить развитие резистентности к ЭТ, было разработано несколько препаратов, оказывающих целевое воздействие на путь циклин-D1/циклин­зависимой киназы (CDK): они включают ингиби­торы мишени рапамицина в клетках млеко­питающих (mTOR), ингибиторы фосфатидилинозитол‑3-киназы (PI3K)/ингибиторы протеинкиназы B (AKT) и ингибиторы CDK [6].

Целевое воздействие на путь CDK4/6 посредством назначения ингибиторов CDK4/6 в комбинации с летрозолом способствовало значимому увеличению выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБПЗ) по сравнению с таковой, достигаемой на фоне применения только ЭТ в качестве лечения первой линии по поводу HR+ РГЖ [7, 8]. В настоящее время три ингибитора CDK4/6 (палбоциклиб, рибоциклиб и абемациклиб) одобрены Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарс­твенных препаратов (FDA) США для использования в качестве первой линии комбинированной терапии с ингибитором ароматазы при HR+/HER2- (рецептор человеческого эпидермального фактора роста 2-отрицательном) распространенном или метастатическом РГЖ. Было продемонстрировано, что эти ингибиторы CDK4/6 значимо улучшают медиану ВБПЗ в сравнении с эндокринной монотерапией и/или плацебо в рандомизированных исследованиях [7-9]. Рибоциклиб представляет собой низкомолекулярный синтетический препарат, биодоступный при пероральном приеме, который селективно ингибирует CDK4/6, тем самым подавляя фосфорилирование белка ретинобластомы, что предотвращает прогрессию клеточного цикла и останавливает его в фазе G1 [8]. В 2017 г. [10] рибоциклиб был одобрен FDA на основании результатов исследования III фазы MONALEESA‑2 с участием 668 пациенток с распространенным РГЖ (ClinicalTrials.gov number, NCT01958021), у которых лечение комбинацией рибоциклиба и летрозола способствовало достижению конечной точки ВБПЗ (относительный риск – ​ОР – ​0,56; 95% доверительный интервал – ​ДИ – 0,43-0,72) [8].

Общие результаты исследования MONALEESA‑2

MONALEESA‑2 – ​международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы [8]. Исследование MONALEESA‑2 проводилось в соответствии с рекомендациями Надлежащей клинической практики (GCP) и принципами Хельсинкской декларации.

В целом 668 пациенток, которые предоставили письменное информированное согласие на участие в исследовании, были рандомизированы в соотношении 1:1 для проведения пероральной терапии комбинацией рибоциклиба и летрозола или комбинацией плацебо и летрозола. Пациентки были стратифицированы в зависимости от очагов опухолевого поражения (наличие или отсутствие метастазов в печени и/или легких) [8]. В исследование были включены женщины в период постменопаузы с местно­распространенным или метастатическим HR+/HER2- РГЖ с наличием ≥1 поддающегося измерению опухолевого поражения (Критерии оценки ответа при солидных опухолях – ​RECIST, версия 1.1) или ≥1 преимущественно остеолитичес­кого поражения и оценкой функционального статуса по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG) ≤1 балла [8]. Из исследования были исключены пациентки, ранее получавшие любую системную терапию по поводу распространенного РГЖ (в том числе ЭТ или химиотерапию), пациентки с воспалительным РГЖ или активным заболеванием сердца либо кардиальной дисфункцией в анамнезе (скорректированный интервал QT, рассчитанный с использованием формулы Фредерика (QTcF), >450 мс) [8].

При проведении первоначального промежуточного анализа (дата прекращения пополнения базы данных – ​29 января 2016 г.) в исследовании была оценена первичная конечная точка ВБПЗ. У пациенток в группе лечения рибоцик­либом отмечалось снижение относительного риска прогрессирования заболевания на 44% (P=3,29×10^-6) в сравнении с таковым в группе плацебо. В группе рибоциклиба продолжали получать лечение 195 (58%) пациенток, а в группе плацебо – ​154 (46%). Медиана ВБПЗ достигнута через 14,7 мес в группе плацебо, но не была достигнута в группе рибоцик­либа ввиду продолжавшегося лечения. Частота клинической пользы (ЧКП – ​доля пациентов с улучшением клинических показателей) составляла 79,6% в группе рибоциклиба и 72,8% в группе плацебо в популяции всех рандомизированных пациенток (ITT-популяции) и 80,1 и 71,8% соответственно у пациенток с поддающимися измерению опухолевыми поражениями (P=0,02 для обеих популяций).

Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ), возникавшими у ≥20% пациенток исследуемой популяции, были нейтропения, тошнота, инфекции, утомляемость, диарея, алопеция, лейкопения, рвота, артралгия, запор, головная боль и приливы. Самыми частыми НЯ 3/4 степени (>3%) оказались нейтропения, лейкопения, отклонение от нормы результатов функциональных проб печени, инфекции и рвота. НЯ, приводившие к снижению дозы исследуемого препарата, возникали у 50,6% пациенток, получавших рибоциклиб и летрозол, в сравнении с 4,2% у пациенток, получавших плацебо и летрозол. Перманентное прекращение терапии комбинацией рибоциклиба и летрозола имело место у 7,5% пациенток. НЯ, наиболее часто приводившими к снижению дозы, была нейтропения (n=104/169 пациенток со снижением дозы по причине НЯ в группе рибоциклиба и летрозола в сравнении с отсутствием таких пациенток в группе плацебо). Смерть на фоне лечения (независимо от причин) наступила у 3 (0,9%) пациенток, применявших комбинацию рибоциклиба и летрозола, и у 1 (0,3%) пациентки, получавшей плацебо и летрозол. Причинами смерти у пациенток, принимавших рибоциклиб в комбинации с летрозолом, были прогрессирование заболевания, смерть по неизвестной причине и внезапная смерть (в ситуации гипокалиемии 3 степени и удли­нения интервала QT 2 степени).

Демографические характеристики популяций, включенных в подгрупповые анализы исследования MONALEESA‑2, были хорошо сбалансированы, а медиана длительности исследования во всех подгруппах составляла ≥12 мес. Результаты оценки медианы ВБПЗ и ЧКП свидетельствовали о пользе терапии рибоциклибом во всех заранее определенных подгруппах. Профиль безопасности комбинации рибоциклиба и летрозола был аналогичен во всех подгруппах.

Результаты второго промежуточного анализа общей выживаемости (дата прекращения пополнения базы данных – ​2 января 2017 г.) в исследовании MONALEESA‑2 показали, что преимущество в плане ВБПЗ сохранялось для рибоциклиба через 25,3 мес в сравнении с 16 мес для плацебо (ОР 0,568; 95% ДИ 0,457-0,704; P=9,63×10^-8). При этом стабильное преимущество в плане ВБПЗ было констатировано во всех подгруппах пациенток (G.N. Hortobagyi et al., 2017; рис. 1).

В данном обзоре рассмотрим результаты промежуточного данных о ВБПЗ (дата прекращения пополнения базы данных – ​29 января 2016 г., если не указано иное).

Пациентки пожилого возраста

Согласно оценкам, возраст более чем 40% пациенток с РГЖ составляет ≥65 лет [13, 14]. По сравнению с таковыми у более молодых женщин, РГЖ у женщин пожилого возраста (≥65 лет) ассоциирован с менее агрессивным течением, более высокой частотой наличия сопутствующих забо­леваний, более высокой ве­ро­ят­ностью избежать хирургического вмеша­тельства и меньшей вероятностью включения в исследования из-за кри­териев исключения или проявлений токсичности лекарственных препаратов [15, 16]. Эти факторы, в дополнение к связанным с возрастом функциональным статусом и качеством жизни, влияют на принятие решений о лечении. В исследовании MONALEESA‑2 возраст 295 (44%) пациенток составлял ≥65 лет; из них 150 пациен­ток были рандо­ми­зи­рованы для введения комбинации рибоциклиба и летрозола, а остальные пациентки получали плацебо и летрозол. Из числа пациенток в возрасте <65 лет 184 женщины были рандомизированы в группу рибоциклиба и летрозола и 186 – ​в группу плацебо и летрозола. В целом исходные характеристики были сбалансированы в подгруппах пациенток в возрасте ≥65 и <65 лет, за исключением большего количества пациенток с оценкой функционального статуса по шкале ECOG, равной 1 баллу, в подгруппе больных пожилого возраста.

