6 лютого, 2019
Взаємодія лікарських засобів у практиці лікаря-стоматолога
Взаємодія лікарських засобів (ЛЗ) – це зміна їхньої ефективності та безпечності при одночасному або послідовному застосуванні з іншим ЛЗ або ксенобіотиком, їжею, алкоголем, курінням тощо.
Відомо, що серед пацієнтів, які звернулися за допомогою до лікаря-стоматолога, у 3,4% випадків було призначено ЛЗ з ризиком серйозної взаємодії [6].
За механізмом виникнення виділяють фармацевтичну, фармакокінетичну та фармакодинамічну взаємодію ЛЗ [1-3].
Фармацевтична взаємодія
Фармацевтична взаємодія ЛЗ – це процес, що відображає їхню несумісність унаслідок фізичних, фізико-хімічних чи хімічних реакцій і враховується під час розроблення, виробництва, зберігання, транспортування, змішування в одному шприці. При фармацевтичній взаємодії відбувається інактивація компонентів суміші, ЛЗ стає непридатним для терапії, оскільки його лікувальна активність зменшується або повністю зникає. Для стоматологів прикладом може бути підслизове введення лінкоміцину та лідокаїну, унаслідок чого істотно знижується активність антибіотика.
Окремо виділяють біофармацевтичні взаємодії, які використовуються в клінічній практиці. Так, протаміну сульфат застосовується як антидот при передозуванні гепарину (інактивує його за допомогою електростатичної взаємодії).
Фармакокінетична взаємодія
Фармакокінетична взаємодія – це вплив ЛЗ або компонентів їжі на фармакокінетику іншого ЛЗ (всмоктування, розподіл, метаболізм, виведення), що призводить до зміни концентрації останнього в плазмі крові.
При всмоктуванні, як правило, взаємодія виникає в разі одночасного застосування ЛЗ або при інтервалі між прийомами менше 2 год і зводиться до утворення хелатних сполук і комплексів (тетрацикліни та молочні продукти); зміни рН (тетрацикліни й антациди); впливу на нормальну мікрофлору кишечнику (антибіотики й естрагенні контрацептиви); зміни моторики травного тракту (метоклопрамід і парацетамол); впливу на P‑глікопротеїн (верапаміл і аторвастатин).
Наприклад, тетрациклін зв’язується з кальцієм молочних продуктів; вказаний комплекс не всмоктується, тому біодоступність і, відповідно, ефективність антибіотика суттєво зменшуються.
Слабка кислота (приміром, тетрациклін) гірше всмоктується при зменшенні кислотності шлунка. Антациди (зокрема, альмагель, фосфалюгель) унаслідок цього пригнічують всмоктування тетрациклінів, що порушує в декілька разів їхню біодоступність, а отже, ефективність.
Антибіотики впливають на мікрофлору кишечнику, що погіршує метаболізм і утворення активних метаболітів гормональних контрацептивів.
Збільшення швидкості випорожнення шлунка під дією прокінетика метоклопраміду прискорює всмоктування парацетамолу, оскільки останній раніше досягає поверхні всмоктування в тонкій кишці.
Верапаміл інгібує Р‑глікопротеїн, основна функція якого «викидати» ЛЗ із клітини в просвіт кишечнику. Це підвищує концентрацію в крові субстратів Р‑глікопротеїну (наприклад, аторвастатину), а отже, ризик їх дозозалежних побічних ефектів (рабдоміолізу, ниркової недостатності тощо).
Взаємодія на етапі розподілу ЛЗ
Саліцилати та варфарин є слабкими кислотами і зв’язуються з тим самим сайтом білків плазми крові. При цьому варфарин зв’язується з білком на 99%. Оскільки саліцилати (така ж властивість є і в сульфаніламідів) витісняють варфарин від зв’язку з білками, підвищується концентрація вільної фракції варфарину в крові та його токсичність, виникають кровотечі [7].
Велике значення має взаємодія ЛЗ при їх метаболізмі (біотрансформації).
Як відомо, метаболізм ЛЗ відбувається переважно в печінці мікросомальними ізоферментами цитохрому Р450 (CYP450) та деякими іншими в реакціях окиснення, гідролізу та відновлення (фаза І) та/або шляхом кон’югації (фаза ІІ). У таблиці 1 наведені найбільш важливі ізоферменти CYP450 та їх субстрати.
CYP3А4 – найпоширеніший ізофермент людини, що міститься в печінці, тонкій кишці та метаболізує близько 60% ЛЗ, серед яких – місцеві анестетики, антибіотики, антигістамінні препарати, кортикостероїди, антигіпертензивні ЛЗ, антикоагулянти тощо (табл. 1).
