18 березня, 2019
Пересмотр принципов назначения тайгециклина
Тайгециклин, первый представитель антибиотиков (АБ) группы глицилциклинов, был одобрен Европейским агентством лекарственных средств (European Medicine Agency, ЕМА, 2014) для лечения осложненных инфекций кожи и мягких тканей (оИКМТ) и осложненных интраабдоминальных инфекций (оИАИ). Тайгециклин обладает широким спектром активности против грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая анаэробы. Препарат отличается своеобразным механизмом действия, который состоит в подавлении синтеза бактериальных белков путем связывания с 30S-субъединицей рибосом.
Эксперты комитета EMA по оценке рисков констатировали, что преимущества лечения тайгециклином преобладают над рисками, однако рекомендовали внести изменения в инструкцию к препарату, чтобы информировать врачей о результатах клинических исследований в отношении повышенной смертности (Dryden, 2013; European Medicine Agency, 2014). Позже Управление по контролю качества лекарственных средств и продуктов питания США (FDA) провело еще один метаанализ (2013) результатов 10 клинических исследований эффективности тайгециклина, использовавшегося только по зарегистрированным показаниям. Был выявлен повышенный уровень смертности при скорректированной разнице рисков 0,6% (FDA, 2013; Dixit et al., 2014). В ходе анализа профиля безопасности препарата (Kaewpoowat et al., 2014) причина повышенного риска летальных исходов при его применении не была установлена, авторы изучили побочные эффекты и лекарственные взаимодействия.
Таким образом, основная проблема касается будущего клинического применения тайгециклина (Bassetti et al., 2014). Авторы этого обзора, проанализировав эпидемиологические, микробиологические, фармакологические и клинические аспекты, изложили собственный взгляд на подходы к назначению тайгециклина в качестве монотерапии или в комбинированном лечении.
Антибактериальная активность
Спектр активности тайгециклина охватывает внебольничные и нозокомиальные штаммы, включая многие грамположительные и грамотрицательные бактерии, в том числе анаэробы, а также многие виды полирезистентных бактерий, таких как метициллин-устойчивый стафилококк (MRSA), ванкомицин-устойчивые энтерококки. Вместе с тем тайгециклин неактивен против Pseudomonas aeruginosa и Proteus spp., Morganella и Providencia spр.
Микробиологическая активность тайгециклина обусловлена его уникальным новым механизмом действия. Благодаря ему препарат не подвергается воздействию большинства распространенных факторов формирования резистентности, обеспечивающих устойчивость микроорганизмов к другим классам АБ. Эта особенность была использована при разработке карбапенем-заменяющей терапевтической стратегии (carbapenem-sparing strategy), способствующей воздействию на бактерии, продуцирующие карбапенемазы (Sbrana et al., 2013).
Фармакокинетика и фармакодинамика
Безопасность и переносимость тайгециклина при однократном или многократном применении, а также при различной скорости инфузии были изучены в трех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях І фазы с участием здоровых добровольцев (Muralidharan et al., 2005). Серьезных побочных эффектов ни в одном из исследований не зарегистрировано. Наиболее распространенными дозозависимыми неблагоприятными явлениями были тошнота и рвота, которые являются общими для класса тетрациклинов.
В стандартной рекомендованной дозе (100 мг однократно, затем 50 мг каждые 12 ч) создаются относительно низкие средние концентрации в сыворотке (0,403 и 0,633 мг/л соответственно) у пациентов с оИКМТ, включенных в исследования ІІ и ІІІ фазы соответственно (Postier et al., 2004). Как показано в исследовании с участием здоровых добровольцев, период полувыведения указанного препарата относительно длительный (37-67 ч), вероятно, из-за большого объема распределения (Muralidharan et al., 2005).
В исследовании Rodvold и соавт. (2006) измерялись концентрации тайгециклина в разных тканях спустя 4 ч после введения 100 мг. Среднее соотношение концентрации препарата в ткани к его сывороточной концентрации: 38 в желчном пузыре; 8,6 – в легких; 2,1 – в толстой кишке; 0,35 – в костях и 0,58 – в синовиальной жидкости.