Комбинация рибоциклиба и летрозола значимо увеличивала ВБПЗ в сравнении с комбинацией плацебо и летрозола как у пациенток в возрасте ≥65 лет (ОР 0,608; 95% ДИ 0,394-0,937), так и у пациенток в возрасте <65 лет (ОР 0,523; 95% ДИ 0,378-0,723; рис. 1, 2) [17]. В группе плацебо и летрозола у пациенток в возрасте ≥65 лет медиана ВБПЗ составляла 18,4 мес, а у пациенток в возрасте <65 лет – ​13 мес. В подгруппах пациенток в возрасте ≥65 и <65 лет, применявших комбинацию рибоциклиба и летрозола, медиана ВБПЗ не была достигнута. У пациенток в возрасте ≥65 лет общая частота ответа в группе рибоциклиба и летрозола в сравнении с группой плацебо составила 37 против 31%, а у пациенток в возрасте <65 лет – ​44 против 25%.

Профиль безопасности комбинации рибоциклиба и летрозола у пациенток в возрасте ≥65 лет был аналогичен таковому у пациенток в возрасте <65 лет и согласовывался с профилем безопасности в полной популяции [17]. К НЯ 3/4 степени, возникавших у ≥20% пациенток в любой из групп (рибоциклиб в сравнении с плацебо), относились нейтропения (≥65 лет – ​60 в сравнении с 0%; <65 лет – ​59 в сравнении с 2%) и лейкопения (≥65 лет – ​21 в сравнении с 1%; <65 лет – ​21 в сравнении с 1%). О повышении уровня печеночных ферментов 3/4 степени сообщалось у 9% в сравнении с 2% пациенток в возрасте ≥65 лет и у 10% в сравнении с 3% пациенток в возрасте <65 лет.

Прекратили лечение в связи с развитием НЯ в группе рибоциклиба и летрозола 13 и 12% пациенток в возрасте ≥65 лет и <65 лет соответственно. Прерывание дозирования ввиду развития НЯ в группе рибоциклиба и летрозола отмечалось у 71% пациенток в возрасте ≥65 лет и у 66% пациенток в возрасте <65 лет. Снижение доз препаратов из-за развития НЯ в группе рибоциклиба и летрозола было зафиксировано у 53 и 49% пациенток в возрасте ≥65 лет и <65 лет соответственно. Нейтропения была наиболее частым НЯ, которое приводило к прерыванию дозирования или снижению дозы препарата в любой группе. Интенсивность дозы рибоциклиба (количество препарата, получаемого за единицу времени) составляла 86% у пациенток в возрасте ≥65 лет и 90% у пациенток в возрасте <65 лет. В группе рибоциклиба и летрозола у 1 пациентки в возрасте ≥65 лет отмечалось удлинение интервала QTcF 3 степени (>500 мс). Надежные данные, полученные в этом исследовании в отношении ВБПЗ, а также низкая частота снижения дозы препарата/прекращения лечения свидетельствуют о том, что комбинация рибоциклиба и летрозола является эффективным вариантом лечения первой линии независимо от возраста пациенток.

Висцеральные метастазы

В исследовании MONALEESA‑2 у 393 (59%) пациенток имелись висцеральные метастазы (в том числе в печени, легких и/или другие участки метастазирования; H.A. Burris et al., 2016). Основной причиной прекращения лечения в обеих подгруппах пациенток с наличием висцеральных метастазов было прогрессирование заболевания – ​у 28% из группы рибоциклиба и летрозола в сравнении с 47% из группы плацебо. У пациенток с висцеральными метастазами было констатировано преимущество лечения комбинацией рибоциклиба и летрозола (H.A. Burris et al., 2016; рис. 2).

Медиана ВБПЗ не была достигнута (95% ДИ 19,3 – ​не достигнуто) в группе рибоциклиба и составляла 13 мес (95% ДИ 12,6‑16,5) в группе плацебо (ОР 0,535; 95% ДИ 0,385-0,742). У пациенток с наличием ≥3 метастазов (высокое бремя болезни) наблюдались сопоставимые результаты (S. Verma et al., 2017). Медиана ВБПЗ составляла 19,3 мес (95% ДИ 17,1 – ​не достигнуто) в группе рибоциклиба и летрозола в сравнении с 12,8 мес (95% ДИ 9,8-16,5) в группе плацебо и летрозола (ОР 0,456; 95% ДИ 0,298-0,700). Частота 12-месячной ВБПЗ составляла 71,5% в группе рибоциклиба и летрозола в сравнении с 53,5% в группе плацебо и летрозола.

