3 березня, 2019
Оптимізація лікування пневмонії: індивідуальний діагностично-лікувальний підхід
Світова статистика свідчить, що пневмонія посідає третє місце серед причин смерті (World Health Organization, 2016). Захворюваність і смертність, тривале перебування в стаціонарі та значні витрати на лікування пов’язані насамперед із бактеріальною – як негоспітальною (НП), так і госпітальною (ГП) – пневмонією (Eber M. et al., 2010; Gibson G. et al., 2013; Park H. et al., 2015). Найтяжчий перебіг і найвищий рівень смертності спостерігаються при вентилятор-асоційованій пневмонії (ВАП) (Kyaw M. et al., 2015). Майже половина всіх випадків сепсису й септичного шоку спричинені пневмонією (Martin G., 2012).
Відповідно до наявних діагностичних критеріїв, пневмонію слід підозрювати в разі появи ознак системної інфекції (лейкоцитоз, гарячка, озноб), респіраторних симптомів (задишка, кашель, харкотиння) та нових радіографічних інфільтративних змін у легенях (Wunderink R., Waterer G., 2014). Проте таким критеріям може відповідати щонайменше три різні ситуації – бактеріальна пневмонія, вірусна пневмонія, неінфекційні запальні респіраторні захворювання, диференціація яких має вирішальне значення для успішності та ефективності лікування.
Більшість тестів, які використовуються на сьогодні для встановлення діагнозу та виявлення збудника, застаріли й мають погані характеристики. Наприклад, чутливість рентгенографії легень не перевищує 50% із позитивним прогностичним значенням <30% (Self W. et al., 2013). Ситуація значно погіршується в пацієнтів із супутніми серцево-легеневими захворюваннями та імуносупресією, котрі мають найвищий ризик смерті від респіраторних інфекцій нижніх дихальних шляхів (Gautam S. et al., 2018).
Другим ключовим діагностичним тестом є запропонований у ХІХ столітті мікробіологічний метод, що залишається золотим стандартом для виявлення бактерій і грибків та визначення їхньої протимікробної чутливості. Цей метод має два недоліки: 1) низька чутливість, що не дає змоги виявити збудника в 50% випадків ГП та 60% НП (Waters B., Muscedere J., 2015; Jain S. et al., 2015); 2) тривалий час до отримання результату – 36-72 год для бактеріальних інфекцій та ≥2 тиж для грибкових інфекцій. Останній зумовлює необхідність призначати антибіотики емпірично, що особливо небезпечно в разі мультирезистентності збудника. При грибкових інфекціях ситуація взагалі стає критичною, оскільки емпіричні протигрибкові засоби призначають лише при нейтропенії (Bosshard P., 2011).
Більше того, часто антибіотики, переважно широкого спектра, призначають навіть тоді, коли в цьому насправді немає потреби, що призводить до виникнення резистентності мікробів, яка, на думку експертів Всесвітньої організації охорони здоров’я, є однією з найбільш глобальних загроз для здоров’я людини (Bush K. et al., 2011; US Centers for Disease Control and Prevention, 2013; Murphy T., 2015).
Окрім того, надмірне застосування антибіотиків підвищує ризик розвитку реакцій гіперчутливості – анафілаксії, токсичного епідермального некролізу, медикаментозного висипу з еозинофілією та системними симптомами (DRESS‑синдром). Ще однією небезпекою є несприятливі взаємодії з іншими лікарськими засобами та клас-специфічна токсичність, зокрема нефротоксичність ванкоміцину, аміноглікозидів, амфотерицину та поліміксинів (Mehta R. et al., 2004; Perazella M., 2012). Описані нові механізми токсичності бактерицидних антибіотиків – здатність спричиняти дисфункцію мітохондрій та окисне ушкодження (Kalghatgi S. et al., 2013).
