Діагностика та інноваційні методи лікування в сучасній дерматології

15-16 листопада 2018 р. у м. Харкові відбулася науково-практична конференція з міжнародною участю «Питання профілактики, сучасна діагностика та інноваційні методи терапії в дерматовенерології», на якій були розглянуті найгостріші питання діагностики й лікування інфекцій шкіри та інфекцій, що передаються статевим шляхом, найпоширеніших дерматозів і шкірних новоутворень. 

Директор ДУ «Інститут дерматології та венерології НАМН України», доктор медичних наук, професор Яніна Францівна Кутасевич у своїй доповіді зазначила, що фундаментальна наука розробляє як принципово нові ідеї та методичні підходи, так і з’ясовує механізми розвитку окремих процесів, доповнює та уточнює вже наявні методи лікування. Одним із таких прикладів може бути розробка та вдосконалення сучасних підходів у терапії акне.

– Проблема лікування акне сьогодні не може вважатися вирішеною. Це захворювання широко розповсюджене, має значну розбіжність у клінічних проявах, тривалий рецидивуючий перебіг. Наразі спостерігається зростання кількості пізніх форм акне, до того ж частина хворих резистентна до стандартної терапії.

Призначення ретиноїдів, антиандрогенів та антибактеріальних препаратів є основними терапевтичними підходами до лікування хворих на акне. Ретиноїди та антиандрогени, які впливають на гіперпродукцію шкірного сала, десквамацію епітелію, закупорку вивідних протоків, зменшують утворення комедонів та ступінь запалення, сприяють зменшенню шкірних висипів. Гістологічні дослідження шкіри пацієнтів з акне демонструють, що в зоні папульозних елементів утворюється шар проліферуючих епітеліоцитів, який щільно примикає до стрижня волоса. Навколо піхви волосяного фолікула формується густий лімфоцитарний інфільтрат. Але вже після 1,5 міс системного лікування хворих на тяжку форму акне в біоптатах шкіри спостерігаються позитивні зміни: інтенсивніше відбуваються процеси диференціювання епітеліоцитів, зменшення епітеліального шару навколо піхви волосяного фолікула та відновлення прохідності піхви для шкірного сала.

Антибактеріальна терапія направлена переважно на Рropiobacterium acnes та порушений біоценоз шкіри. Але значною проблемою залишається високий рівень ­антибіотикорезистентності до β-лактамних антибіотиків (30%), помірна резистентність до тетрациклінів і макролідів. Досить висока чутливість зберігається до фузидієвої кислоти, кліндаміцину.

Фундаментальні дослідження дозволили об’єктивно оцінити доцільність терапії системними ретиноїдами. Доведено, що ці препарати впливають на гальмування проліферації епідермоцитів, вже на початку лікування зменшують прояви себореї, мають опосередковану дію на нормалізацію біоценозу шкіри. Гістологічні ознаки поліпшення визначають тривалість лікування: покращення гістологічної картини відзначають уже через 1,5 міс, значне зменшення або зникнення ознак запалення – ​через 3-5 міс від початку терапії. Деякі пацієнти потребують підтримуючої терапії.

Завідувач кафедри дерматовенерології Вітебського державного ордена Дружби народів медичного університету (Білорусь), доктор медичних наук, професор Володимир Петрович Адаскевич присвятив свою доповідь сучасним можливостям у терапії атопічного дерматиту (АД).

– АД є хронічним системним запальним захворюванням, яке супроводжується цілою низкою невирішених проблемних питань. Зокрема, вплив захворювання виходить за межі фізичних ознак та симптомів. АД має негативні наслідки для пацієнтів у соціальному та психологічному аспекті. Патофізіологія АД є складною, та сучасний погляд на його механізми зумовив застосування місцевих і системних препаратів. Мультидисциплінарний підхід до терапії повинен складатися з нових методів лікування одночасно із застосуванням стандартної терапії.

Як зовнішні, так і внутрішні фактори відіграють важливу роль у розвитку АД. Найбільше значення мають порушення бар’єрної функції шкіри (наприклад, унаслідок мутації гена філагрина), трансепідермальна втрата вологи та запалення. Порушення шкірного бар’єра передує АД та сприяє імунній дисрегуляції з підвищеною відповіддю Th2-клітин (шкірною та системною). Th2-зумовлене запалення може сприяти розвитку алергічних захворювань.