Анализ наилучшего общего ответа (НОР) в соответствии с критериями RECIST (версия 1.1) продемонстрировал, что у 45% пациенток в группе рибоциклиба и летрозола в сравнении с 35% пациенток в группе плацебо и летрозола имел место НОР (полный или частичный ответ на лечение). Лечение рибоциклибом и летрозолом у пациенток с висцеральными мета­стазами характеризовалось профилем безопасности, аналогичным таковому в полной популяции (независимо от бремени болезни; H.A. Burris et al., 2016; S. Verma et al., 2017). В подгруппе женщин с низким бременем болезни прерывание дозирования и снижение дозы рибоциклиба (в группе рибоциклиба и летрозола) потребовалось у 153 (77,7%) и 109 (55,3%) пациенток соответственно. В группе плацебо и летрозола к прерыванию дозирования и снижению дозы понадобилось прибегнуть у 79 (40,3%) и 12 (6,1%) пациенток соответственно (H.A. Burris et al., 2016).

Часто возникавшие НЯ, приводившие к прекращению лечения в группе рибоциклиба и летрозола, включали повышение уровней аланинаминотрансферазы (AЛT; 4,6%) и аспартатаминотрансферазы (AСT; 2,5%), рвоту (4,1%) и тошноту (1,5%). В подгруппе пациенток с высоким бременем болезни НЯ послужили причиной снижения дозы рибоциклиба у 50% пациенток (в сравнении с 4% на фоне применения плацебо), а причиной прерывания дозирования – ​у 74 и 11% пациенток в группах рибоциклиба и летрозола и плацебо соответственно (S. Verma et al., 2017). В подгруппе пациенток с висцеральными метастазами нейтропения и лейкопения являлись наиболее частыми НЯ 3/4 степени независимо от бремени болезни.

Этот субанализ подтверждает, что комбинация рибоциклиба и летрозола может обеспечивать значимое клиническое преимущество в лечении пациенток с висцеральными метастазами.

Заболевание с наличием только костных метастазов

Согласно оценкам, по мере прогрессирования РГЖ метастазы в костях возникают примерно у 65-85% пациенток [18, 19]. Кости также выступают первым участком метастазирования у 26-50% пациенток с метастатическим РГЖ [19]. Примерно у 70% пациенток с распространенным или метастатическим РГЖ в клинической картине отмечается метастатическое поражение костей [20]. В исследовании MONALEESA‑2 результаты анализа в подгруппе пациенток с наличием только костных метастазов (группа рибоциклиба, n=69; группа плацебо, n=78) оказались аналогичны таковым в общей популяции (H.A. Burris et al., 2016). Количество событий ВБПЗ в группе комбинации рибоциклиба и летрозола было равно ​18, в группе плацебо и летрозола – ​32. Медиана ВБПЗ у пациенток с наличием только костных метастазов в группе рибоциклиба и летрозола не была достигнута, в то время как в группе плацебо и летрозола она составила 15,3 мес (ОР 0,690; 95% ДИ 0,381‑1,249). НОР (полный или частичный ответ на лечение) наблюдался у 10% пациенток в группе рибоциклиба и летрозола и у 4% пациенток в группе плацебо и летрозола.

Комбинация рибоциклиба и летрозола у пациенток с наличием только костных метастазов характеризовалась профилем безопасности, аналогичным таковому в полной популяции (H.A. Burris et al., 2016). Наиболее частыми НЯ 3/4 степени в группе рибоциклиба и летро­зола (≥20% пациенток) были нейтропения и лейкопения. О прекращении лечения в связи с НЯ в группе рибоцик­либа и летрозола было сообщено у 1 пациентки для каждого из следующих НЯ: повышение уровня АЛТ, повышение уровня АСТ, повреждение гепатоцитов, гепатотоксичность, скованность суставов, депрессия и интерстициальная болезнь легких. Прерывание дозирования и снижение дозы в группе рибоциклиба и летрозола потребовалось 54 (78,3%) и 35 (50,7%) пациенткам соответственно, а в группе плацебо и летрозола – ​30 (39,0%) и 3 (3,9%) пациенткам соответственно. Результаты исследования MONALEESA‑2 свидетельствуют о том, что комбинированная терапия рибоцик­либом и летрозолом может способствовать замедлению прогрессирования заболевания в костной ткани. Однако эти наблюдения сделаны в небольшой по размеру выборке пациенток и требуют дальнейшего подтверждения в более крупных подгруппах больных.