Антибіотики зумовлюють дисбіоз із тривалим порушенням мікробіомів кишечника та легенів (Zaura E. et al., 2015). Його наслідками є вторинні інфекції, зокрема Clostridium difficile, яка лише у США є причиною близько 29 тис. смертей на рік (Lessa F. et al., 2015). Дослідження на тваринах доводять, що дисбіоз кишечника підвищує схильність до пневмонії (McAleer J., Kolls J., 2018; Budden K. et al., 2017; Schuijt T. et al., 2016). У цих умовах можлива активізація умовно-патогенної флори, що викликає вторинну пневмонію (Hakansson A. et al., 2018). Змінюється також реакція організму на інфекцію, що має значення в патогенезі цукрового діабету, астми, атеросклерозу й запальних захворювань кишечника (Lynch S., Pedersen O., 2016; Sommer F. et al., 2017).
Альтернативні діагностично-лікувальні підходи
Насамперед потрібно брати до уваги фахові методичні рекомендації, що узагальнюють сучасні доказові дані ведення ГП, НП і ВАП (Mandell L. et al., 2007; Kalil A. et al., 2016). Проте вони мають обмежене значення в разі рідкісних інфекцій та в особливих категорій пацієнтів із порушеною імунною чи серцево-легеневою функцією. Значні проблеми виникають і при критичному перебігу хвороби. Тоді слід застосовувати іншу стратегію – індивідуальний підхід (рис.), що потребує вичерпного уявлення про механізми хвороби, їх оцінку в конкретного пацієнта за допомогою сучасних методів, молекулярного опису збудника, особливостей макроорганізму й імунологічних явищ, які виникають унаслідок їх взаємодії. Це дає змогу застосовувати цілеспрямовану терапію для їх корекції (Gautam S. et al., 2018).
Практична реалізація персоналізованого ведення хворого на пневмонію насамперед визначається клінічною ситуацією. Це може бути пацієнт із легкою формою НП без супутніх обтяжувальних факторів, якого можна лікувати в амбулаторних умовах, і пацієнт, який потребує госпіталізації чи навіть лікування у відділенні інтенсивної терапії (ВІТ).
В амбулаторних умовах немає ні можливості, ні потреби в застосуванні складних діагностичних процедур, таких як забір матеріалу шляхом бронхоальвеолярного лаважу (БАЛ) чи бронхоскопії. У цьому випадку основним завданням є швидка й надійна диференціація бактеріальної та вірусної пневмонії й неінфекційного захворювання легень. Із цією метою можна застосувати кількісну полімеразну ланцюгову реакцію (ПЛР). Через непрактичність очікування результатів мікробіологічного дослідження для вибору антибіотика ідентифікацію збудника слід проводити за допомогою швидких методів – вірусні ПЛР на матеріалі з верхніх дихальних шляхів, мас-спектрометрія харкотиння та/або визначення біомаркерів, асоційованих із патогенами (наприклад, пневмококовий антиген у сечі). У такий спосіб можна довести наявність інфекції та розпочати лікування препаратами, до яких збудник чутливий, зменшуючи надмірне використання антибіотиків і, як наслідок, поширення резистентності.
Натомість при тяжкому перебігу пневмонії, що потребує лікування у ВІТ, мають використовуватися складніші та дорожчі діагностичні методи. Наприклад, транскриптомний аналіз для виявлення кандидатів на цільову імуномодуляцію, оскільки вартість стероїдів, які зменшують тривалість перебування у ВІТ, але мають багато побічних ефектів, зіставна з вартістю проведення таких досліджень. Для швидкого вибору високоселективних антибіотиків можна проводити мікробне секвенування нового покоління.
Ідеальний терапевтичний режим включає селективні протимікробні препарати з мінімальною токсичною дією на макроорганізм і спеціальну імуномодуляцію, щоб повернути пацієнта до преморбідного стану (Gautam S. et al., 2018).
Сучасні методи виявлення збудника
Біомаркери виявляють обмежену кількість збудників і не дають інформації про їхню чутливість до антибіотиків, але їх визначення є недорогим, широкодоступним і швидким, а в деяких випадках високоспецифічним. Це, наприклад, визначення антигенів легіонел, пневмокока та гістоплазми в сечі, антитіл до мікоплазм і хламідій, галактоманану (пов’язаний з аспергільозом) і β-глюкану (неспецифічний грибковий маркер). Так, визначення пневмококового антигена в сечі подвоїло виявлення збудника при НП (9,4 проти 5,4%), хоча цей тест був нечутливим у 40% випадків (Wunderink R. et al., 2018).