Емоленти сьогодні посідають центральне місце в терапії АД, оскільки порушення шкірного бар’єра пов’язане з транс­епідермальною втратою води та ксерозом. Застосуваня оклюзивних емолентів у дітей з підвищенним ризиком АД значно зменшує ймовірність розвитку захворювання, а у хворих – ​зменшує потребу в місцевих та системних імуносупресорах. Оклюзивні емоленти наносять щодня одразу після 15-хвилинної теплої ванни (душ менш ефективний).

Топічні кортикостероїди (ТКС) показані для лікування активного запалення і свербежу, профілактики загострень надалі. Асортимент препаратів ТКС з різною фармакологічною активністю та лікарськими формами дає змогу вибрати препарат індивідуально кожному пацієнту. Але тривале застосування ТКС є небезпечним через небажані побічні ефекти.

Вологі висихаючі пов’язки застосовуються для швидкого полегшення стану при загостренні АД. Вони підвищують пенетрацію зволожуючих засобів, зменшують втрату вологи, а також забезпечують фізіологічний бар’єр, що попереджає розчухування шкіри.

Топічні інгібітори кальциневрина (такролімус, пімекролімус) рекомендовані, якщо немає поліпшення від терапевтичних заходів першої лінії (зволоження, ванни, вологі висихаючі пов’язки, ТКС, або якщо ТКС не рекомендовані). Застосовуються для лікування активного загострення та попередження загострень у майбутньому. Ці препарати мають протизапальну та протисвербіжну дію без негативних наслідків, характерних для ТКС (атрофія шкіри). Топічним інгібіторам кальци­неврину треба надавати перевагу перед ТКС у зонах з більш чутливою до подразників шкірою (обличчя, геніталії, пахові та пахвинні ділянки).

Фототерапія може бути призначена для лікування гострого АД або як підтримуюча терапія в пацієнтів з важким перебігом АД. Фототерапія може застосовуватись самостійно або в комбінації з ТКС та зволожуючими засобами.

Не рекомендовані для лікування АД: системні кортикостероїди, топічні антигістамінні препарати, неседативні ­антигістамінні (седативні антигістамінні засоби можуть бути застосовані короткочасно при наявності свербежу, що порушує сон), системні антибіотики (за винятком випадків бактеріальної інфекції), місцеві антисептики.

У 2018 р. на щорічному конгресі Американської академії дерматології були представлені нові молекули для лікування АД – ​упадацитиніб та барацитиніб. Ці молекули працюють як інгібітори янус-кінази, а отже, не мають побічних дій, характерних для біологічних препаратів. Вони вже продемонстрували високу ефективність у клінічних дослідженнях.

Перспективними для лікування АД також можуть бути дупілумаб (моноклональне антитіло, що блокує клітинні сигнали інтерлейкінів‑4 та -13), апреміласт та крізаболол (інгібітори фосфодіестерази‑4), а також антагоністи тропоміозин-кіназного рецептора А та рецепторів нейрокініну‑1.

Значення епігенетики в дерматології висвітлив у своїй доповіді завідувач кафедри дерматовенерології Національної медичної академії після­дипломної освіти (НМАПО) ім. П. Л. Шупика (м. Київ) доктор медичних наук, професор Олександр ­Іванович Літус.

– Епігенетика – ​це біологічна інформація, яка потенційно успадковується при діленні клітин, окремо від інформації в послідовності ДНК. Епігенетичні механізми пояснюють відмінності у фенотипі за відсутності варіації генетичного коду. Геном людини складається приблизно з 100 тис. генів, з них майже 20 тис. кодують білки. Більша частина решти є генами контролю, подібними до вимикачів або інших регуляторних механізмів. Епігенетика передбачає регуляцію активації та дезактивації генів через метилювання, зміни структури гістонів, активності мікроРНК та інших чинників.

Основні молекулярні механізми, що координують епігенетичні зміни, такі: метилювання ДНК, модифікація гістонів, мікроРНК‑інтерференція. Метилювання цитозину та гуанін-динуклеотидів у промоторній ділянці зазвичай пригнічує транскрипцію генів, цей процес контролюється метилтрансферазою. Модифікація гістонів (ацетилювання) пов'язана з активацією транскрипції. Деацитильовані гістони ­перебувають у транскрипційно неактивних ділянках (Dinger M. E. et al., 2008).

