Эффективность и безопасность адеметионина при коррекции функции печени у пациентов со стеатогепатитом

Результаты открытого сравнительного постмаркетингового исследования

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) представляет собой хроническое заболевание, в основе которого лежит превышающее 5% от массы печени накопление липидов в гепатоцитах при отсутствии токсического воздействия алкоголя (40 г/сут для мужчин и 20 г/сут для женщин).

НАЖБП относится к распространенным заболеваниям (10-30% от общего числа населения страны). Частота ее резко возрастает при метаболических заболеваниях. Так, при ожирении НАЖБП имеется у большинства пациентов (70-100%), при сахарном диабете 2 типа – ​у 20-70%.

В настоящее время НАЖБП рассмат­ривают как самостоятельный компонент метаболического синдрома и как фактор риска развития кардиоваскулярных ­осложнений и повышения смертности от них.

Как правило, заболевание имеет медленное (годы) развитие и длительное течение, которое без адекватного лечения проходит последовательные стадии (формы) прогрессирования: стеатоз печени, стеатогепатит, фиброз печени, цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома.

Отличительная особенность НАЖБП заключается в том, что заболевание не имеет характерных клинических проявлений и долгое время не диагностируется. Это является причиной позднего обращения пациента за медицинской помощью и, соответственно, в более «запущенном» состоянии.

Основа патогенеза НАЖБП – ​накопление триглицеридов (ТГ) в гепатоцитах вследствие дисбаланса между импортом/синтезом и скоростью экспорта/катаболизма жирных кислот, а также развитие оксидативного стресса (под воздействием свободных радикалов) с последующим развитием воспаления и фиброза. Активация оксидативного стресса ассоциирована с инсулинорезистентностью (ИР), прямой липотоксичностью, эндотоксемией кишечной микробиоты (моно­сахариды грамотрицательных бактерий, попадая в портальный кровоток и активируя толл-рецепторы‑4, инициируют иммунный ответ и прогрессирование воспалительных изменений) и на­следственной предрасположенностью (PNPLA3, GCKR, LYPLAL1 и др.). Таким образом, оксидативный стресс является ключевым звеном, поддерживающим воспаление и приводящим к развитию фиброза печени.

В настоящее время для лечения НАЖБП при стеатозе рекомендовано снижение массы тела, преимущественно за счет диетических рекомендаций и умеренных аэроб­ных физических нагрузок (способствуют снижению ИР), тогда как стеатогепатит, кроме выполнения указанных рекомендаций, требует медикаментозной коррекции. Однако в настоящее время отсутствует достаточная доказательная база для используемых препаратов относительно уменьшения/устранения воспаления и фиброза печени у пациентов со стеатогепатитом, что обусловливает актуальность других подходов к лечению.

В этой связи представляется целесо­образным оценить эффективность известных гепатопротекторов с доказанным механизмом патогенетического воздействия на так называемую зону интереса в лечении НАЖБП – ​оксидативный стресс и ИР.

Одним из таких средств является ­адеметионин. Во многочисленных кли­ни­­ческих исследованиях доказана его эффективность и безопасность при ряде хронических заболеваний печени. Это вещество эндогенно синтезируется пре­иму­щественно в печени путем ферментативной реакции между L-метионином и аденозинтрифосфатом. В норме адеметионин играет важную роль в обеспечении функции клеток печени. Это метаболически плейотропная молекула, участвующая в разных клеточных реакциях и влияющая на многочисленные функции клеток (предшественник для синтеза глутатиона, синтеза фосфолипидов, донор метильных групп и др.).

Фармакологическое действие аде­ме­тио­­нина включает повышение антиоксидантной активности (за счет увеличения синтеза антиоксидантов цистеина и глутатиона), модуляцию баланса между про- и противовоспалительными цитокинами в печени, что обеспечивает снижение ­активности воспалительного процесса и уменьшение уровня эндотоксемии; улучшение процессов регенерации и пролиферации гепатоцитов (влияние на процессы фиброзирования), улучшение продукции и оттока желчи.

