6 лютого, 2019
Сепсис – синдром чи інфекційна хвороба? Еволюція дилеми
Продовження. Початок у № 24, 2018 р.
.jpg)
Важливо, що помірне збільшення розмірів печінки (при ультразвуковому дослідженні), але без клінічних ознак гострого гепатиту постійно буває при гострому сепсисі. У Грузинському протисепсисному центрі випадки гострого сепсисного гепатиту як ускладнення гострого сепсису спостерігалися рідко – близько 0,5% [7]. Ця деталь різко контрастує з твердженнями авторів і прибічників синдромальної системно-запальної теорії сепсису про те, що відбувається регулярна транслокація бактерій і ендотоксинів з кишечнику хворих на сепсис: «пасаж бактерій через епітелій слизової оболонки кишки в портальну систему та системний кровоток з посиленням ендотоксинемії, ушкодженням печінки та пригніченням імунітету» [12, 13]. Оскільки відтік венозної крові від кишечнику відбувається безпосередньо через портальну систему, тобто фактично через печінку, то при регулярній транслокації кишкових бактерій через печінку гострий гепатит із жовтяницею спостерігалися б при сепсисі не рідше, ніж сепсисна пневмонія. Незважаючи на ефектний термін «транслокація», переміщення кишкових бактерій у печінку при сепсисі, безумовно, не правило, а виняток.
Особливою групою інфекційних захворювань, що займає проміжне положення між сепсисом і хронічними інфекціями, є хроніосепсис. Проте це не хронічний сепсис, адже його клінічна картина та перебіг не відповідають ні клінічній симптоматиці, ні клінічній динаміці сепсису. Хроніосепсис – це хронічна, переважно тяжка інфекція з переважанням аутоімунних, алергічних, колагенозоподібних та інших процесів. Термін «хроніосепсис» запропоновано професором В. Г. Бочоришвілі з роз’ясненням, що при всій його можливій неочевидності більш відповідного поки не знайдено [7].
Як хроніосепсис фігурував інфекційний або септичний ендокардит – запальне ураження клапанних структур і пристінкового ендокарда, зумовлене прямим проникненням збудників, що має перебіг найчастіше на кшталт сепсису (гостро або підгостро), з циркуляцією збудників у крові, емболіями, імунопатологічними змінами та ускладненнями [14].
Згідно з Міжнародною статистичною класифікацією хвороб і проблем, пов’язаних зі здоров’ям (МКХ‑10), сепсис позначений шифрами: А40, А41, А41.0 і далі від А41.1 до А41.9.
Усі шифри в МКХ‑10 визначені як «септицемія» уточненої та неуточненої етіології. Етіологія сепсису позначена лише як бактеріальна. Сепсис грибкової етіології не згадується.
Чому найменування «сепсис» замінено на «септицемія», у тексті не пояснюється. На жаль, поняття про сепсис як септицемію бактеріальної або неуточненої етіології відповідає застарілим уявленням першої половини XX ст. Сподіваємося, цей недогляд буде враховано в новій Міжнародній статистичній класифікації хвороб 11-го перегляду.
Лікування хворих на сепсис повинно бути своєчасним, комплексним та інтенсивним. У комплексі лікувальних заходів слід використовувати (крім хірургічної санації гнійних вогнищ) такі компоненти:
1) пригнічення збудників та їх токсинів;
2) імунну реставрацію;
3) антикоагулянтні препарати;
4) пригнічення протеолітичних ферментів;
5) пасивну імунотерапію;
6) екстракорпоральну детоксикацію.
Проводять санацію первинного септичного вогнища (розтин і дренування абсцесу, видалення хворих зубів). Якщо необхідно, здійснюють хірургічне лікування вторинних гнійних вогнищ. Після встановлення виду збудника потрібно якомога раніше почати етіотропну терапію. Важливо визначити чутливість збудника до антибіотиків.