Распространенный РГЖ de novo

Пациентки считались имеющими распространенный РГЖ de novo, если у них изначально был диагностирован распространенный РГЖ, но до этого им не устанавливался диагноз более ранней стадии этого заболевания, а также они не получали предшествующей противоопухолевой терапии и не имели рецидива заболевания. Преимущество лечения рибоциклибом и летрозолом сохранялось у 227 (34%) пациенток, которые имели распространенный РГЖ de novo в исследовании MONALEESA‑2 [21]. Лечение было прекращено у 30% пациенток с распространенным РГЖ de novo в группе рибоциклиба и летрозола и у 43% в группе плацебо. У пациенток с распространенным РГЖ de novo медиана относительной интенсивности дозы для группы плацебо и летрозола составляла 100%. Относительная интенсивность дозы для комбинации рибоциклиба и летрозола сохранялась на уровне 88% несмотря на коррекцию дозы. ВБПЗ была более длительной у пациенток с распространенным РГЖ de novo в группе рибоциклиба и летрозола, чем в группе плацебо (ОР 0,45; 95% ДИ 0,27‑0,75). Медиана ВБПЗ не была достигнута в группе рибоциклиба, в то время как в группе плацебо она составила 16,4 мес. Частота 12-месячной ВБПЗ у пациенток с распространенным РГЖ de novo составляла 82% в группе рибоциклиба и 66% в группе плацебо. У всех пациенток с распространенным РГЖ de novo частота общего ответа (рибоцик­либ в сравнении с плацебо) составляла 47 и 34%, а ЧКП – ​83 и 77%. Среди пациенток с распространенным РГЖ de novo, которые имели поддающееся измерению исходное опухолевое поражение, частота общего ответа (рибоциклиб в сравнении с плацебо) составляла 56 и 45%, а ЧКП – ​82 и 77% [21].

Комбинация рибоциклиба и летрозола у пациенток с распространенным РГЖ de novo характеризовалась профилем безопасности, аналогичным таковому в полной популяции [21]. Наиболее частыми НЯ 3/4 степени (≥20% пациенток с распространенным РГЖ de novo; рибоциклиб в сравнении с плацебо) оказались нейтропения (55% в сравнении с 1%) и лейкопения (21% в сравнении с 0%). Повышение уровня АСТ 3/4 степени отмечалось у 6% пациенток в группе рибоциклиба и летрозола и ни у одной пациентки в группе плацебо. О частоте повышения уровня АЛТ не сообщалось. НЯ выступали причиной снижения дозы у 48 и 5% пациенток, а причиной прерывания дозирования – ​у 66 и 15% пациенток в группах рибоцик­либа и плацебо соответственно.

Предшествующая терапия

Согласно оценкам, примерно у 20‑40% па­циенток с неметастатическим РГЖ на момент установления первоначального диагноза с течением времени разовьется рецидив, и они будут получать последующую терапию по поводу рецидивирующего заболевания [22]. Однако влияние, которое предшествующее (нео)адъювантное лечение оказывает на ответ на последующую терапию, неизвестно [23, 24]. В исследовании MONALEESA‑2 рецидивирующий РГЖ имел место у 220 (66%) пациенток в группе рибоциклиба и летрозола и у 221 (66%) пациентки в группе плацебо и летрозола. В целом у пациенток с рецидивирующим РГЖ на фоне применения рибоциклиба и летрозола наблюдалось преимущество в плане ВБПЗ (ОР 0,60; 95% ДИ 0,45‑0,81) [8]. Более того, в анализе, проведенном в обновленной базе данных (дата прекращения пополнения базы данных – ​2 января 2017 г.), преимущество в отношении ВБПЗ при терапии рибоциклибом и летрозолом сохранялось независимо от длительности периода отсутствия лечения (K.L. Blackwell et al., 2017).

ВБПЗ также анализировали в зави­симости от типа предшествующей терапии, применяемой в качестве (нео)адъювантной (промежуточное пороговое значение ВБПЗ). В группе рибоциклиба 146 (44%) пациенток получали предшествующую (нео)адъювантную химиотерапию и 175 (52%) – ​предшествующую (нео)адъювантную ЭТ (P. Conte et al., 2017).

Рибоциклиб достоверно повышал ВБПЗ в сравнении с плацебо у пациенток, которые получали предшествующую (нео)адъювантную химиотерапию (ОР 0,548; 95% ДИ 0,384-0,780) или ЭТ (ОР 0,538; 95% ДИ 0,384-0,754) и у пациенток, которым она не проводилась (ОР 0,548; 95% ДИ 0,373-0,806) или ЭТ (ОР 0,570; 95% ДИ 0,380-0,854; P. Conte et al., 2017; рис. 3).