ПЛР надзвичайно ефективна для діагностики вірусної інфекції та широко використовується для виявлення респіраторних вірусів у верхніх дихальних шляхах. Обмеження методу: дисоціація між інфекціями верхніх і нижніх дихальних шляхів, погана чутливість до герпес-вірусів, зокрема вірусу простого герпесу (HSV) та цитомегаловірусу (CMV). Цей метод можна застосовувати й для діагностики бактеріальних інфекцій, зокрема для виявлення гена MecA в Staphylococcus aureus. Кількісна ПЛР дає змогу оцінити ступінь відносного мікробного навантаження та патогенне домінування, що є важливим показником потенційної патогенності. Перевагою ПЛР є швидкість отримання відповіді, що дає можливість за 2-4 год призначити потрібний препарат. Це зменшує емпіричне (сліпе) застосування антибіотиків (Houck P. et al., 2004; Garin N., Marti C., 2016).
Матрично-активована лазерна десорбційно-/іонізаційна час-пролітна мас-спектрометрія (MALDI-TOF MS) ідентифікує збудник шляхом протеомного профілювання. Цей метод є недорогим і дає змогу отримати результат за лічені хвилини (Angeletti S., 2017). Він не лише ідентифікує патогенні мікроорганізми, а й дозволяє з’ясувати механізми резистентності: виявлення продуктів гідролізу β-лактаму, ацетилювання фторхінолону чи білків, що її викликають, пеніцилін-зв’язувального білка 2а, що зумовлює стійкість S. aureus до метициліну (Oviano M. et al., 2017; Griffin P. et al., 2012). Розробляються додаткові методики, що дають змогу безпосередньо оцінювати чутливість до антибіотиків шляхом вимірювання стабільної інкорпорації в білках мічених ізотопом амінокислот, що є сурогатним параметром швидкого мікробного росту (Jung J. et al., 2014).
Мікробне секвенування нового покоління (NGS – next generation sequencing) може визначити нуклеотидні послідовності частини (16S рРНК) або цілого (WGS) бактеріального геному за один робочий цикл, що триває декілька годин. Це дає інформацію про вірулентність і резистентність збудника, а також його тип, що важливо для вивчення спалахів інфекції. Ці методи дають змогу всебічно та неупереджено вивчати дихальні мікробіоми й ідентифікувати мікроорганізми, які погано ростуть у поживних середовищах, наприклад мікобактерії, хламідії тощо (Kemp M. et al., 2010; Woo P. et al., 2008). Аналіз послідовності 16S рРНК – швидкий і недорогий метод порівняно з WGS, але він не дає уявлення про нерибосомальні гени, в тому числі ті, що опосередковують резистентність і вірулентність. На основі методики WGS наразі проводиться створення каталогу локусів резистентності, що дозволить прогнозувати сприйнятливість мікробів до антибіотиків (Ellington M. et al., 2017; Li Y. et al., 2017; Coll F. et al., 2018; Nguyen M. et al., 2018). Іншим важливим завданням методів мікробного секвенування є диференціація справжніх патогенів, колонізаторів і корисних коменсалів. Одним із простих методів визначення патогенів є демонстрація їх екологічного домінування в бактеріальній популяції (Dickson R. et al., 2014; Kelly B. et al., 2016; Yin Y. et al., 2017); надійнішим – виявлення генів і факторів вірулентності, котрі експресуються після того, як мікроб набуває патогенних властивостей (Morschhauser J., 2010; Coates R., 2014). Через високу вартість і малу доступність цей метод використовується лише в розвинених країнах у критично хворих осіб або в пацієнтів із хронічними респіраторними інфекціями.
