Триметоприм/сульфаметоксазол у сучасних рекомендаціях з антимікробної терапії

28.02.2019

Стаття у форматі PDF

Триметоприм/сульфаметоксазол (ТМП/СМК, ко-тримоксазол, Бісептол®) – ​безпечний, ефективний та економічно доступний комбінований антибактеріальний засіб, який широко застосовується в лікуванні численних інфекцій. Після впровадження в клінічну практику в 1970-х рр. протягом наступних 30 років комбінація ТМП/СМК посіла центральне місце в лікуванні різноманітних інфекцій у дорослих і дітей. На початку 2000-х рр. через зміну патернів резистентності та появу нових антибіотиків традиційна роль ТМП/СМК як препарату для емпіричної терапії була переглянута, проте сьогодні він залишається цінною альтернативою антибіотикам широкого спектра та є незамінним в особливих клінічних ситуаціях. Окрім того, ТМП/СМК розглядається як фармакоекономічно вигідна патогенспрямована терапія, здатна зменшити чи сповільнити розвиток резистентності до антибіотиків, зазвичай рекомендованих для емпіричної терапії.

ТМП/СМК – ​раціональна комбінація компонентів

Встановлено, що оптимальне співвідношення сироваткових концентрацій двох препаратів для синергічної дії становить 20 частин сульфаметоксазолу до 1 частини триметоприму. Фармацевтичні препарати ТМП/СМК мають фіксоване співвідношення 1:5 (наприклад, 80 мг триметоприму та 400 мг сульфаметоксазолу), за якого досягаються пікові сироваткові концентрації обох препаратів в оптимальній синергічній пропорції.

Сульфаметоксазол належить до групи сульфаніламідів, механізм дії яких полягає в конкурентному щодо параамінобензойної кислоти зв’язуванні з дигідроптероатсинтазою. Цей фермент каталізує в бактеріальній клітині перший етап синтезу фолієвої кислоти. Ефектом блокування біосинтезу фолату є, зокрема, пригнічення синтезу аденіну, гуаніну та тиміну. Це призводить до порушення реплікації ДНК і пригнічення поділу мікробної клітини. Триметоприм, структурний аналог птеридину, пригнічує інший етап у цьому самому ланцюзі синтезу: ​конкурентно блокує фермент дигідрофолатредуктазу, перешкоджаючи синтезу активної форми фолієвої кислоти – ​тетрагідрофолату. Результатом такої послідовної блокади синтезу мікробного фолату є потужний бактерицидний ефект.

У нещодавньому дослідженні був описаний новий механізм потужної синергічної дії компонентів ТМП/СМК. За допомогою генетичних і біо­логічних методів була визначена раніше невідома метаболічна петля зворотного зв’язку, в якій тетрагідрофолат є критично необхідним для продукції попередника фолієвої кислоти – ​дигідроптеринпірофосфату (ДГППФ). Було встановлено, що триметоприм потенціює активність сульфаметоксазолу шляхом інгібування синтезу ДГППФ. Своєю чергою, сульфаметоксазол інгібує накопичення дигідрофолату, що підвищує активність триметоприму (Minato et al., 2018).

У людини ТМП/СМК не проявляє значної токсичності, що зумовлено значно меншою спорідненістю лікарського препарату до ферментів людини й можливістю використання екзогенної фолієвої кислоти клітинами людини.

Клінічне застосування ТМП/СМК

Відповідно до європейських та ­американських клінічних настанов ТМП/СМК рекомендований як перша лінія терапії неускладнених інфекцій сечових шляхів, інфекцій шкіри і м’яких тканин, а також позагоспітальних інфекцій, спричинених метицилінрезистентним золотистим стафілококом (ESCMID, 2010; IDSA, 2014; EAU, 2018). Інші показання, за яких ТМП/СМК може бути корисним, узагальнені в таблиці 1.

В Україні ТМП/СМК має такі зареєстровані показання:

  • інфекції ЛОР‑органів і дихальних шляхів: гострий і хронічний бронхіт, бронхоектази, пневмонія (зокрема, спричинена Pneumocystis carinii), фарингіт, ангіна, синусит, середній отит;
  • інфекції нирок і сечовивідних шляхів: гострий і хронічний цистит, пієлонефрит, уретрит, простатит, м’який шанкр;
  • інфекції травного тракту: черевний тиф і паратиф, шигельоз, діарея мандрівника, холера;
  • інші бактеріальні інфекції: гострий і хронічний остеомієліт, бруцельоз, нокардіоз, актиномікоз, токсоплазмоз, південноамериканський бластомікоз.

Останніми роками зростає інтерес до ширшого клінічного застосування ТМП/СМК як нової стратегії боротьби з поширенням мультирезистентних бактерій (Cassir et al., 2014). За даними найбільшої системи моніторингу антибіотикорезистентності в Європі EARS-Net, у 2012 р. більшість ізолятів Escherichia coli та Klebsiella pneumoniae були стійкими принаймні до одного з протестованих антибіотиків, зокрема цефалоспоринів III покоління, фторхінолонів та аміногліко­зидів. Великою проблемою є також поширення штамів – ​продуцентів β-лактамаз розширеного спектра, котрі є стійкими до більшості β-лактамів (навіть карбапенемів) та асоціюються з резистентністю до інших груп антибіотиків. Отже, існує негайна потреба в оптимізації використання наявного арсеналу антимікробних засобів, зокрема за рахунок обґрунтованого призначення «класичних» антибіотиків, як-от ТМП/СМК. У дослідженні Woods і співавт. (2012) було встановлено, що протягом останніх 10 років частота призначення ТМП/СМК значно збільшилася, але це призвело до зростання поширеності резистентних клінічних ізолятів.

