Зв’язок між фармакотерапією та довгостроковим контролем болю у пацієнтів з остеоартритом колінного суглоба: систематичний огляд і метааналіз

Стаття у форматі PDF

Остеоартрит (ОА) є одним із найпоширеніших хронічних захворювань і провідною причиною стійкої втрати працездатності в усьому світі. Ефективне ведення ОА потребує довгострокових стратегій лікування, спрямованого на контроль симптомів (біль, обмеження фізичної функції) та сповільнення структурних змін суглобів. У попередніх оглядах терапевтичних втручань при ОА приділяли увагу зазвичай короткостроковому контролю болю без урахування віддалених результатів. Отже, завданням цієї роботи було здійснити систематичний пошук і огляд рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) для кількісної оцінки довготривалої ефективності фармакотерапії ОА колінного суглоба – ​найпоширенішої локалізації захворювання, яка також найчастіше призводить до непрацездатності.

Методи

В електронних базах даних MEDLINE (PubMed), Scopus, EMBASE, Web of Science та Cochrane CENTRAL виконали пошук досліджень, опублікованих до 30 червня 2018 р. До метааналізу включали рандомізовані плацебо-контрольовані та прямі порівняльні дослідження фармакологічних втручань при ОА, в яких оцінювався принаймні 1 з таких показників: біль у колінному суглобі, фізична функція та/або радіологічне звуження суглобової щілини. Тривалість досліджень мала становити щонайменше 1 рік, що, згідно з науковими та регуляторними критеріями, відповідає поняттю «довгострокове лікування».

Первинною кінцевою точкою обрали зміну болю в колінному суглобі в кінці лікування (через ≥12 міс) порівняно з вихідним значенням, оскільки конт­роль болю є найважливішим показником ефективності лікування з погляду лікарів і пацієнтів. Як вторинні кінцеві точки оцінювали зміну фізичної функції та структури суглобів.

Результати

Загалом було оцінено 8166 публікацій, з яких 47 РКД (n=22 037 пацієнтів) відповідали встановленим критеріям і були включені до метааналізу. У цих РКД вивчалися 33 фармакологічні втручання, зокрема аналгетики, антиоксиданти; препарати, що впливають на кістку; нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП); внутрішньосуглобові ін’єкції гіалуронової кислоти (ГК) і кортикостероїдів; симптом-модифікуючі препарати повільної дії (symptomatic slow-acting drugs in osteoarthritis – ​SYSADOA) та препарати з імовірною хворобомодифікуючою дією.

Щодо засобів класу SYSADOA, рецептурний препарат – ​патентований кристалічний глюкозаміну сульфат (Дона^®, MEDA Pharmaceuticals Switzerland GmbH; далі – ​глюкозаміну сульфат) – ​оцінювали окремо від інших глюкозамінів (глюкозаміну гідрохлориду з/без сульфату натрію, зокрема у формі дієтичних добавок). Це було необхідно з огляду на важливі молекулярні відмінності, а також різну клінічну ефективність відповідно до результатів попередніх метааналізів.

Тридцять один препарат оцінювали стосовно впливу на біль, 13 – ​на фізичну функцію та 16 – ​на структуру суглоба. Дослідження тривали від 1 до 4 років. ­Демографічні та клінічні характеристики пацієнтів були репрезентативними для типової популяції хворих на ОА колінного суглоба: середній вік – ​55-70 років, переважно жінки (70%), індекс маси тіла – ​у діапазоні надмірної ваги або ожиріння (27-30 кг/м²), тривалість захворювання – ​від 2 до 11 років.

Головний статистичний аналіз виконували для всіх досліджень та окремо для досліджень з високою методологічною якістю (шляхом виключення досліджень з високою ймовірністю систематичної похибки). Зв’язок між фармакологічним втручанням та зміною параметрів хвороби (болю, фізичної функції та структури суглобів) оцінювали за допомогою стандартизованої різниці середніх (standardized mean difference, SMD) та поверхні під кумулятивною кривою розподілення (surface under the cumulative ranking curve, SUCRA) з відповідними 95% довірчими інтервалами (ДІ). Значення SMD можуть коливатися від 0 до 1,0 (або до -1,0); що більше відрізняється SMD від 0, то більша різниця між експериментальною та конт­рольною групами. Якщо SUCRA дорівнює 0, то лікування вочевидь є най­гіршим, якщо 1 – ​найліпшим.