Нарушение метаболизма адеметионина может привести к дефициту метилфолата, а следовательно, к дефициту глутатиона – ​основного антиоксидантного и антитоксического агента в кровотоке и ткани, помимо печени. Снижение уровня адеметионина способствует возникновению или усугублению поражения печени, прогрес­сированию воспалительных реакций, формированию функциональных и необратимых структурных изменений печени, включая оксидативный стресс в тканях, митохондриальную дисфункцию, гепатоцеллюлярный апоптоз и злокачественную трансформацию. Дефицит адеметионина обнаружен при всех хронических заболеваниях печени, в том числе при НАЖБП, где он может участвовать в качестве предшественника для глутатиона и донора метильных групп при синтезе фосфатидилхолина, который необходим для экспорта ТГ из гепатоцита. Для полноценного функционирования печени и замедления ее структурных изменений, обусловленных дефицитом адеметионина, необходимо экзогенное пополнение адеметионина.

Метаболизм экзогенного адеметионина, входящего в состав лекарственного препарата, происходит по тому же пути, что и эндогенного, в связи с чем препарат хорошо переносится без серьезных неблагоприятных событий, о чем свидетельствуют многочисленные данные по эффективности и безопасности препарата при лечении хронических заболеваний печени.

Экспериментальные и клинические данные относительно применения адеметионина при хронических заболеваниях печени позволяют предположить его эффективность при НАЖБП.

Анализ результатов рандомизированного клинического исследования (РКИ) T. Guo и соавт. (2015) свидетельствует о том, что препарат эффективно улучшает функцию печени и может быть основой терапии при ее патологии.

В ряде исследований применения адеметионина у пациентов с НАЖБП продемонстрировано значительное увели­чение уровня глутатиона после лечения адеметионином за счет повышения содержания восстановленного глутатиона в микросомах печени и ингибирования перекисного окисления липидов. Из­вест­но, что глутатион является одним из основных компонентов антиоксидантной системы, что является протекторным фактором при развитии стеатогепатита.

В другом исследовании показано, что применение адеметионина у пациентов с НАЖБП (в стадии стеатогепатита) и ожирением при соблюдении диети­ческих рекомендаций способствовало уменьшению активности печеночных трансаминаз, улучшению ультрасонографической картины печени и нивелированию проявлений астении и депрессии.

Адеметионин имеет ряд преимуществ перед другими гепатопротекторами, так как оказывает самый быстрый терапевтический эффект: через 7 дней – ​субъективно, через 15 – ​объективно (положительная динамика биохимических показателей – ​печеночных ферментов). Эффект от лечения сохраняется длительно – до 3-6 мес – в зависимости от заболевания.

С нашей точки зрения, целесообразно использовать препараты адеметионина для лечения воспалительных изменений в печени. 

Цель – ​исследовать эффективность и безопасность препарата Гепаметион^® (ПАО «Киевмедпрепарат», корпорация «Артериум», лиофилизат для приготовления раствора для инъекций по 400 мг) у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ).

Материалы и методы

Исследование проведено в ГУ «Нацио­нальный институт терапии имени Л.Т. Малой НАМН Украины».

Критерии включения больных в исследование: возраст от 18 до 60 лет; установленный и подтвержденный диагноз НАЖБП (НАСГ); отсутствие приема ­гепатопротекторных препаратов на протяжении 12 недель, предшествующих включению в исследование; способность к сотрудничеству и письменное согласие пациента на участие в исследовании.

Критерии исключения из исследования: возраст пациента <18 или >60 лет; известная повышенная чувствительность к компонентам препарата; наличие значимой и/или неконтролируемой патологии внутренних органов, в том числе ­сопутствующие заболевания в стадии ­декомпенсации или острые состояния, которые могли повлиять на результаты исследования; острая или хроническая вирусная инфекция, острая бактериальная инфекция, ВИЧ-инфекция, онкологическая патология и вирусные гепатиты в анамнезе, злоупотребление алкоголем в анамнезе и на момент скрининга, прием пробиотиков в течение 5 недель, предшествующих включению в исследование, употребление алкоголя в дозе более 40 г/сут для мужчин и 20 г/сут для женщин, наркомания в анамнезе, беременность, грудное вскармливание, участие в другом клиническом испытании в предшествующие 12 недель, неспособность пациента к адекватному сотрудничеству; несогласие больного участвовать в исследовании.

До начала исследования было получено добровольное письменное согласие от каждого исследуемого. Обследованы 60 пациентов с НАСГ.

Пациентов, включенных в исследование, методом случайной выборки распределили на две сопоставимые группы для изучения эффективности исследуемого или референтного препарата.