Персоналізоване лікування та оцінка його ефективності
Маючи дані, які підтверджують наявність пневмонії, ідентифікованого збудника та його чутливість, і дані про стан імунітету пацієнта, можна скласти план лікування з такими цілями: 1) зниження мікробного навантаження – антибіотики та підтримка механізмів внутрішньої опірності; 2) оптимізація здатності до відновлення через пригнічення гіперактивних і неадаптивних імунних шляхів (Gautam S. et al., 2018).
Кліренс бактерій у хворих на пневмонію визначається співвідношенням опірності макроорганізму та впливу протимікробних препаратів. Деякі пацієнти можуть мати досить міцний імунітет для ерадикації інфекції навіть без антибактеріальної терапії. Протилежна ситуація – в пацієнтів із нейтропенією, що залежать від антибіотиків до повного одужання. Більшість хворих перебувають у діапазоні між цими крайнощами, тому лікар відповідає за індивідуалізацію схеми призначення антибіотиків, щоб досягти максимального ефекту з мінімальною негативною дією. Тут мають значення вибір антибіотика, його доза та тривалість застосування, а також застосування непротимікробних препаратів, зокрема рекомбінантних протимікробних пептидів (Gautam S. et al., 2018).
Антибіотикотерапія при бактеріальній пневмонії докладно розглянута в другій частині (див. у наступному номері).
Протимікробна терапія при вірусній пневмонії. У 36% пацієнтів, які лікувались у ВІТ із приводу тяжкої НП, виявляли вірус без бактеріальної коінфекції в рідині БАЛ. Найчастішими збудниками були: риновірус – 23,6%, вірус парагрипу – 20,8%, метапневмовірус людини – 18,1%, вірус грипу – 16,7%, респіраторно-синцитіальний вірус (RSV) – 13,9% (Choi S. et al., 2012). На сьогодні при грипі рекомендовано застосовувати інгібітори нейрамінідази (озелтамівір). Специфічне лікування інших вірусних інфекцій залишається невизначеним. Високу ефективність у разі інфекцій верхніх і нижніх дихальних шляхів, зумовлених RSV при гематоонкологічних хворобах, продемонстрував рибавірин із мінімумом побічних ефектів при пероральному застосуванні. Він також ефективний проти вірусів парагрипу та метапневмовірусу людини (Waghmare A. et al., 2016; Gorcea C. et al., 2017; Trang T. et al., 2018).
У 21% пацієнтів без імунодефіциту, що перебувають на тривалій механічній вентиляції легень, виявляють бронхопневмоніт із високим титром HSV у рідині БАЛ і специфічні для герпетичної інфекції ядерні включення (Luyt C. et al., 2007). Іншим частим збудником у цієї категорії пацієнтів є CMV (Papazian L. et al., 2016). Ці інфекції лікують у хворих із імунодефіцитами, проте імунокомпетентним особам терапія також показана (Waghmare A. et al., 2016).
Інші види терапії, спрямовані на збудника. Замість антибіотиків при пневмонії можна застосовувати синтетичні протимікробні пептиди, літичні бактеріофаги, нейтралізувальні антитіла чи антитіла, спрямовані на токсини патогену, наприклад пневмолізин (de la Fuente-Nunez C. et al., 2017; Yang H. et al., 2014; Corti D. et al., 2017; Anderson R., Feldman C., 2017). Наразі активно вивчаються літичні бактеріофаги – віруси з потужним бактерицидним впливом на реплікативні форми бактерій, високоспецифічні до певних видів, що мінімізує дисбіотичний вплив. Окрім того, вони мають низький потенціал щодо розвитку протимікробної резистентності чи токсичності (Bodier-Montagutelli E. et al., 2017).
Терапія, спрямована на підвищення опірності макроорганізму. Прикладом такої стратегії є імунотерапія, котру на сьогодні застосовують переважно при хронічних інфекціях (туберкульозі, аспергільозі) за відсутності належного ефекту від антибіотиків (Salzer H. et al., 2016; Armstrong-James D. et al., 2017). При гострій пневмонії вивчаються терапія химерним антигенним Т‑рецептором і додаткова терапія цитокінами. Описано випадок одужання пацієнта з ідіопатичною лімфопенією CD41 і рефрактерною до антибіотиків хворобою легенів, спричиненою Mycobacterium avium-intracellulare, після введення рекомбінантного інтерлейкіну‑2 (Trojan T. et al., 2009).