Первинна кінцева точка

У 42 дослідженнях з оцінки болю найчастіше застосовували шкалу WOMAC та візуальну аналогову шкалу. Зв’язок між лікуванням і зменшенням болю був відзначений лише для НПЗП целекоксибу та SYSADOA глюкозаміну сульфату (SMD -0,18 та -0,29 відповідно). Проте коли дані були проаналізовані як середня різниця за нормалізованою шкалою від 0 до 100, целекоксиб уже не асоціювався зі зменшенням болю, натомість ефект глюкозаміну сульфату залишився достовірним (рис. 1). Разом з тим після виключення досліджень з високою ймовірністю систематичної похибки знеболювальний ефект целекоксибу втрачав достовірність на відміну від такого глюкозаміну сульфату.

Серед досліджень з високою методо­логічною якістю глюкозаміну сульфат мав найвищу ймовірність бути найліпшим довгостроковим лікуванням (SUCRA 0,92 порівняно з 0,79 для целекоксибу (рис. 2). Для внутрішньосуглобових ін’єкцій комбінації ГК та кортикостероїдів показник SUCRA становив 0,88, проте ця комбінація вивчалася лише в 1 дослідженні та 95% ДІ був досить широким. Окреме застосування ГК і кортикостероїдів було менш ефективним.

У парному порівнянні в межах досліджень з високою методологічною якістю глюкозаміну сульфат асоціювався зі зменшенням болю порівняно з де­якими НПЗП (наприклад, диклофенаком і рофекоксибом) та іншими сполуками (зокрема, хондроїтинсульфатом), натомість різниця для решти порівнювальних пар не була достовірною.

Вторинні кінцеві точки

Порівняно з плацебо глюкозаміну сульфат асоціювався зі значним поліпшенням фізикальної функції (SMD -0,32). Усі інші фармакологічні втручання суттєво не впливали на цей параметр.

Стосовно впливу на звуження суглобової щілини, найвищу ефективність порівняно з плацебо продемонстрував глюкозаміну сульфат (SMD -0,42). Менш виражений, хоча й статистично значимий вплив на цей параметр було відзначено для хондроїтинсульфату та стронцію ранелату (SMD -0,20).

Глюкозаміну сульфат знову мав найвищу ймовірність бути найкращим лікуванням для поліпшення фізичної функції на підставі значень SUCRA. Крім того, глюкозаміну сульфат значно поліпшував фізичну функцію в парних порівняннях з багатьма іншими препаратами, ­зокрема глюкозамінами та їх комбінацією з хондро­їтинсульфатом. Вітамін D мав другий найвищий показник SUCRA, проте значення SMD було низьким.

Щодо показника SUCRA для звуження суглобової щілини, найефективнішим виявився глюкозаміну сульфат, він також асоціювався з поліпшенням структури суглобів порівняно з більшістю інших втручань. Наступними після глюкозаміну сульфату за ефективністю були хондро­їтинсульфат і стронцію ранелат.

Аналізи чутливості, в яких оцінювання даних обмежувалося певними дослідженнями (лише пероральне або ін’єкційне плацебо, сліпі дослідження, РКД з альтернативними статистичними методами тощо), повністю підтвердили перевагу глюко­заміну сульфату щодо всіх кінцевих точок.

Обговорення

Сиcтематичний огляд з мережевим мета­аналізом довготривалих (≥12 міс) досліджень продемонстрував, що в пацієнтів з ОА колінного суглоба зі зменшенням болю асоціювалися целекоксиб (НПЗП) та глюкозаміну сульфат (SYSADOA), проте зв’язок для целекоксибу був слабким і втрачав достовірність, якщо зважати лише на дослідження з високою методологічною якістю. Глюкозаміну сульфат також асоціювався з поліпшенням фізичної функції та структури суглобів.