Золотим стандартом лікування хворих на сепсис є використання антибіотиків у найвищих фармакопейних дозах, а β-лактамних (пеніциліни, цефалоспорини, монобактами, карбапенеми) – у мегадозах, тобто дозах, що перевищують найвищі фармакопейні в 5 або 10 разів. Протисепсисна антибіотикотерапія повинна тривати до нормалізації температури тіла та додатково ще упродовж 5 діб. Повна відміна антибіотиків – лише після ліквідації усіх сепсисних запальних вогнищ. Оскільки зазначена етіотропна терапія сепсису не гарантує успіху одразу, то в усіх випадках, крім першого ряду антибіотиків, має бути передбачений і другий ряд, а також антибіотик/антибіотики резерву.
При імунній недостатності спостерігаються дефіцит Т‑клітинної ланки імунітету та недолік ендогенної продукції інтерлейкіну‑2 (ІЛ‑2), тому для лікування вторинної імунної недостатності мають бути функціональний аналог ІЛ‑2 – ронколейкін (в Україні не випускається) чи аналогічні засоби [15].
З огляду на те, що при сепсисі завжди розвивається тромбогеморагічний синдром, хворим призначають гепарин. Чим тяжча інтоксикація, тим більше слід вводити гепарину (від 20 до 80 тис. ОД/добу). При дуже тяжкому перебігу ліпше застосовувати рівномірну (безперервну) гепаринізацію, при якій гепарин вводять кожну годину крапельно з розчином глюкози. Гепаринізацію проводять під контролем клінічних проявів і тромбоеластограми, а також інших показників системи згортання крові. Різко виражений геморагічний синдром є протипоказанням до використання засобу. Призначають також препарати, що пригнічують протеоліз (трасилол, контрикал) по 20 000-40 000 ОД/добу.
При лейкопенії застосовують засоби, що стимулюють лейкопоез: пентоксил, нуклекс, лейкоген тощо. Використовують і специфічні препарати, що містять протистафілококові антитіла – протистафілококовий імуноглобулін і плазму. Людський протистафілококовий імуноглобулін вводять у дозі 20-30 МО/кг через день. Курс лікування – 35 ін’єкцій. Більш швидкий ефект дає внутрішньовенне введення протистафілококової плазми в дозі 4-6 мл/кг. Замість протистафілококового імуноглобуліну можна використовувати нормальний плацентарний імуноглобулін, який також містить протистафілококові антитіла. Гетерогенний протистафілококовий імуноглобулін може мати велику концентрацію антитіл, однак застосування його при сепсисі небажане через можливість алергічних реакцій на чужорідний білок. Для лікування сепсису, зумовленого грамнегативними мікроорганізмами, останніми роками застосовують препарат, що містить моноклональні антитіла проти ендотоксину грамнегативних бактерій. При розвитку септичного шоку проводять відповідний комплекс заходів.
Цілком очевидно, що неправильне розуміння природи сепсису може негативно вплинути на результати лікування септичного хворого. Ми неодноразово стикалися з подібними ситуаціями. Наводимо витяг з медичної карти стаціонарної хворої, що ілюструє такий випадок.
Клінічний випадок
Хвора С. М., 24 роки, проживає в Тернополі. Була госпіталізована в обласну психоневрологічну лікарню 11.07.2018 з діагнозом «менінгіт?». Захворіла 25.06.2018, коли вперше звернула увагу на збільшений помірно болючий задньошийний лімфатичний вузол зліва. З 29.06.2018 почало турбувати підвищення температури тіла до 37,2-37,6 °C, яка зберігалася протягом наступного тижня. 02.07.2018 уперше була оглянута сімейним лікарем, який діагностував ГРВІ та призначив аугментин у традиційній добовій дозі та лімфоміозот.