Варто також покращувати загальну опірність, наприклад стимулювати кашель і мукоциліарний кліренс шляхом покращення реології слизу, насамперед у критично хворих та інтубованих пацієнтів (Nakagawa N. et al., 2005; Konrad F. et al., 1994). Із цією метою вивчається ефективність модулятора CFTR (муковісцидозного трансмембранного регулятора провідності) івакафтору (Van Goor F. et al., 2009; Solomon G. et al., 2017).
Терапія, що покращує здатність до відновлення макроорганізму. Здебільшого тяжкість перебігу пневмонії визначається не вірулентністю збудника, а дефектами реакції макроорганізму на патоген. Це зумовлено ушкодженням важливих механізмів імунологічного захисту чи надмірним запаленням. На останній механізм орієнтовані імунодепресанти, але на практиці глюкокортикоїди істотно пригнічують обидва механізми. Проте при одночасному застосуванні антибіотиків механізми резистентності відіграють менш важливу роль у ліквідації мікробів, отож застосування імуносупресорів у цій ситуації є виправданим (Gautam S. et al., 2018). З огляду на це особливо корисними є макроліди, які не лише знищують збудник, а й зменшують запалення. Це доведено результатами метааналізу, що демонструють зменшення смертності від НП навіть у пацієнтів із резистентними до макролідів збудниками (Sligl W. et al., 2014).
З іншого боку, протимікробна терапія може загострювати імунологічні розлади. Внаслідок лізису патогенів вивільняються патоген-асоційовані молекулярні патерни (PAMP) – реакція Яриша – Герксгеймера. Наприклад, у хворих на СНІД дефекти імунітету призводять до значної проліферації грибків у легенях. Початок протимікробної терапії спричиняє їх лізис із масивним вивільненням компонентів клітинної стінки (β-глюкан), що стимулює інтенсивну запальну реакцію через дектин‑1 аж до розвитку гострого респіраторного дистрес-синдрому (Kutty G. et al., 2016). Тому з метою уникнення цієї імунопатологічної реакції необхідно одночасно призначати кортикостероїди. Сироватковий рівень С‑реактивного протеїну >150 мг/дл у хворих на пневмонію є маркером запальної відповіді й може бути критерієм призначення кортикостероїдів для зменшення патологічного запалення (Torres A. et al., 2015; Blum C. et al., 2015).
Вивчається також можливість застосування антагоністів рецепторів розпізнавання патогенів, які в принципі можуть повністю зупинити виникнення запалення під дією збудника (Joosten L. et al., 2016). Проте ця стратегія потребує подальшого вивчення й може бути прийнятною лише на ранніх стадіях хвороби (Lima C. et al., 2015).
Вторинна терапія, спрямована на наслідки інфекції та лікування. У пацієнтів з адекватною імунною відповіддю легенева інфекція перебігає без ускладнень завдяки швидкому видаленню збудника та розрішенню запалення. Проте тяжка інфекція в осіб із порушеною здатністю до відновлення може спричинити сепсис.
Розрішення запалення. Початкова стадія сепсису проявляється надмірною запальною реакцією на мікробні PAMP і DAMP (молекулярні патерни, асоційовані з небезпекою), які утворюються внаслідок ушкодження тканин. Далі виникає низка тісно пов’язаних і взаємопідсилювальних процесів активації: 1) комплементу; 2) ендотеліальних клітин → набряк тканин, вихід лейкоцитів за межі судин; 3) нейтрофілів → окисні та протеазні ушкодження; 4) згортання → мікротромбоз, коагулопатія. Кінцевим результатом є тяжке системне запалення, котрому протидіють численні імунні механізми: елімінація прозапальних цитокінів, апоптоз і ефероцитоз нейтрофілів, зміна запального фенотипу макрофагів на репаративний (Fullerton J., Gilroy D., 2016).