Ізофермент CYP2D6 метаболізує 15-20% ЛЗ, у т. ч. ненаркотичні аналгетики, β-адреноблокатори, антидепресанти тощо.
Ізофермент CYP1А2 здійснює біотрансформацію місцевих анестетиків (ропівакаїн), протиастматичних, антипсихотичних та інших ЛЗ.
Ізофермент CYP2С9 метаболізує варфарин – пероральний антикоагулянт, який застосовують для профілактики тромбоемболій.
Низка ЛЗ, етанол, куріння, деякі нутрієнти їжі здатні як підвищувати (індукція) активність ферментів метаболізму ЛЗ (протисудомні препарати, рифампіцин, куріння, хронічне вживання етанолу, звіробій звичайний), так і пригнічувати (інгібувати) її (макроліди, фторхінолони, блокатори Н2-гістамінових рецепторів, блокатори протонної помпи, протигрибкові та противірусні ЛЗ, грейпфрутовий сік, алкоголь у високій дозі тощо).
Індукуючий ефект переважно розвивається поступово за 6-10 діб. При цьому ферменти метаболізму стають більш активними, унаслідок цього прискорюється виведення з організму ЛЗ, що є їх субстратами, знижується ефективність цих ЛЗ. Так, індукція рифампіцином ферментів метаболізму зменшує фармакологічну активність непрямих антикоагулянтів (наприклад, варфарину), глюкокортикоїдів тощо, тому потрібно коригувати режим дозування цих ЛЗ у бік підвищення дози. При відміні рифампіцину слід знизити дозу варфарину.
Інгібування ферментів біотрансформації призводить до зниження їхньої активності, підвищення концентрації в крові ЛЗ, який є субстратом зазначених ферментів, виникнення дозозалежних побічних реакцій. Інгібування розвивається швидко (вже протягом першої доби).
Так, інгібітором CYP3А4 є ципрофлоксацин (табл. 2). У пацієнтів, які вживають цей препарат, посилюється дія антикоагулянтів, що може призвести до тривалих кровотеч після видалення зуба. Ципрофлоксацин також є інгібітором ізоферменту CYP1А2, що метаболізує теофілін і кофеїн. Поєднане застосування теофіліну з ципрофлоксацином у 4-5 разів підвищує концентрацію теофіліну в крові, зумовлює його кардіотоксичність.
Серед макролідів найбільшу інгібіторну дію виявляє еритроміцин, помірну – кларитроміцин. Поєднане використання еритроміцину з блокаторами Н1-рецепторів гістаміну (терфенадин та ін.) досить часто зумовлює подовження інтервалу Q-T на електрокардіограмі, підвищуючи в такий спосіб ризик виникнення небезпечної для життя шлуночкової тахікардії типу «пірует».
Небезпечним є спільне застосування варфарину з такими інгібіторами CYP2С9, як протигрибкові препарати та метронідазол.
Нестероїдні протизапальні ЛЗ (НПЛЗ) пригнічують ізофермент CYP2D6, тому можуть посилювати ефекти трамадолу.
При одноразовому вживанні великої кількості спиртних напоїв спостерігається інгібування ізоферментів цитохрому Р450, проте тривале застосування етанолу, навпаки, сприяє індукції майже всіх ізоферментів системы CYP, але найбільше – CYP2Е1. При цьому посилюється гепатотоксична дія парацетамолу, оскільки утворюється більше токсичного метаболіту N‑ацетилбензохіноніміну.
Натомість ЛЗ (метронідазол, цефалоспорини) можуть пригнічувати метаболізм етанолу через блокаду ацетальдегіддегідрогенази та спричиняти «синдром ацетальдегіду», що проявляється вираженими вегетативними реакціями (почервоніння, відчуття жару, озноб, відчуття стиснення в грудях, утруднене дихання, шум у голові, серцебиття тощо), які супроводжуються почуттям страху.
Взаємодія ЛЗ під час виведення
Підвищення кислотності сечі (наприклад, аскорбіновою кислотою) пригнічує реабсорбцію та прискорює виведення ЛЗ зі слаболужними властивостями, а олужнювання сечі (зокрема, при використанні натрію гідрокарбонату чи лужних мінеральних вод) – ЛЗ зі слабокислими властивостями (саліцилатів, сульфаніламідних препаратів).
Фармакодинамічна взаємодія
Вплив одного ЛЗ на реалізацію фармакологічного ефекту іншого ЛЗ через втручання в його механізм може призводити до ефектів синергізму чи антагонізму.