В качестве исследуемого препарата пациентам основной группы (15 мужчин и 15 женщин, средний возраст – ​51,5±3,6 года) назначали внутривенное введение раствора адеметионина (генерический препарат Гепаме­тион^®) в дозе 400 мг ежедневно в течение 2 недель. В качестве референтного препарата пациентам группы сравнения (14 мужчин и 16 женщин, средний возраст – ​51,8±3,2 года) – ​оригинальный препарат адеметионина (Гептрал^®) по 400 мг внут­ривенно ежедневно в течение 2 недель. Схема визитов и методы обследования пациентов представлены в таблице 1.

Результаты лечения оценивали на 18‑22‑й и 48-52-й день от начала лечения.

Контроль активности воспалительного процесса в печени осуществляли по содержанию печеночных ферментов и провоспалительного цитокина – ​фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), который наиболее тонко реагирует на выраженность активности воспаления в ткани печени.

Диагноз НАЖБП устанавливали в соответствии с международными и национальными протоколами и стандартами ее диагностики (Международная классификация болезней 10-го пересмотра, приказ МЗ Украины от 06.11.2014 № 826; Адапти­рованные клинические рекомендации на основании критериев Амери­канской ассоциации по изучению заболеваний печени (American Association for the Study of Liver Diseases, 2012) и рекомендаций Европейской ассоциации по диагностике и лечению НАЖБП (European Association for the Study of the Liver, 2016).

Оценку трофологического статуса проводили с помощью расчета индекса массы тела (ИМТ) по формуле Кетле. Значения в интервале 18,5-24,99 кг/м² расценивали как нормальную массу тела, 25,0-29,9 кг/м² – ​как избыточную массу тела (предожирение), выше 30,0 кг/м² – ​как ожирение с определением степени согласно критериям ВОЗ. Распределение жировой ткани изучали с помощью мониторирования состава тела (методом импедансометрии) на электронном приборе весы-монитор OMRON BF 511 (Япония, 2011). При превышении показателя висцеральной жировой ткани (ВЖТ) >8% у женщин и <10% у мужчин диагностировали висцеральное ожирение.

Всем пациентам определяли клинико-­лабораторные и биохимические пока­затели крови, в том числе маркеры ­нарушения функции печени: уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), γ-глута­­ми­л­транспептидазы (ГГТП), щелочной ­фосфатазы (ЩФ), билирубина и его фракций. Липидный обмен оценивали по содержанию общего холестерина (ОХС), ТГ, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) ферментативным методом на биохими­ческом анализаторе Humalаyzer 2000 (Германия) с использованием набора реактивов фирмы Human (Германия).

Концентрацию маркера воспаления – ​ФНО-α – ​определяли в сыворотке крови с помощью набора реагентов «альфа-ФНО-ИФА-Бест» (АО «Вектор-Бест») методом иммуноферментного анализа. Нормаль­ные значения ФНО-α – ​0,00-6,00 пг/мл; контрольная сыворотка – ​87,69 пг/мл (84,0‑114,0) пг/мл.

У всех пациентов определяли уровень депрессии методом анкетирования с использованием стандартного опросника Бека. Последний содержит 21 вопрос, на каждый из которых есть 4 варианта ответа. Каждый вариант ответа соответствует определенной категории тяжести (от 0 до 3 баллов) в зависимости от тяжести симптома.

Сумма баллов при ответах на все вопросы составляет от 0 до 62 и снижается в соответствии с улучшением состояния. Результаты теста интерпретировали следующим образом: 0-9 баллов – ​нет депрессивных симптомов, 10-15 баллов – ​легкая депрессия (субдепрессия), 16-19 баллов – ​умеренная депрессия, 20-29 баллов – ​выраженная депрессия (средней тяжести), 30-63 балла – ​тяжелая депрессия.

Статистическую обработку результатов проводили с помощью программ Microsoft Exсel и Statistica 7.0 с использованием стандартных методов вариационной статистики. Статистически значимыми считали отличия при p<0,05.

Результаты и обсуждение

До начала терапии пациенты обеих групп были сопоставимы по возрасту, полу, метаболическим показателям; ИМТ, окружность талии (от), ВЖТ (%), исходным показателям печеночных проб и липидограммы (р>0,05) (табл. 2).

