3 березня, 2019
Тразодон при безсонні: систематичний огляд
Безсоння характеризується труднощами засинання, частими нічними пробудженнями та/або раннім пробудженням, що супроводжується значним порушенням активності вдень. Первинне безсоння – це органічне захворювання невідомої етіології, за якого розлади сну тривають понад 1 міс. Вторинне безсоння може бути спричинене психіатричними або соматичними розладами, зовнішніми факторами, змінами циркадного ритму, деякими лікарськими препаратами та ін. Ефективне лікування безсоння складається з нефармакологічних підходів та медикаментозної терапії.
Агоністи бензодіазепінових рецепторів, як-от золпідем, протягом останніх років розглядалися як препарати вибору для короткочасного лікування безсоння. Проте нещодавні дослідження показали, що одним з найчастіше застосовуваних снодійних препаратів є тразодон, схвалений Управлінням з контролю за безпекою продуктів харчування і лікарських засобів США (FDA) для лікування депресії. З огляду на широке застосування тразодону в пацієнтів із безсонням був проведений огляд літератури з метою оцінки ефективності й безпеки цього препарату в лікуванні розладів сну.
У базі даних MEDLINE з використанням ключових слів «безсоння», «тразодон», «седативний», «снодійний» виконали пошук клінічних досліджень, опублікованих англійською мовою в період 1983-2016 рр. Загалом було знайдено 173 статті; з них 55 стосувалися теми дослідження. Два оглядачі незалежно один від одного здійснили детальну оцінку повнотекстових публікацій і для остаточного аналізу відібрали 45 статей (табл.).
Фармакологія тразодону
Тразодон – похідне тріазолопіридину, що з 1982 р. застосовується для лікування депресії. Препарат належить до класу антагоністів та інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (SARI). Тразодон діє як антагоніст cеротонінових рецепторів 2 типу (5-HT2), антагоніст α1-адренергічних рецепторів та інгібітор транспортера зворотного захоплення серотоніну (SERT). Тразодон модулює супресію кортизолу гіпоталамо-гіпофізарно-наднирковою віссю, що, ймовірно, сприяє ефективності препарату при безсонні. Точний механізм дії лікарського засобу не до кінця вивчений, проте вважається, що його головним фармакологічним ефектом є блокада серотонінових рецепторів 5-НТ2А (1 мг тразодону блокує приблизно половину рецепторів 5-НТ2А в головному мозку). У вищій дозі (50 мг) тразодон діє антагоністично до Н1-рецепторів гістаміну та α1-адренорецепторів. Блокування 5-НТ2А-, Н1- та α1-рецепторів чинить снодійний ефект, відзначений при застосуванні тразодону в низьких дозах (25-100 мг). У цих дозах препарат індукує і підтримує сон, не формуючи толерантності та сонливості в денний час, передусім завдяки короткому періоду напівжиття (3-6 год). Натомість для отримання антидепресивного ефекту необхідне одночасне блокування 5-НТ2А та SERT, що досягається в разі призначення більш високих доз (150-600 мг). За умови поєднаної антагоністичної дії щодо 5-НТ2А та SERT також може з’являтися толерантність.
Клінічні дослідження тразодону при безсонні
У більшості досліджень, включених до огляду (95,5%; 43/45 досліджень), показана ефективність тразодону в лікуванні безсоння. У 21 дослідженні препарат застосовувався в пацієнтів із депресивними симптомами, в яких безсоння було спричинене власне депресією або прийомом антидепресантів. У 23 дослідженнях тразодон вивчався в лікуванні безсоння, не пов’язаного з депресією (зокрема, в пацієнтів з первинним безсонням, у вагітних, жінок у постменопаузі, осіб з хворобою Альцегеймера та іншими деменціями, пацієнтів з раком, наркозалежних на тлі замісною терапії метадоном, пацієнтів з алкогольною залежністю, хворих психіатричного профілю, пацієнтів із соматоформний больовим розладом та здорових осіб).
Ефективність при первинному безсонні
У плацебо-контрольованому рандомізованому клінічному дослідженні 306 пацієнтів віком 21-65 років отримували тразодон 50 мг (n=100), золпідем 10 мг (n=102) або плацебо (n=104) на ніч протягом 14 днів. Сон оцінювали за допомогою відповідного опитувальника. Протягом 1-го тижня тразодон зменшував час засинання значно ефективніше порівняно з плацебо (Walsh et al., 1998).