Тайгециклин отличается умеренной степенью связывания с белками плазмы (приблизительно 68%). При повторном ежедневном введении препарат накапливается в организме в минимальных количествах, метаболизируется в организме в незначительной степени: около 20% подвергаются глюкуронизации с образованием неактивных метаболитов. Основной путь выведения тайгециклина – с желчью и калом (59%); около 33% препарата элиминируется путем глюкуронизации и почечной экскреции.
Тайгециклин в клинической практике
С учетом результатов исследований, в которых продемонстрировано, что тайгециклин обладает не меньшей эффективностью, чем другие АБ, он одобрен в Европе для лечения оИКМТ и оИАИ (табл.). После внедрения в клиническую практику, благодаря новому механизму действия и активности против полирезистентных бактерий, тайгециклин рассматривался как новое антибактериальное оружие, как препарат для этиотропной терапии инфекций, трудно поддающихся лечению.
Опубликовано много статей об инфицировании и лечении тайгециклином критических больных, а также пациентов с онкопатологиями или полиорганной недостаточностью, что внесло неопределенность в отношении официальных показаний к назначению этого препарата. Согласно результатам анализа данных о применении тайгециклина в условиях реальной клинической практики у пациентов с оИКМТ (Montravers et al., 2013), успех монотерапии достигнут в 86,7% случаев. Менее благоприятные клинические исходы у больных, получавших комбинированную терапию, можно объяснить смещением выборки в группах.
В проспективном обсервационном исследовании, проведенном во Франции, изучали эффективность тайгециклина в лечении различных заболеваний у пациентов (n=156) в условиях отделений интенсивной терапии. У 53% участников исследования показатель по шкале Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) был равен ≥7 баллам, 93% получали другие антибактериальные средства (Montravers et al., 2014). Тайгециклин в стандартной дозировке получали 97% пациентов, при этом в составе комбинированной терапии – 65%. К окончанию курса лечения общий показатель эффективности тайгециклина составил 60%, а выживаемость на 28-й день – 85% в общей когорте участников и была значительно выше среди менее тяжелобольных пациентов.
Также имеются многочисленные публикации относительно эффективного и неэффективного применения тайгециклина при различных заболеваниях, в т.ч. нозокомиальных оИАИ, инфекциях, вызванных грамотрицательными бактериями с множественной устойчивостью.
Таким образом, бессистемность в отношении применения тайгециклина возникла в результате включения в исследования разнородных групп участников (разные диагнозы, различная степень тяжести заболеваний, применение для эмпирической и этиотропной терапии, в монотерапии и комбинированном лечении). Эта существенная гетерогенность была взята за основу для метаанализа.
Метаанализы эффективности и безопасности
Авторы всех метаанализов пришли к выводу, что тайгециклин следует использовать с осторожностью и в качестве препарата резерва в сочетании с другими противомикробными средствами. В этих простых рекомендациях не учитывалась сложная система взаимодействия лекарство-пациент-бактерия. Очевидно, что один АБ может быть менее эффективен, чем другой, при неблагоприятном клиническом прогнозе или неадекватной дозировке; он также может быть менее результативным из-за недостаточной концентрации в зоне действия, что наблюдается у больных в критическом состоянии, когда увеличивается объем распределения или клиренс.
Почти во всех исследованиях тайгециклин применялся в фиксированной стандартной дозе, тогда как дозы сравниваемых препаратов были скорректированы с учетом веса и клиренса креатинина или других клинических параметров (Babinchak et al., 2005; Babinchak et al., 2005; Tanaseanu et al., 2008; Chen et al., 2010; Freire et al., 2010).
Следует также отметить, что в исследовании Freire и соавт. в группе тайгециклина вес участников исследования был значительно выше по сравнению с группой, получавшей препараты сравнения (имипенем/циластатин).
