9 березня, 2019
Overlap-синдром у функціональній гастроентерології
У травні 2016 року в м. Сан-Дієго (США) відбувся Американський гастроентерологічний тиждень. У рамках наукового форуму були представлені Римські критерії IV (2016) функціональних розладів шлунково-кишкового тракту (ШКТ), на позначення яких рекомендовано використовувати термін «розлади взаємодії між головним мозком і ШКТ» (disorders of gut-brain interaction).
Функціональні розлади ШКТ – це сукупність хронічних або рецидивуючих гастроінтестинальних ознак і симптомів, яка характеризується значною варіативністю та відсутністю структурних або біохімічних змін. Функціональні розлади ШКТ спричинені комплексною дією багатьох чинників: дисбіозу, порушень імунного захисту слизової оболонки, вісцеральної гіперчутливості, дисрегуляції впливу центральної нервової системи на моторну функцію (D.A. Drossman, W.L. Hasler, 2016). Вони є досить поширеними у загальній популяції, тому з точки зору біопсихосоціальної моделі потребують поглибленого вивчення (D.A. Drossman, 1998). Серед функціональних розладів ШКТ найбільш часто зустрічаються функціональна диспепсія (ФД) та синдром подразненого кишечнику (СПК), які у багатьох випадках поєднуються між собою, а також із гастроезофагеальною рефлюксною хворобою (ГЕРХ).
Дослідження, проведені за останні десять років, показали, що більшість пацієнтів (приблизно 70%) мають неерозивну рефлюксну хворобу (НЕРХ), яка проявляється типовими симптомами рефлюксу (печією, регургітацією) без будь-яких видимих уражень слизової оболонки стравоходу (E. Savarino et al., 2017). Оскільки пацієнти з НЕРХ складають гетерогенну групу, тактика ведення таких хворих та ймовірність отримання відповіді на лікування залежать від основного механізму виникнення симптомів (S. Tolone et al., 2015; L. Frazzoni et al., 2017).
Золотим стандартом ідентифікації пацієнтів із ГЕРХ є мультиканальний інтралюмінальний імпеданс-рН-моніторинг, який дозволяє встановити час закислення дистального відділу стравоходу, число епізодів рефлюксу, показники базисного імпедансу (I. Martinussi et al., 2014; M. Frazzoni et al., 2016), визначення індексу пострефлюксної, індукованої ковтанням перистальтичної хвилі (M. Frazzoni et al., 2013, 2017; A.Tenca et al., 2017), та оцінка зв’язку симптомів із рефлюксами (S. Tolone et al., 2015).
Діагноз НЕРХ має бути підтверджений встановленим зв’язком симптомів із кислим рефлюксом при надлишковій кислотній продукції, або позитивною кореляцією між симптомами та кислим рефлюксом за результатами функціонального рН-тесту, або симптоматичною відповіддю на кислотну супресію (E. Savarino et al., 2013; C.P. Gyawali et al., 2018). Однак досвід використання 24-годинного мультиканального імпедансу і рН-моніторингу свідчить про те, що незначний кислотний рефлюкс також може спричиняти типові симптоми рефлюксу, які не реагують на призначеня інгібіторів протонної помпи (ІПП; N. de Bortoli et al., 2016).
Ступінь тяжкості рефлюкс-езофагіту визначають за критеріями Лос-Анжелеської класифікації (від А до D – залежно від ступеня вираженості симптомів та поширеності запалення).
Важливим є проведення диференційного діагнозу між НЕРХ та функціональною печією, яку визначають як ретростернальний дискомфорт, або пекучий біль, рефрактерний до оптимальної протисекреторної терапії, за відсутності ГЕРХ (нормальний час кислотної експозиції, відсутність кореляції симптом – рефлюкс за показниками мультиканального імпедансу та рН-моніторингу), гістопатологічних змін слизової оболонки, істотних порушень моторики або органічної патології (Q. Aziz et al., 2016).