Усі три механізми мають важливе значення в патогенезі хвороб шкіри. Наприклад, зовнішні канцерогени (УФ‑випромінювання, іонізуюче випромінювання) спричинюють пряме пошкодження ДНК, унаслідок чого виникають мутації в гені-супрессорі пухлинного росту р53. Але як зовнішні фактори, так і внутрішні можуть впливати на метилювання ДНК, гістоновий код і мікроРНК, спричинюючи ремоделювання хроматину та зміни експресії деяких генів. Наприклад, гіпометилювання генів Cadherin‑13 та FHIT асоційоване з порушенням регуляції апоптозу та пригнічення росту епітеліальних пухлин.

Нині вже проведена досить велика кількість досліджень інгібіторів метилювання та деацетилювання гістонів. Вони використовувалися переважно в гематології та онкології. Шляхи корекції інтерференції мікроРНК можуть бути перспективнішими довгостроковими терапевтичними цілями, оскільки їхні ефекти більш спеціфічні, ніж метилювання або модифікація гістону. Тому надалі розробка засобів, що впливатимуть на інтерференції мікроРНК, є перспективною. ­Розуміння та маніпулювання епігеном, потенційно зворотним джерелом біологічних змін, має великий потенціал у профілактиці та лікуванні окремих патологій, таких як рак шкіри або запальні захворювання шкіри. Епігенетична методологія також дасть змогу краще зрозуміти взаємодію середовища з геном у виникненні хвороб.

Доктор медичних наук, професор Світлана Віталіївна Возіанова (кафедра дерматовенерології НМАПО ім. П. Л. Шупика) акцентувала увагу аудиторії на проблемних питаннях діагностики та лікування герпети­формного дерматиту Дюрінга (ГДД).

– ГДД – ​хронічний дерматоз, що супроводжується свербежем, поліморфізмом висипки, відкладенням гранулярного IgA на вершині сосочків дерми в ділянці базальної мембрани патологічних осередків і зовнішньо не зміненої шкіри. У 60-х роках ХХ століття був встановлений зв'язок ГДД із глютен-чутливою ентеропатією (ГЧЕ). Провідну роль у патогенезі останньої відіграє глютен – ​білок, що входить до складу зерен пшениці, ячменю, жита. Глютен містять борошно та крупи, шоколодне молоко, пиво, віскі, горілка, плавлений сир, соуси, салямі.

Доведена генетична асоціація ГДД та ГЧЕ з генотипами HLA DQw8 та HLA DQw2, які виявляються у 80-100% випадків, а також генотипом HLA B8 (60%). Описані випадки ГДД та ГЧЕ в членів однієї родини. Можливі також асоціації ГДД з іншими захворюваннями: аутоімунним тиреоїдитом (5-11%), пернициозною анемією (1-3%), цукровим діабетом 1 типу (1-2%), а також колагенозами, вітиліго, хворобою Шегрена.

Характерною особливістю ГДД є поліморфізм висипки (уртикарні, папуло-везикулярні, бульозні елементи). Висипка найчастіше симетрична, локалізована переважно на колінах та ліктях, шиї, зовнішній поверхні верхніх кінцівок, сідницях. Рідше уражуються обличчя та шкіра голови.

Алгоритм діагностики ГДД:

• оцінка клінічних симптомів;
• дослідження біоптата шкіри методом прямої імунофлюоресценції (дає змогу виявити відкладання імуноглобуліну А на верхівках сосочків дерми);
• визначення антитіл до трансглутаміназ (тканьової та епідермальної) методом імуноферментного аналізу;
• визначення HLA DQ2/DQ8;
• визначення антитіл до ендомізію та зміненого гліадину (Antiga E. et al., 2015).

Сувора безглютенова дієта впродовж 6 міс – ​2 років зменшує або повністю нівелює потребу в медикаментозному лікуванні переважної більшості пацієнтів із ГДД. У 12-18% хворих може спостерігатися довготривала ремісія, і таким хворим дієта може бути скасована.

Серед медикаментозних засобів препаратами першої лінії є сульфони (диамінодифеніла сульфон), але їх застосування пов’язане з низкою небажаних побічний дій, серед яких метгемоглобінемія (розвивається у 5-12% хворих), лейкопенія, периферична нейропатія тощо.

Препаратами другої лінії для лікування ГДД є сульфапіридин, сульфасалазин, тетрациклін з нікотинамідом, у важких випадках – ​циклоспорин. Системні стероїди та антигістамінні препарати вважаються недостатньо ефективними при ГДД. Застосування нестероїдних протизапальних засобів може погіршити перебіг ГДД.

Підготувала Марія Марчук

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 2 (447), січень 2019 р.