Roth і співавт. (2011) у рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому перехресному дослідженні встановили, що тразодон 50 мг, призначений за 30 хв перед сном, ефективно підтримує сон.
Zavesicka і співавт. (2008) оцінювали клінічну ефективність когнітивної поведінкової терапії (КПТ) як єдиного методу та в комбінації з тразодоном. Результати показали, що найефективнішим у лікуванні первинного безсоння є поєднання КПТ і тразодону.
Wichniak і співавт. (2007) застосовували тразодон (25-150 мг/добу) для довготривалого (3 міс) лікування первинного безсоння і дійшли висновку, що препарат підвищує якість сну та покращує функціонування у денний час.
У дослідженні Morin і співавт. (2016), що нині триває, 224 дорослих планують рандомізувати для поведінкової терапії або золпідему (І фаза), а потім пацієнтам, які не досягли ремісії, протягом 6 тиж призначати тразодон (50-150 мг/добу), золпідем або поведінкову терапію (ІІ фаза). Очікується, що результати цього дослідження нададуть корисну інформацію щодо оптимального лікування первинного безсоння.
Ефективність при вторинному безсонні
Безсоння, пов’язане з депресією. У 1980-х роках у дослідженнях було продемонстровано ефективність тразодону в лікуванні безсоння в пацієнтів із депресією. Ці дослідження фокусувалися переважно на антидепресивній активності препарату (застосовувалися дози ≥100 мг) і використовували суб’єктивні інструменти для оцінки сну. У дослідженнях Wheatly і співавт. (1985) та Ather і співавт. (1984) тразодон підвищував якість сну за візуальною аналоговою шкалою, найчастішим побічним ефектом була сонливість. У 3 клінічних дослідженнях застосовували Лідський опитувальник оцінку сну (LSEQ); після 6 тиж лікування тразодоном 150 мг/добу пацієнти повідомляли про більш легке засинання й підвищення якості сну.
У 8 більш пізніх дослідженнях за участю пацієнтів з дистимічними або депресивними симптомами вивчали ефективність тразодону в лікуванні безсоння, зумовленого депресією або прийомом антидепресивних препаратів. У дослідженні Mashiko і співавт. (1999) 75 пацієнтів отримували тразодон 50 мг/добу впродовж 2 тиж, потім їх рандомізували для терапії тразодоном 50, 75, 100 мг/добу протягом 4 тиж. Усі дози препарату зменшували розлади сну, які оцінювалися за відповідним розділом рейтингової шкали депресії Гамільтона (HAM-D). Проте найкращий результат продемонструвала доза 100 мг. У пацієнтів із безсонням, що виникло як побічний ефект застосування антидепресантів (інгібіторів моноаміноксидази, селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну), тразодон був ефективним і безпечним.
У 2000-х роках седативні властивості тразодону вивчали в дослідженнях за участю пацієнтів із дистимією та депресією. У дозі 100 мг препарат збільшував тривалість повільнохвильового сну й загальну тривалість нічного сну. У багатоцентровому дослідженні Saletu-Zyhlarz і співавт. (2003) із залученням 549 пацієнтів тразодон з контрольованим вивільненням протягом 6 тиж лікування значно зменшував симптоми депресії й покращував якість сну за шкалою HAM-D. У дослідженні Sheehan і співавт. (2009) 206 пацієнтів рандомізували для прийому тразодону 150-375 мг; усі дози препарату були ефективними в лікуванні безсоння. У пілотному дослідженні Giannaccini і співавт. (2016) вивчали взаємозв’язок між мелатоніном і тразодоном у пацієнтів із безсонням, асоційованим з розладами настрою; результати показали, що нормалізація сну й покращення настрою під впливом тразодону принаймні частково опосередковуються його взаємодією з мелатоніном.
Безсоння, не пов’язане з депресією. Тразодон вивчався у 19 дослідженнях при вторинному безсонні, не пов’язаному з депресією. За допомогою полісомнографії (ПСГ) було встановлено, що тразодон збільшує тривалість глибокого (повільнохвильового) сну, не порушуючи нормальної архітектури сну. У пацієнтів з алкогольною залежністю тразодон у дозах 50-200 мг значно покращував сон за даними ПСГ і Пітсбургського індексу якості сну (PSQI), при цьому відміна препарату асоціювалася зі збільшенням вживання алкоголю.