Overlap-синдром між ГЕРХ, СПК і ФД достатньо повно висвітлений у науковій літературі (H.K. Jung et al., 2007; E.M. Quigley, B.E. Lacy, 2013; R.S. Chaung et al., 2012; N. de Bortoli et al., 2018). Однак у більшості праць увага зосереджена тільки на одній або двох комбінаціях цих захворювань, найчастіше – СПК і ФД. Важливим є встановлення ступеня перехресту між цими патологічними станами, що передбачає чітке розуміння патофізіологічних механізмів, які лежать в основі взаємозв’язку між ними.
Категорію пацієнтів із ФД складають хворі: з постпрандіальним дистрес-синдромом (ПДС), який характеризується диспептичними симптомами, індукованими вживанням їжі; з епігастральним больовим синдромом (ЕБС), який проявляється болем або печінням в епігастрії, які необов’язково є постпрандіальними, можуть виникати під час прийому їжі та зменшуватися після прийому їжі; з overlap-синдромом між ПДС та ЕБС. Діагностичним критерієм ФД є відсутність будь-яких структурних ознак хвороби, якими можна пояснити наявні симптоми (V. Stanghellini et al., 2016). Згідно з даними масштабних досліджень, поширеність ФД у світі становить 10-30% (S. Mahadeva, K.L. Koh, 2006).
Кількість хворих на СПК у світі, за різними оцінками, варіює від 5 до 25% (B. Khoshkrood-Mansoori et al., 2009). Цей патологічний стан характеризується рекурентним абдомінальним болем тривалістю щонайменше 1 день за тиждень протягом понад 3 місяці, який асоційований з порушенням дефекації, зі змінами частоти та/або форми випорожнень (D.A. Drossman, 2016). Виділяють 4 субтипи СПК: із закрепами (IBS-C), з діареєю (IBS-D), змішаний (IBS-M) та некласифікований (IBS-U) (D.A. Drossman, 2016).
Кількість пацієнтів із перехрестом симптомів ГЕРХ і СПК становить від 5 до 30% у популяції (A.C. Ford et al., 2008; R.M. Lovell, A.C. Ford, 2012). Однак до цього часу механізми overlap-синдрому у таких хворих залишаються недостатньо вивченими. Анкетування на веб-сайті 49 706 осіб, обраних випадковим чином, показало, що поширеність ГЕРХ та СПК становить 11,2 та 10,5% відповідно. Водночас поєднання цих захворювань зустрічається у 56,9% випадків (S. Rasmussen et al., 2015). За даними A. Pourhoseingholi та співавт. (2012), 74,7% пацієнтів із СПК одночасно мають такі симптоми ГЕРХ, як печія та/або кисла регургітація, щонайменше один раз на тиждень протягом останніх 3 місяців.
У 1986 р. H.L. Smart та співавт. описали overlap-синдром із симптомами СПК у 40,9% хворих з ерозивним езофагітом та/або ускладненнями езофагіту.
У 2008 р. H. Newmann та співавт. встановили, що СПК спостерігається у 63% пацієнтів із НЕРХ, у 44% пацієнтів з ерозивною рефлюксною хворобою (ЕРХ) та у 21% пацієнтів зі стравоходом Барретта. Наявністю у багатьох пацієнтів зазначеного overlap-синдрому пояснюється відсутність полегшення симптомів у результаті застосування ІПП.
У ході дослідження типу «випадок – контроль» Hsu та співавт. (2015) виявили, що пацієнти з поєднанням ГЕРХ та СПК частіше зверталися за медичною допомогою, мали більш виражену симптоматику ГЕРХ, гіршу якість сну та більш тяжку депресію, ніж пацієнти з одним із цих захворювань.
Діагноз СПК клінічно ґрунтується на наявності характерних симптомів (болю у животі або відчуття дискомфорту у кишечнику та порушенні його функції). Ендоскопію нижнього відділу ШКТ або гематологічне дослідження проводять лише для виключення органічних захворювань. Ці тести не є обов’язковими для діагностики СПК (D.A. Drossman, 2006). Діагноз ГЕРХ так само може бути клінічно підтверджений наявністю стійкої печії або регургітації (N. Vakil et al., 2006).