Все пациенты, включенные в исследование, имели избыточную массу тела, ожирение I степени или висцеральное ожирение. Средние показатели ИМТ составили 32,39±0,94 и 32,18±0,96 кг/м² в основной группе и группе сравнения соответственно (р>0,05). При импе­дансометрии выявлено значительное превышение показателей ВЖТ (%) без статистически значимого отличия между мужчинами и женщинами (р>0,05), что позволило объединить их для рас­чета средних показателей в двух группах сравнения.

При анализе исходных показателей печеночных проб и ФНО-α установлено наличие умеренной активности воспаления среди пациентов как основной группы, так и группы сравнения (р>0,05).

При контрольном обследовании на 18‑22-й день от начала терапии отмечена статистически значимая (р<0,05) положительная динамика показателей цитолиза в основной группе, сопоставимая с таковой в группе сравне­ния (р>0,05). На 48-52-й день обследования сохранялась положительная дина­мика относительно снижения пока­за­телей ­цитолиза печени (АЛТ сни­зилась до 35,7±2,1 ЕД/л по сравнению с ис­ходным значе­нием (р<0,05), АСТ – ​до 34,7±2,2 ЕД/л (р<0,05) без статисти­чески значимых различий между показателями двух групп (р>0,05) (рис. 1).

У всех пациентов обеих групп ферментные маркеры холестаза исходно не превышали референтных значений (р>0,05) и сохранялись в пределах нормы в динамике лечения. Показатели липидограммы (ОХС, ТГ, ЛПНП, ЛПВП) пациентов основной группы были сопоставимы с таковыми группы сравнения как до лечения, так и в динамике лечения (р>0,05) (рис. 2).

По окончании лечения отмечена статистически значимая положительная динамика концентрации воспали­тельного маркера – ​ФНО-α (рис. 3). На 18-22-й день терапии его содержание в основной ­группе снизилось с 11,20±1,24 до 4,76±0,46 пг/мл (р<0,001), в группе сравнения – ​с 11,04±1,22 до 4,49±0,64 пг/мл (р<0,001). На 48-52-е сутки сохранялась тенденция к уменьшению и стабилизации содержания ФНО-α без статистичес­ки значимых различий между группами (до 3,55±0,45 и 3,58±0,42 пг/мл в основной группе и группе сравнения соответственно (р>0,05).

Таким образом, как на 18-22-й день, так и на 48-52-й день от начала терапии отмечена статистически значимая положительная динамика показателей цитолиза печени и уровня ФНО-α в сыворотке крови, положительная тенденция к уменьшению показателей холестаза и липидного спектра по сравнению с исходными показателями. Ре­зуль­таты, полученные в обеих группах, были сопоставимы (р>0,05).

Помимо положительного влияния на состояние печени, наше исследование подтвердило положительный антидепрессивный эффект адеметионина в обеих группах пациентов с НАСГ (р>0,05) (рис. 4).

Доказано, что исследуемый препарат подавляет симптомы депрессии даже при кратковременном лечении. Данные, полученные при помощи опросника Бека на 18-22-й день у пациентов основной группы, свидетельствовали о статистичес­ки значимом снижении уровня депрессии (р<0,001): увеличение доли пациентов с умеренной (16,7%) и легкой степенью депрессии (83,3%) и отсутствие пациентов с выраженной и тяжелой деп­рессией по сравнению с исходными показателями. Анализ отдаленных результатов выявил лишь у 3,3% исследуемых пациентов легкую степень депрессии, тогда как остальные не имели признаков депрессии. Антидепрессивный эффект генерического препарата адеметионина был сопоставим с эффектом референтного (р>0,05).

Переносимость исследуемого препарата была хорошей, побочных эффектов не наблюдали. Все пациенты закончили полный курс терапии.

Выводы

Результаты использования как генерического препарата, так и референтного адеметионина позволяют положительно оценить его действие у пациентов с НАСГ в качестве патогенетического лекарственного средства. По изученным параметрам Гепаметион^® сопоставим с референтным адеметионином и является доступным и эффективным отечественным препаратом для патогенетического лечения НАСГ с дополнительным выраженным антидепрессивным эффектом.

Список литературы находится в редакции.
Статья печатается в сокращении.
Сучасна гастроентерологія, № 1 (99), 2018 р.

Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 4 (50), грудень 2018 р.