Попри зазначене лікування, через 3 доби температура тіла періодично стала підвищуватися до 39-40 °C. Такі епізоди гіперпірексії відзначалися декілька разів на добу та супроводжувалися зниженням температури тіла та інтенсивним потінням. При цьому хвору турбував сильний головний біль. Повторно була оглянута лікарем, який на підставі зазначених даних, а також сумнівної ригідності потиличних м’язів запідозрив менінгіт і скерував пацієнтку до відповідного спеціалізованого лікувального закладу. Значне збільшення задньошийного лімфатичного вузла зліва лікар проігнорував.
Стан пацієнтки при госпіталізації тяжкий, спричинений інтоксикацією: спостерігаються млявість, сонливість, обмеження рухів у шиї через болючість, гарячка фебрильна до 38,0-39,5 °C. Візуально на шиї зліва помітний збільшений задньошийний лімфатичний вузол до 3,0 см у діаметрі; при пальпації він щільний, болючий. Праворуч задньошийні лімфатичні вузли дрібні, розміром до 0,5 см у діаметрі, безболісні. Інші групи лімфатичних вузлів не збільшені. Слизова оболонка ротоглотки помірно гіперемована, мигдалики не збільшені, нальотів немає.
З боку легень і серця патологічних змін не виявлено, хоча встановлено фізіологічну тахікардію, що відповідала температурі тіла.
Живіт м’який, доступний глибокій пальпації, при якій виявлено, що печінка виступає з-під краю реберної дуги по середньоключичній лінії на 2,0 см, щільно-еластичної консистенції, не болюча. Селезінка не пальпується. Випорожнення оформлені, сечовипускання не порушене.
Загальний аналіз крові: гемоглобін – 128 г/л, еритроцити – 3,94 Т/л, лейкоцити – 12,0 Г/л, ШОЕ – 22 мм/год, паличко-ядерні нейтрофіли – 23%, сегменто-ядерні нейтрофіли – 59%, лімфоцити – 13%, моноцити – 3%, еозинофіли – 2%.
Біохімічне дослідження: загальний білірубін – 22 мкмоль/л, АЛТ – 0,44 ммоль/л×год, АСТ – 0,63 ммоль/л×год, тимолова проба – 3,5 од.; сечовина – 5,2 ммоль/л, креатинін – 0,09 ммоль/л.
Загальний аналіз сечі без особливостей.
Протягом наступних 3 днів стаціонарного лікування хворій провели спинно-мозкову пункцію, МРТ головного мозку; була проконсультована хірургом і гематологом. При цьому жодних об’єктивних даних, що свідчили б про органічне ураження головного мозку та мозкових оболонок, не було. УЗД і пункція задньошийного лімфатичного вузла зліва не вказували на наявність у ньому гною.
Дослідження крові на показники системних ревматологічних захворювань негативні. Методом ІФА у крові виявлено IgG до герпесвірусів (HSV‑1/2, EBV, CMV), токсоплазм і вірусу краснухи в помірно підвищених титрах за відсутності відповідних IgМ. Рівень прокальцитоніну становив 11,5 нг/мл, що суттєво перевищувало допустиме значення (0,5-1,8 нг/мл), вказуючи на наявність тяжкої бактеріальної інфекції.
Посів крові на стерильність – виділено S. epidermidis.
З діагнозом задньошийного лімфаденіту зліва 13.07.2018 пацієнтку було переведено в хірургічне відділення університетської клінічної лікарні.
УЗД лімфатичних вузлів шиї: на задньобоковій поверхні шиї зліва виявлено спаяні лімфатичні вузли розміром 35×15 мм без вогнищ розрідження. При УЗД органів черевної порожнини від 14.07.2018 у верхньозадньому латеральному сегменті печінки виявили гіпоехогенне вогнище 30 мм у діаметрі, у проекції – 5 порожнин розміром до 5 мм у діаметрі. У парамедіанному секторі лівої частки печінки спостерігалося 4 гіпоехогенні вогнища розміром від 5 до 12 мм у діаметрі. У паренхімі селезінки виявлено гіпоехогенні вогнища розміром до 5 мм у діаметрі.