На сьогодні патофізіологічні взаємозв’язки між ЕРХ та НЕРХ є предметом дискусії (E.M. Quigley, 2006). Деякі науковці вважають, що НЕРХ – це легка форма ГЕРХ, яка з часом може прогресувати до ЕРХ (P. Malfertheiner et al., 2012). Водночас діагноз НЕРХ виставляють у багатьох випадках без чіткої диференціації з функціональною печією (I. Martinucci et al., 2014).
I. Martinucci та співавт. (2011) зазначають, що СПК частіше поєднується з функціональною печією (у 66% випадків), ніж з ЕРХ (у 17%) або НЕРХ (у 39,5%). Встановлено також, що СПК переважно виявляють у хворих на ГЕРХ, які не відповідають на лікування ІПП (A. Garros et al., 2016).
У пацієнтів із ГЕРХ також частіше (у 21-63%) спостерігаються симптоми ФД: біль в епігастрії, раннє насичення, відчуття переповнення, нудота і блювання (L.B. Gerson et al., 2011). B.H. Min та співавт. (2014) виявили overlap-синдром між ГЕРХ і неуточненою диспепсією у 50% пацієнтів із ГЕРХ.
Поєднання ГЕРХ і ФД є більш характерним для жінок та осіб молодшого віку і більшою мірою погіршує якість життя, ніж ізольована ГЕРХ або перехрест ГЕРХ та пептичної виразки шлунка і дванадцятипалої кишки (S.W. Lee et al., 2014).
Загальними патофізіологічними механізмами розвитку ГЕРХ та функціональних гастроінтестинальних розладів є вісцеральна гіперчутливість, мінімальні аномалії моторики, порушення периферичних і центральних нервових механізмів (A. Gasiorowska et al., 2009). Вважається, що поєднання ГЕРХ та функціональних розладів ШКТ зумовлене неспецифічною дисфункцією гладенької мускулатури ШКТ (Jones et al., 1992) і затримкою внаслідок цього спорожнення шлунка у 50% випадків перехресту ГЕРХ і ФД (S. Gonlachanvit et al., 2006). Порушення сну і депресію розглядають як чинники ризику виникнення overlap-синдрому між ГЕРХ та СПК (N. de Bortoli et al., 2017).
Більшість пацієнтів із ГЕРХ як емпіричну терапію отримують ІПП, які мають дуже низький профіль токсичності та високу ефективність у пригніченні продукції хлористоводневої кислоти та полегшенні симптомів протягом 4 і більше тижнів. Безпечність, висока ефективність і відносно низька вартість цих лікарських засобів обґрунтовує доцільність їх використання як препаратів першої лінії у стратегії step-down терапії ГЕРХ одночасно з модифікацією способу життя та режиму харчування (E. Savarino et al., 2017). Усунути симптоми ГЕРХ у таких пацієнтів можна також за допомогою альгінатів (E. Savarino et al., 2012).
У численних дослідженнях встановлено, що використання ІПП забезпечує більш швидке загоєння ерозій, кращий контроль симптомів, а також знижує ризик рецидиву захворювання порівняно з плацебо, антагоністами Н2-гістамінових рецепторів, сукральфатом та прокінетиками (K.E. Sigterman et al., 2013).
Наявність супутніх функціональних розладів – СПК і ФД – тісно пов’язана з незначною відповіддю пацієнта на медикаментозне лікування ГЕРХ. Клінічна ефективність застосування ІПП, яка залежить від дозування препарату і тривалості терапії, є вищою у пацієнтів з ЕРХ (у 70-80%), ніж у пацієнтів із НЕРХ (у 50-60%).
F. Zerbib та співавт. (2012) підтвердили тісний зв’язок між відсутністю езофагіту, наявністю СПК або ФД, індексом маси тіла ≤25 та недостатнім терапевтичним ефектом ІПП у пацієнтів із ГЕРХ.
У пацієнтів із НЕРХ, у лікуванні яких немає доказів необхідності підтримувальної терапії ІПП (хоча приблизно 70-75% хворих на НЕРХ отримують протирецидивне лікування), альтернативою є призначення ІПП «на вимогу» (F. Pace et al., 2007).