У дослідженнях, проведених протягом останніх 10 років, тразодон продемонстрував ефективність і безпеку в лікуванні вторинного безсоння, пов’язаного з постменопаузою, раком пізніх стадій, деменцією, підтримувальною терапією метадоном, посттравматичним стресовим розладом і соматоформними больовими розладами. У пацієнтів психіатричного профілю, які перебували на стаціонарному лікуванні, тразодон виявився значно ефективнішим за кветіапін щодо збільшення загальної тривалості сну (Tanimukai et al., 2013). У дослідженні Camargos і співавт. (2014) було встановлено, що тразодон у дозі 50 мг/добу є ефективним і безпечним у лікуванні безсоння в пацієнтів із хворобою Альцгеймера.
Седативні ефекти тразодону також оцінювались у вагітних із безсонням. Пацієнток (n=67) рандомізували на 3 групи для прийому тразодону (50 мг/добу), дифенгідраміну або плацебо. Для визначення загальної тривалості й ефективності сну використали актиграфію. Дослідники дійшли висновку, що застосування тразодону для лікування безсоння в III триместрі вагітності може попередити післяпологову депресію.
Безпека
Основні побічні ефекти тразодону є відносно легкими і включають денну сонливість, головний біль й ортостатичну гіпотензію. Остання зумовлена агоністичною дією стосовно α1-адренорецепторів і є потенційно серйозним станом, особливо в пацієнтів похилого віку, схильних до падінь і травмування. У 2-тижневому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні у пацієнтів із хворобою Альцгеймера тразодон 50 мг добре переносився, побічні ефекти були легкими і минали самостійно (Camargos et al., 2014). Результати цього дослідження щодо безпеки тразодону в пацієнтів похилого віку узгоджуються з даними інших робіт.
При застосуванні тразодону в дозах >100 мг/добу повідомлялося про такий побічний ефект, як денна сонливість. З огляду на це під час лікування препаратом пацієнтам не рекомендовано керувати автомобілем.
Рідкісними побічними ефектами тразодону є пріапізм (1/1000-1/10 000) і підвищення лібідо, через що він вважається ефективним у лікуванні сексуальної дисфункції. До рідкісних небажаних реакцій на лікування тразодоном також належать диспепсія та зниження апетиту.
Тразодон має мінімальні антихолінергічні властивості, тому асоціюється з нижчою частотою кардіоваскулярних побічних ефектів порівняно з трициклічними антидепресантами.
Узагальнюючи дані щодо безпеки, можна констатувати, що в цілому тразодон є безпечним і добре переноситься. Проте, призначаючи цей засіб для лікування безсоння, слід пам’ятати, що його профіль побічних ефектів відрізняється від такого традиційних снодійних.
Висновки
Включені в огляд дослідження демонструють, що тразодон є ефективним і безпечним препаратом для лікування безсоння в різних популяціях пацієнтів, зокрема у хворих із коморбідною депресією, дистимією, соматоформними больовими розладами, деменцією, алкогольною залежністю, психіатричними розладами. Тразодон є високоефективним при безсонні, асоційованому з вагітністю, постменопаузою або посттравматичним стресовим розладом, а також у здорових дорослих із розладами сну, спричиненими вживанням кофеїну. Важливими перевагами тразодону є сприятливий профіль переносимості та мінімальний ризик формування залежності. У випадках, коли безсоння є проявом або результатом депресивного епізоду, тразодон є препаратом вибору, особливо в пацієнтів із супутньою кардіоваскулярною патологією. У подальших дослідженнях доцільно вивчити ефективність і безпеку тразодону в педіатричній популяції, різних вікових групах пацієнтів із вторинним безсонням (внаслідок апное уві сні, хронічного болю, фіброміалгії і т. ін.), а також оцінити здатність препарату завдяки нормалізації сну покращувати прогноз інших захворювань.
Список літератури знаходиться у редакції.
Стаття друкується в скороченні.
Jaffer K. Y., Chang T., Vanle B. et al. Trazodone for Insomnia: A Systematic Review. Innov Clin Neurosci. 2017 Aug 1;14 (7-8): 24-34. eCollection 2017 Jul-Aug.
Переклав з англ. Андрон Буряк
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 24 (445), грудень 2018 р.