Результати комп’ютерної томографії шиї, органів грудної порожнини, черевної порожнини та заочеревинного простору: на задній бічній поверхні шиї зліва – утворення з чітким нерівним контуром розміром 32×18 мм, що мало нерівномірно потовщену капсулу (до 3-5 мм), яка інтенсивно накопичувала контрастну речовину. На бічних поверхнях шиї з обох боків помітні лімфатичні вузли розміром до 10 мм у діаметрі.
У легенях вогнищевих та інфільтративних тіней не було. У середостінні додаткових утворень і збільшення лімфатичних вузлів не виявлено.
Структура печінки неоднорідна через множинні гіподенсивні округлі утворення без чітких контурів, що накопичували контрастну речовину по периферії. Внутрішньо- та позапечінкові протоки не розширені. У селезінці після внутрішньовенного посилення в портальну фазу контрастування візуалізувалися множинні гіподенсивні ділянки розміром до 5 мм у діаметрі.
Жовчний міхур: вміст однорідний, стінка не потовщена.
Підшлункова залоза: контури чіткі. Щільність звичайна, структура однорідна, розміри звичайні. Парапанкреатична клітковина не змінена.
Нирки розташовані типово, структура паренхіми однорідна, щільність звичайна. ЧМС не розширені, рентгено-контрастних конкрементів не виявлено. Паранефральна клітковина не змінена.
Висновок: великий одиничний абсцес на задньобоковій поверхні шиї зліва, дрібні множинні абсцеси в печінці та селезінці.
Хвора була консультована фтизіатром, онкологом, ревматологом, гінекологом і повторно гематологом – туберкульоз, дифузні захворювання сполучної тканини, запальні захворювання матки та придатків, а також лімфопроліферативні захворювання виключено.
17.07.2018 здійснено оперативне видалення лімфатичного вузла (після асептичного оброблення операційного поля зроблено лінійний розріз шкіри, лімфатичний вузол видалено. Після його розкриття отримано до 10 мл рідкого гною).
Висновок патолого-гістологічного дослідження: у представленому препараті виявлено картину гнійно-некротичного лімфаденіту.
Бактеріологічне дослідження гною також засвідчило ріст S. epidermidis.
Незважаючи на успішно проведену операцію та постійно здійснювану антибактеріальну терапію (сульбактомакс, ципринол, кларитроміцин, метронідазол у середньотерапевтичних дозах), загальний стан хворої продовжував залишатися тяжким, утримувалася фебрильна гарячка, тому пацієнтку було переведено у відділення реанімації та інтенсивної терапії.
20.07.2018 було проведено консиліум у складі хірургів, анестезіологів-реаніматологів, онколога, гематолога, інфекціоніста, імунолога, який неодностайно прийшов до такого висновку: «Генералізована інфекція неуточненої етіології. Ускладнення – синдром системної запальної відповіді».
Щоправда, інфекціоніст записав окрему думку: «Гострий сепсис, не виключено стрептококової етіології (S. epidermidis), стадія септикопіємії: задньошийний лімфаденіт зліва, множинні абсцеси печінки і селезінки».
Лікування було скориговано: антибактеріальна терапія – меронем 1,0 г в/в 3 р/добу, гатифлоксацин 0,8 г в/в 1 р/добу, ванкоміцин 1,0 г 2 р/добу в/в, флуконазол 0,4 г/добу; біовен; інфузійна дезінтоксикаційна та симптоматична терапія.
Протягом 1 тиж зазначеного лікування загальний стан хворої суттєво поліпшився, температура тіла нормалізувалася. Рівень прокальцитоніну знизився до 2 нг/мл. УЗД печінки та селезінки засвідчило регрес абсцесів. Пробувши в стаціонарі сумарно 29 діб, пацієнтка в стані одужання була виписана додому. Хірург усе ж частково врахував позицію інфекціоніста, встановивши остаточний діагноз: «Септицемія стрептококової етіології (S. epidermidis): задньошийний лімфаденіт зліва (оперативно видалений 17.07.2018), множинні абсцеси печінки і селезінки».