Погано відповідають на лікування ІПП пацієнти з функціональною печією, яким доцільно призначати препарати, дія яких спрямована на зменшення вісцеральної чутливості (трициклічні антидепресанти, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну та інгібітори зворотного захоплення серотонін-норадреналіну). Однак слід звернути увагу, що проведено тільки кілька плацебо-контрольованих клінічних досліджень з оцінки ефективності цих препаратів. Так, N. Viazis та співавт. (2011) продемонстрували, що циталопрам – селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну – більш ефективний, ніж плацебо, у контролі печії у пацієнтів із «гіперсенситивним стравоходом».
Триває дискусія щодо взаємозв’язку СПК і ГЕРХ. Згідно з однією з гіпотез, СПК та ГЕРХ – це різні захворювання, в основі яких лежить перехрест патофізіологічних процесів. Тому слід застосовувати два окремі напрями терапії, кожен з яких може мінімально вплинути або зовсім не вплинути на симптоми, пов’язані з іншим патологічним станом (N.J. Talley, 2006). Інша гіпотеза полягає в тому, що СПК – це екстраезофагеальний прояв ГЕРХ; усунення симптомів СПК у результаті терапії ІПП спостерігається у 20-40% пацієнтів (F. Guillemot, 2005). Аналогічним чином лансопразол ефективно усуває диспепсію, крім симптомів рефлюксу у пацієнтів із ГЕРХ і ФД (Y. Kinoshita et al., 2014; H. Miwa et al., 2015). Monnikes та співавт. (2012) продемонстрували усунення симптомів ФД та СПК у результаті терапії ІПП у пацієнтів із ГЕРХ.
Однак слід враховувати те, що тривалий курс терапії ІПП може призвести до розвитку СПК (гіпотеза «двох ударів») внаслідок змін кишкової проникності (D. Keszthelyi et al., 2012), порушення функції кишкового бар’єра (J.M. Mullin et al., 2008) та кишкової мікробіоти (L. Lombardo et al., 2010), що, у свою чергу, може індукувати вторинні зміни цілісності кишкового епітелію (D. Ulluwisheva et al., 2011). Нещодавно повідомлялося про те, що тривале лікування ІПП підвищує ризик розвитку мікроскопічного коліту (D. Keszthelyi et al., 2010).
У найбільш масштабному на сьогодні дослідженні з оцінки ефективності селективного інгібітора зворотного захоплення серотоніну взяли участь 257 пацієнтів із тяжкою формою СПК. Пацієнтів рандомізували на групи, одна з яких отримувала пароксетин (20 мг на добу), в інших застосовували психотерапію або традиційне лікування. Після 12 тижнів терапії у групі пароксетину спостерігалося істотне зменшення кількості днів, в які хворі відчували біль у животі, порівняно з контрольною групою, а також поліпшення якості життя пацієнтів (F. Creed et al., 2003). Вищу ефективність, порівняно з плацебо, у зменшенні болю в животі, здуття живота та поліпшенні загального самопочуття пацієнтів із СПК продемонстрував циталопрам (J. Tack et al., 2006). Цілком ймовірно, що ці ефекти можуть бути зумовлені наявністю у таких хворих супутніх тривоги та депресії.
Отже, на підставі вищевикладеного можна зробити висновок про те, що наші знання про overlap-синдром між ГЕРХ і СПК, ГЕРХ і ФД є обмеженими. Метою багатьох досліджень було виявлення overlap-синдрому, але тільки деякі з них були присвячені вивченню патофізіологічних механізмів зазначеного перехресту. Очевидно, представлена у Римських критеріях IV модифікація визначення функціональних розладів ШКТ вплине на встановлення показників поширеності випадків перехресту між ГЕРХ та функціональними розладами ШКТ. За останні 10 років проведено кілька досліджень з метою поглибити розуміння патофізіологічного походження печії у пацієнтів із СПК або ФД. Подальші дослідження показали, що функціональні розлади ШКТ частіше поєднуються із СПК або ФД, ніж із ГЕРХ. Поглиблене розуміння патофізіологічних механізмів overlap-синдрому у функціональній гастроентерології дозволить поліпшити результати лікування пацієнтів.
Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 1 (51), лютий 2019 р.