У таблиці 2 представлений антимікробний спектр ТМП/СМК. У разі підтвердження чутливості за даними бактеріологічного дослідження призначення ТМП/СМК є раціональною патогенспрямованою стратегією антибіотикотерапії, що дає змогу зменшити вартість лікування та ризик розвитку резистентності. У дослідженні van der Earden і співавт. (2005) було продемонстровано, що така стратегія асоціюється зі зменшенням небажаних реакцій майже в 4 рази порівняно з емпіричним призначенням антибіотиків широкого спектра.

Важливою перевагою ТМП/СМК є нейтральний або позитивний вплив на кишкову мікрофлору. За даними Kofteridis і співавт. (2004), тривале лікування ТМП/СМК значно зменшує кількість грамнегативних ­умовно-патогенних мікроорганізмів (Enterobacteriaceae spp.) у кишковому ­тракті, при цьому не впливає на кількість симбіотичних ентеро­коків (E. faecalis, E. faecium) та облігатних анаеробів (Bifidobacterium spp.).

ТМП/СМК включений до Орієнтовного переліку життєво необхідних ліків Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ). У новій класифікації антибіотиків (ВООЗ, 2017) ТМП/СМК віднесений до найбільш пріоритетної категорії ACCESS («Доступ»). За рекомендаціями ВООЗ, антибіотики цієї категорії мають завжди бути наявними як препарати першого вибору для лікування різноманітних най­поширеніших інфекцій.

Список літератури знаходиться в редакції.

Підготував Андрон Буряк

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 24 (445), грудень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Інфекційні захворювання

24.03.2024 Інфекційні захворювання Пульмонологія та оториноларингологія Терапія та сімейна медицина Ефективність ефірних олій у лікуванні гострої застуди

Застуда та інші інфекції дихальних шляхів – актуальна проблема охорони здоров’я через високий рівень захворюваності, що перевищує такий інших інфекційних патологій. З метою підвищення кваліфікації лікарів загальної практики та обміну досвідом з актуальних питань лікування інфекційних захворювань у лютому була проведена науково-практична конференція «Академія сімейного лікаря. Для кого небезпечні сезонні інфекції? Загроза сезонних інфекцій. Погляд пульмонолога, інфекціоніста, алерголога, ендокринолога, кардіолога, педіатра» за участю провідних вітчизняних спеціалістів-практиків....

18.03.2024 Інфекційні захворювання Оптимізація лікування гострих респіраторних вірусних інфекцій: етіотропна, патогенетична та симптоматична терапія

Гостра застуда – самообмежувальне захворювання верхніх дихальних шляхів. Застуда зазвичай має помірну тяжкість і виникає під дією низки вірусів різних родин (найчастіше – риновірусів). Основними симптомами застуди є біль у горлі, гострий кашель, чхання, закладеність та виділення з носа (рис. 1). Інкубаційний період застуди триває зазвичай 24-72 год, а сама хвороба – в межах 1 тиж. Застуда асоціюється зі значним економічним тягарем для суспільства через потребу у візитах до лікаря, витрати на фармакопрепарати і біодобавки та тимчасову непрацездатність (Al-Haddad M.S. et al., 2016). ...

08.03.2024 Інфекційні захворювання Актуальні вірусні інфекції: можливості та перспективи лікування

Сучасні епідеміологічні спостереження свідчать про те, що масові спалахи інфекційних хвороб значно почастішали. Якщо раніше пандемії виникали в середньому раз на 40 років, то за 23 роки ХХІ ст. людство вже зустрілося із двома широкомасштабними спалахами: пандемією грипу А (H1N1) у 2009 році та пандемією коронавірусної інфекції (SARS-CoV-2) у 2020 році. За даними лондонської компанії Airfinity Ltd., яка займається прогнозуванням здоров’я, імовірність того, що пандемія (так само смертоносна, як і COVID-19) може виникнути в наступному десятилітті становить 27,5%. Серйозною загрозою для громадської охорони здоров’я, за даними спеціалістів Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), є віруси Ебола, Марбург, Ласса, Ніпа і Зіка через їхній епідемічний потенціал, але не можна забувати і про інфекції, що вважаються контрольованими....

28.02.2024 Інфекційні захворювання Обґрунтування підходів до противірусної терапії респіраторних інфекцій на основі доказової медицини

На щастя, існує не так багато збудників інфекційних хвороб, які спричиняють епідемії або пандемії. Але кількість їхніх жертв серед людей може налічувати мільйони. Найнебезпечнішими, з огляду на швидкість поширення та кількість уражених осіб, є саме ті, що передаються через повітря. Це зумовлено найлегшим механізмом передачі патогенів, які спричиняють респіраторні захворювання. У довакцинальну еру натуральна віспа, дифтерія, кір та інші інфекційні хвороби були причиною вкрай високої смертності, особливо серед дитячого населення. Після створення та масового застосування вакцин проти цих небезпечних хвороб епідемії або припинилися, або набули мінімального масштабу, а натуральна віспа навіть була повністю ліквідована в світі. Останній її осередок у 70-х роках минулого століття – ​Індія....