Нині вивчається застосування ліпідів – резолвінів, ліпоксинів, марезинів – із метою розрішення запалення (Serhan C., 2017). Встановлено захисну роль ацетилсаліцилової кислоти при НП, яка стимулює утворення потужних ліпоксинів (Falcone M. et al., 2015, 2016; Spite M., Serhan C., 2010); триває її вивчення при сепсисі (Eisen D. et al., 2017). Аналогічну дію мають статини, проте дані щодо їх користі при пневмонії поки що суперечливі (Novack V. et al., 2012; Batais M. et al., 2017).
Корекція імуносупресії. При вірусній і бактеріальній інфекції пригнічується місцева імунна відповідь у легенях. Якщо пневмонія прогресує до сепсису, приблизно через 3 дні виникає глибока імуносупресія, що істотно підвищує ризик вторинних інфекцій, близько половина з яких є респіраторними (van Vught L. et al., 2016). Ця пізня стадія сепсису, відома як CARS‑синдром (компенсаторний синдром протизапальної відповіді), зумовлює високу смертність (Hotchkiss R., 2003, 2013).
Гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулювальний фактор (GM-CSF) сприяє утворенню гранулоцитів, посилює їх виживання, фагоцитарну функцію та проникнення в тканини. Він також відновлює білок HLA-DR, зниження якого є важливим біомаркером імунопаралічу при сепсисі. Ефективність і безпечність GM-CSF доведена в подвійному сліпому багатоцентровому дослідженні в пацієнтів із низькою експресією HLA-DR. Під впливом GM-CSF експресія HLA-DR повністю нормалізувалася, спостерігалося зменшення тривалості механічної вентиляції та перебування у ВІТ порівняно з групою плацебо (Meisel C. et al., 2009).
Інтерферон-γ, цитокін T‑хелперів 1, є потужним стимулятором гранулоцитів, що сприяє кліренсу бактерій і грибків. Його використання в людини поки що мало вивчене, але є дані про добру переносимість та ефективність у певних категорій хворих, зокрема при аспергільозі й кандидозі (Dignani M. et al., 2005; Armstrong-James D. et al., 2010).
Інтерлейкін‑7 переважно впливає на адаптивний імунітет, сприяючи проліферації Т‑клітин, їх активації, виживанню та проникненню в інфіковані тканини. Наразі вивчається можливість його застосування при пневмонії та сепсисі (Boomer J. et al., 2011; Shindo Y. et al., 2017; Jensen I. et al., 2018).
Захист і відновлення мікробіому. Наслідком антибактеріальної терапії є викорінення коменсалів, які пригнічують надмірний ріст патогенних бактерій (Buffie C., Pamer E., 2013). Окрім того, метаболізуючи харчові волокна, кишковий мікробіом синтезує коротколанцюгові жирні кислоти, що позитивно впливають на системний імунітет і забезпечують цілісність епітелію кишечника. Дисбіоз порушує ці механізми, призводить до транслокації кишкових бактерій і PAMP, унаслідок чого виникає тривале тліюче місцеве запалення, а іноді – явна інфекція (Kitsios G. et al., 2017; Meng M. et al., 2017). Також дисбіоз підвищує ризик розвитку пневмонії, про що згадувалося вище.
Крім мінімізації негативного впливу антибіотиків, існує декілька варіантів захисту мікробіому. Наприклад, паралельне застосування ентеросорбентів, які знижують кишкову концентрацію антибіотика без істотного впливу на його концентрацію в плазмі, тим самим захищаючи кишковий мікробіом (de Gunzburg J. et al., 2018). Іншим варіантом є використання пероральних пробіотиків, що знижує частоту ВАП приблизно на 20% і зменшує колонізацію Pseudomonas aeruginosa в дихальних шляхах (Forestier C. et al., 2008; Siempos I., Ntaidou T., 2013; Hua F. et al., 2016). Нещодавно проведений метааналіз виявив статистично значущу користь від застосування пробіотиків у критично хворих осіб (Manzanares W. et al., 2016). Є також докази істотного зменшення ризику інфекції Clostridium difficile за умови їх використання (Goldenberg J. et al., 2017).
Далі буде.
Підготувала Ольга Королюк
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 24 (445), грудень 2018 р.