Дуже подібний випадок у дитини був описаний І. В. Богадельніковим і співавт. (2014) [8].
Як видно з наведеного клінічного випадку, на підставі характерних клінічних ознак (інтоксикація, особливості гарячки, наявність гнійних вогнищ у лімфатичному вузлі та паренхімі печінки й селезінки, які, ймовірно, сформувалися внаслідок гематогенного розповсюдження збудника), лабораторних показників, що вказували на значні запальні зміни, бактеріологічного виділення S. epidermidis з крові, а пізніше – з гнійного ексудату, отриманого з видаленого шийного лімфовузла, можна було діагностувати сепсис.
Зрозуміло, що у хворої розвинулася друга стадія сепсису – септикопіємія, адже були сформовані вторинні гнійні вогнища в печінці та селезінці. Однак згідно з нині чинною Міжнародною класифікацією хвороб 10-го перегляду, діагноз «сепсис» встановлено лише у формі «септицемія» уточненої або неуточненої бактеріальної етіології. Тому хірург вимушений був встановити кінцевий діагноз септицемії, хоча він і не відповідав клінічним проявам хвороби на той період.
Упродовж перших днів хвороби, періодично виникаюча гектична гарячка супроводжувалася симптомами інтоксикації, запальними змінами показників периферичної крові, хоча УЗД та пункція лімфатичного задньошийного вузла, збільшеного в той час до 3 см у діаметрі, не підтвердили наявності в ньому гною. Однак із законів інфектології відомо, що, якщо в початковому періоді хвороби є первинно сформоване сепсисне вогнище (у цьому випадку лімфовузол), то сепсисна бактеріємія виникає періодично. Клінічно такі періоди супроводжувалися наростанням гарячки та інших проявів інтоксикації, що чергувалися з періодами зниження температури тіла та тимчасовим поліпшенням загального стану хворої. Фактично це було початковим періодом сепсису – стадією септицемії. Як відомо, ця стадія досить короткочасна (у середньому 7-10 діб), оскільки кров не є середовищем, сприятливим для тривалого перебування мікроорганізмів. Тому збудник може вижити лише тоді, коли зафіксується в тканинах [9], тобто сформуються вторинні гнійні вогнища. Зазначене відповідає стадії септикопіємії – періоду, що свідчить не лише про певну тривалість процесу, але й вказує на терапевтично задавнену септицемію. На стадії септикопіємії процес ніколи самостійно не зупиняється і без серйозного лікування закінчується летально. Це відбувається тому, що сепсис – єдина форма інфекції, що має самопідтримуваний механізм розвитку [4, 8], тобто є ациклічним інфекційним процесом. У такому випадку періоди загострень поєднуються з періодом ремісії, але ніколи не закінчуються ерадикацією збудника [16-18].
Для успішного лікування на етапі септицемії, крім потужної антибактеріальної та іншої терапії, необхідна ліквідація первинного вогнища. Такий метод лікування було визначено ще з часів Гіппократа в медичному законі «Ubi pus – ibi incisio» («Де гній – там розріз»). На жаль, це було зроблено надто пізно – лише після того, коли періодична фебрильна гарячка змінилася постійною гіпертермією, розміри периферичного задньошийного лімфовузла зліва зросли ще більше та було підтверджено його нагноєння, а також сформувалися численні вторинні абсцеси в печінці та селезінці, тобто в стадії септикопіємії.
На щастя, хвора благополучно одужала, проте лише після усунення «материнського» гнійного вогнища та призначення обов’язкової при сепсисі потужної та тривалої антибіотикотерапії. Цей факт є ще одним непрямим підтвердженням неспроможності синдромальної гіпотези сепсису.