Синергізм – це односпрямована дія, що забезпечує більш виражений фармакологічний вплив, ніж у кожного ЛЗ окремо. Так, варфарин і дипіридамол посилюють антикоагулянтну дію.
Прикладом бажаної фармакодинамічної взаємодії (використовується в клінічній практиці) є посилення та подовження часу знеболювальної дії речовин для місцевої анестезії під впливом судинозвужувальних препаратів, які зменшують всмоктування та запобігають зниженню концентрації локальних анестетиків у місці їх введення.
Проте застосування адреналіну може бути небезпечним, якщо пацієнт приймає неселективний блокатор β-адренорецепторів пропранолол, який, блокуючи β2-адренорецептори в судинах скелетних м’язів, різко збільшує вплив адреналіну на судини (через α-адренорецептори). Унаслідок цього раптово звужуються судини та підвищується рівень артеріального тиску (АТ). Рефлекторно через подразнення холінорецепторів у дузі аорти при артеріальній гіпертензії (АГ) розвивається брадикардія. Раптовий підйом АТ може виникнути також унаслідок локальної анестезії із застосуванням адреналіну в пацієнтів, які вживають трициклічні антидепресанти (ТЦА). ТЦА збільшують вивільнення норадреналіну в синапсах центральної та периферичної нервової системи, у зв’язку з цим посилюється дія адреналіну.
Антагонізм – взаємодія ЛЗ, що призводить до пригнічення чи усунення частини або всіх фармакологічних ефектів одного чи кількох ЛЗ.
Наприклад, НПЛЗ знижують антигіпертензивний вплив більшості інгібіторів ангіотензин-перетворювального ферменту, діуретиків, β-адреноблокаторів, тому протипоказані пацієнтам із хронічною серцевою недостатністю і АГ.
Отже, стоматологу потрібно враховувати ризик виникнення найбільш критичних взаємодій ЛЗ (табл. 3). Серед них велике значення мають взаємодії з макролідами та НПЛЗ [6]. Приміром, макролідний антибіотик еритроміцин пригнічує метаболізм протисудомного препарату карбамазепіну, що призводить до підвищення його концентрації в крові та токсичності (сонливість, запаморочення, нудота, головний біль, порушення зору) через 1-2 доби. При вживанні з блокатором гістамінових Н1-рецепторів терфенадином еритроміцин або кларитроміцин інгібує його метаболізм і може зумовити кардіотоксичність (шлуночкові аритмії). Тому зазначені ЛЗ не можна вживати, якщо пацієнт приймає терфенадин. Еритроміцин пригнічує метаболізм теофіліну, виникають симптоми його передозування (нудота, блювання, судоми тощо). Макроліди пригнічують метаболізм блокаторів кальцієвих каналів (амлодипіну, ніфедипіну), що спричиняє побічні реакції, у т. ч. гіпертрофію ясен.
Ібупрофен (НПЛЗ) блокує виведення літію нирками, що призводить до симптомів інтоксикації літію (нудота, блювання, психічна дезорієнтація та порушення мови) [4]. У цьому випадку ліпше замінити ібупрофен на парацетамол.
Протигрибкові (ітраконазол, кетоконазол, флуконазол, міконазол), макроліди (еритроміцин, кларитроміцин) та противірусні ЛЗ (ритонавір тощо) інгібують метаболізм аторвастатину (може викликати міопатію, рабдоміоліз, ниркову недостатність), а також варфарину (кровотеча). Міконазол навіть при застосуванні у формі орального гелю здатен пригнічувати метаболізм, а отже, виведення варфарину [5]. Схожі ефекти взаємодії спостерігаються в разі використання метронідазолу. Останній, як вже зазначалося, як і цефалоспорини, може зумовлювати в пацієнтів, які вживають алкоголь, синдром ацетальдегіду.
Отже, лікарю-стоматологу перед призначенням таких ЛЗ, як адреналін, НПЛЗ, макролідні антибіотики та деякі інші антибактеріальні засоби загальної дії (тетрацикліни, фторхінолони, метронідазол, цефалоспорини), протигрибкові або противірусні ЛЗ, парацетамол, слід уточнити, чи вживає пацієнт антигіпертензивні ЛЗ, теофілін, варфарин, оральні гіпоглікемічні ЛЗ, статини, трициклічні антидепресанти, антациди, етанол. При виявленні ризику небажаної взаємодії ЛЗ необхідно скоригувати фармакотерапію.
Список літератури знаходиться в редакції.
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 1 (446), січень 2019 р.