НПЗП залишаються найбільш застосовуваними засобами для лікування ОА. У РКД тривалістю ≤12 тиж вони асоціювалися з помірним впливом на біль порівняно з плацебо або парацетамолом і рекомендуються для використання міжнародними настановами. Проте з міркувань безпеки ці препарати можна призначити лише короткочасно або в інтермітуючому режимі. У проведеному метааналізі целекоксиб був єдиним НПЗП, який асоціювався з довгостроковим зменшенням болю, проте цей ефект був слабким і не спостерігався в дослідженнях з високою методологічною якістю (або якщо результати представити на шкалі від 0 до 100). ­Фізична функція на тлі лікування целекоксибом не поліпшувалася.

Вважається, що целекоксиб має кращу довготривалу гастроінтестинальну переносимість і не асоціюється з підвищеним кардіоваскулярним ризиком порівняно з неселективними НПЗП. Попри це, зважаючи на відому небезпеку порівняно з плацебо, слабкий зв’язок целекоксибу з поліпшенням симптомів ОА та відсутність такого зв’язку для інших НПЗП, було б зарано рекомендувати НПЗП для тривалого лікування ОА. До того ж жоден із НПЗП не поліпшував структуру суглобів.

Комбінація внутрішньосуглобових ін’єкцій ГК і кортикостероїдів мала помірний та дуже варіабельний зв’язок з болем. У попередньому метааналізі було встановлено різноспрямований вплив цих препаратів на ОА колінного суглоба. Так, внутрішньосуглобові ін’єкції кортикостероїдів асоціювалися з більшою користю в перші тижні лікування, натомість ін’єкції ГК демонстрували кращий ефект після 3-6 міс спостереження.

Утім, результати проведеного мета­аналізу не підтвердили довгостроковий знеболювальний ефект ГК. Внутрішньо­суглобові ін’єкції кортикостероїдів на ­сьогодні ­застосовують у разі загострення ОА колінного суглоба, проте наведені результати не показали користі від періодичних ін’єкцій цих препаратів у довгостроковій перспективі.

Парацетамол є доступним аналгетиком, але, як свідчить проведений мета­аналіз, він не асоціюється зі зменшенням болю в разі тривалого використання. Крім того, сучасні клінічні настанови піддають сумніву його довгострокову безпеку.

Метааналіз продемонстрував, що глюко­заміну сульфат сповільнює звуження суглобової щілини, тобто забезпечує хворобомодифікуючу дію; наступними за вираженістю цього ефекту були хондро­їтинсульфат і стронцію ранелат. Міжнародна робоча група ESCEO рекомендує призначати патентований кристалічний глюкозаміну сульфат або хондроїтин­сульфат як перший крок у ­довгостроковому фармакологічному веденні ОА колінного суглоба. Слід зауважити, що метааналіз не підтвердив зв’язку між застосуванням хондроїтинсульфату та довгостроковим поліпшенням симптомів.

Стронцію ранелат схвалений тільки у Європі та лише для лікування остео­порозу, і його використання є обмеженим через проблеми з кардіоваскулярною безпекою. Препарати, які діють на кісткову тканину, вивчались у дослідженнях при ОА з огляду на їх здатність поліпшувати метаболізм субхондральної кістки. Проте жоден з цих препаратів не продемонстрував впливу на суглобову щілину. Те саме стосується й інших лікарських засобів, зокрема так званих препаратів з імовірним хворобомодифікуючим ефектом.

Результати першого метааналізу довгострокових досліджень ОА колінного суглоба показали, що серед 33 фармакологічних втручань лише патентований кристалічний глюкозаміну сульфат послідовно асоціювався зі статистично й клінічно значимим зменшенням болю, поліпшенням фізичної функції та сповільненням звуження суглобової щілини, натомість інші глюкозаміни не продемонстрували подібних корисних ефектів. 
Ці результати добре узгоджуються з раніше о­публікованими метааналізами, в які включали переважно короткострокові дослідження.

Список літератури знаходиться в редакції.
Стаття друкується в скороченні.

Gregori D., Giacovelli G., Minto C. et al. Association of Pharmacological Treatments With Long-term Pain 
Control in Patients With Knee Osteoarthritis: 
A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 
2018 Dec 25; 320 (24): 2564-2579.

Переклав з англ. Олексій Терещенко

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 1 (446), січень 2019 р.