Отже, визначаючи наріжним каменем при сепсисі системність запальної відповіді у вигляді цитокінових порушень, автори відповідної концепції змушені визнавати етіологічними факторами практично усі без винятку збудники інфекційних захворювань (від вірусів до найпростіших), які закономірно мають перебіг з підвищенням активності цитокінів у сироватці крові. Не применшуючи значення цих важливих компонентів запалення, ще раз звернемо увагу на постулат про те, що не лише віруси та найпростіші ніколи не спричиняють сепсис [4-8, 16], але й усі т. зв. небактеріємічні збудники (Clostridium botulinum, Clostridium tetani, Bordetella pertussis, Corynebacterium diphtheriae, Vibrio cholerae тощо) не бувають етіологічними факторами цього захворювання, хоча й зумовлюють тяжкі системні реакції, що супроводжуються збільшенням рівня прозапальних цитокінів. Оманливість згаданої теорії полягає ще й у трактуванні запалення як системного, тобто генералізованого явища. Біологічна мета будь-якого інфекційного запалення – це локалізація, обмеження певним місцем, недопускання поширення збудника. Якщо йдеться про системний процес, то це аж ніяк не запалення, а щось зовсім інше. Хоча варто визнати, що системне запалення може стосуватися передусім процесу асептичного чи аутоімунного.
Тим часом основні положення синдромної концепції сепсису зазнавали разючих змін. Так, група експертів у галузі інтенсивної терапії, інфекційних хвороб, хірургії та пульмонології у 2014 р. запропонувала ввести в клінічну практику нові його визначення. Зважаючи на хронологію відліку критеріїв сепсису від узгоджувальної комісії 1991 року та беручи до уваги результати робочої групи міжнародних медичних товариств 2001 року, було розроблено документ, який отримав назву «Третій міжнародний консенсус з визначення сепсису і септичного шоку (сепсис‑3)». У зв’язку з цим у 2016 р. групою дослідників Sepsis‑3 замість SІRS для визначення швидкої оцінки сепсису та тяжкості органо-септичних порушень було запропоновано користуватися шкалою SОFА (Sepsis organ failure assessment) (quick SOFA або qSOFA – експрес SOFA) як спрощеною версією показника SOFA та первинного способу виявлення пацієнтів з високим ризиком несприятливого наслідку хвороби. При цьому підвищення балів за qSOFA мало б загострити увагу клініциста на пошуку інфекції, спонукати поглибити обстеження хворого, провести більш ретельний моніторинг. Критерії SІRS були визнані нераціональними, що мають багато обмежень [19, 20]. На 45-му конгресі SCCM (Society Critical Care Medicine) цього ж року було заявлено, що поточне використання 2 або 3 критеріїв SІRS для виявлення сепсису є марним. А qSOFA мало б значно спростити оцінку SOFA, що містить 3 критерії, без очікування лабораторних показників з включенням порушення свідомості. Так, індекс quick враховує парціальний тиск кисню, частку вдихуваного кисню, число тромбоцитів, бали за шкалою коми Глазго, рівень білірубіну, ступінь гіпотензії та рівень креатиніну.
Однак ця концепція теж зазнала нищівної критики. Вже у квітні 2018 р. були опубліковані результати 38 багатоцентрових досліджень, що включали понад 385 тис. пацієнтів, які переконливо доводять погану чутливість і помірну специфічність критеріїв qSOFA [21].
Тож синдромну концепцію сепсису інакше як конфуз охарактеризувати складно. Проблема полягає ще й у тому, що пропозиція відмовитися від симптомів SІRS зумовила розчарування медичної спільноти, оскільки базовими для більшості національних і міжнародних рекомендацій стало визначення АССР/SCCM 1991 року. Тому погляди науковців на сепсис сьогодні різні як ніколи.
Список літератури знаходиться в редакції.
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 1 (446), січень 2019 р.