Профиль безопасности рибоциклиба у пациенток, получавших предшествующую (нео)адъювантную терапию, был аналогичен таковому в других подгруппах (P. Conte et al., 2017).

Выводы

Исследование MONALEESA‑2 продемонстрировало клинически значимое увеличение ВБПЗ на фоне применения рибоциклиба и летрозола у пациенток с распространенным HR+/HER2- РГЖ, при этом во всех исследуемых подгруппах была продемонстрирована стабильность полученных результатов анализа эффективности и безопасности. Большинство наблюдавшихся НЯ представляли собой классовые эффекты применяемых препаратов и были контролируемыми. Частота гематологических НЯ в группе рибоцик­либа и летрозола была аналогичной во всех подгруппах пациенток. Удлинение интервала QTc отмечалось у 3,3% пациенток, получавших лечение рибоциклибом в дозе 600 мг, как правило, это происходило в течение первых 4 недель лечения [8]. Протокол исследования подразумевал исключение пациенток с повышенным риском удлинения интервала QT; по мере необходимости прибегали к тщательному мониторингу, адекватному снижению дозы и временному прекращению приема препарата [8].

Ретроспективное прямое сравнение данных подгрупповых анализов в исследованиях может быть сложной задачей ввиду различий в их дизайнах, популяций включенных больных и вследствие непреднамеренных систематических ошибок. Ключевым ограничением исследования MONALEESA‑2 является отсутствие адекватного понимания эффектов рибоциклиба в течение более длительного периода. Поскольку исследование все еще продолжается, в настоящее время имеется недостаточное количество информации для установления влияния рибоциклиба на долгосрочную переносимость терапии и общую выживаемость. Более того, как свидетельствует анализ данных опубликованной литературы, к настоящему времени по рибоциклибу было проведено меньше клинических исследований, чем по палбоциклибу, и как следствие – ​меньшее количество пациентов получали рибоциклиб в качестве первой линии терапии. Однако эти недостатки могут быть отнесены ко всем недавним достижениям в первой линии терапии у пациенток с распространенным РГЖ.

Чтобы устранить текущие ограничения и лучше понять роль рибоциклиба в различных терапевтических комбинациях, у пациенток разных подгрупп и в различных условиях лечения, требуется дальнейший анализ клинической программы. В исследовании MONALEESA‑7 (NCT02278120) пациентки, находящиеся в периоде пременопаузы, были рандомизированы для получения агониста гонадотропин-рилизинг-гормона гозерелина в комбинации с нестероидным ингибитором ароматазы (летрозолом или анастрозолом) или тамоксифеном – ​с рибоциклибом или без такового (в условиях первой линии терапии). Была достигнута первичная конечная точка, при этом медиана ВБПЗ составила 23,8 мес в группе рибоциклиба и 13 мес в группе плацебо (ОР 0,553; 95% ДИ 0,441-0,694; P=9,83×10^-8; D. Tripathy et al., 2017). В другом продолжающемся ис­следовании III фазы – ​MONALEESA‑3 (NCT02422615) – ​пациентки с распространенным HR+/HER2- РГЖ, находящиеся периоде в постменопаузы, были рандомизированы для получения фулвестранта с рибоциклибом или без такового в условиях первой или второй линии терапии. Для расширения информации об эффективности и безопасности рибоциклиба в ходе открытого несравнительного многоцентрового исследования IIIb фазы CompLEEment‑1 будет оцениваться эффективность и безопасность комбинации рибоциклиба и летрозола в более крупной популяции, чем в исследовании MONALEESA‑2 (расчетное включение – ​3000 пациенток).

В целом клинически значимые результаты, полученные в исследовании MONALEESA‑2, свидетельствуют о том, что рибоциклиб в комбинации с другими ингибиторами ароматазы (такими, как летрозол) могут успешно использоваться в лечении распространенного HR+/HER2- РГЖ в широкой популяции пациенток.

Статья печатается в сокращении.

Список литературы находится в редакции.

Hortobagyi G.N. Ribociclib for the first-line treatment of advanced hormonereceptor-positive breast cancer: a review of subgroup analyses fromthe MONALEESA‑2 trial. Breast Cancer Research. 2018; 20: 123.

Статья в формате PDF

Перевела с англ. Елена Терещенко

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 5 (56), грудень 2018 р