В исследовании Bhavnani и соавт. (2010) оценивалось влияние различных факторов на клинический ответ у пациентов с оИАИ, получавших тайгециклин. В результате было определено несколько прогностических факторов эффективной терапии, среди них: вес <94 кг, отсутствие P. aeruginosa в бактериальной культуре при исходном исследовании, показатель по шкале APACHE II <13 баллов, соотношение площади под кривой к минимальной ингибирующей концентрации >3,1.
Возникающие у пациентов с тяжелыми заболеваниями патофизиологические изменения (увеличение объема распределения и/или повышение клиренса) могут влиять на распределение и концентрации АБ, что приводит к медленному и, возможно, неполному проникновению в инфицированные ткани. По этой причине у некоторых пациентов дозировка тайгециклина может быть недостаточной, что, вероятно, влияет на смертность, по крайней мере, у тяжелобольных (Scaglione, 2011).
Пересмотр тактики терапии тайгециклином
На основе анализа результатов эпидемиологических, фармакологических и клинических исследований следует пересмотреть тактику назначения тайгециклина для лучшего понимания эффектов его применения в отдельности или в комбинации с другими препаратами. Монотерапия может использоваться по зарегистрированным показаниям у пациентов с внебольничными инфекциями и у некоторых больных госпитальными инфекциями. Соответственно, результаты монотерапии или комбинированного лечения должны анализироваться по отдельности.
Эффективность применения тайгециклина при оИАИ обусловлена его свойствами фармакокинетика/фармакодинамика и доказанной in vitro активностью против некоторых энтеробактерий, продуцирующих b-лактамазы расширенного спектра, и анаэробов и энтерококков, вырабатывающих карбапенемазу.
В соответствии с руководством Американского общества инфекционистов (Infectious Diseases Society of America, IDSA, 2010) по ведению пациентов с оИАИ рекомендуется использовать монотерапию тайгециклином у взрослых пациентов с внебольничными инфекциями легкой и средней степени (уровень доказательств AI). Несмотря на то что in vitro продемонстрирована активность тайгециклина против MRSA, количество данных о микробиологической и клинической эффективности его применения у пациентов с оИАИ ограничено, и ванкомицин остается препаратом первой линии (Solomkin et al., 2010).
Оценка использования тайгециклина в лечении оИАИ была осуществлена экспертами Всемирного общества экстренной хирургии. Согласно заключительному консенсусу принятие решения относительно антибактериального лечения оИАИ в основном зависит от трех факторов: предполагаемые патогенные микроорганизмы и наличие факторов риска резистентности; степень тяжести заболевания; предполагаемый/выявленный источник инфекции. Основными патогенами, вызывающими внебольничные оИАИ, являются Enterobacteriaceae, Streptococcus spp. и анаэробы (в частности, B. fragilis), в то время как энтерококки часто служат причиной госпитальных оИАИ.
Аспекты экологии
Особенностями тайгециклина являются чрезвычайно широкий спектр антибактериальной активности, новый механизм действия и отсутствие индукции перекрестной резистентности к другим классам АБ. С экологической точки зрения, распространенность бактерий, производящих карбапенемазу, растет с угрожающей скоростью, а внедрение профилактических стратегий происходит недостаточно успешно.
Не менее тревожным является тот факт, что продукция b-лактамаз расширенного спектра наряду с изменениями экспрессии поринов может быть причиной неэффективности лечения или прорывов бактериемии во время терапии карбапенемами, несмотря на восприимчивость in vitro. Поэтому реализация мер по борьбе с внутрибольничными инфекциями имеет большое значение для контроля над распространением устойчивых к карбапенемам энтеробактерий (Tacconelli et al., 2014). С этой точки зрения, благодаря уникальному механизму действия и отсутствию индукции устойчивости к другим классам АБ, тайгециклин в монотерапии или в комбинации с антисинегнойными препаратами может стать альтернативой карбапенемам (Livermore, 2005).
Выводы
Как уже отмечалось, для тайгециклина характерны уникальный механизм действия и широкий спектр активности, в т.ч. против полирезистентных бактерий, при отсутствии формирования перекрестной устойчивости. Благодаря этим положительным свойствам тайгециклин применяется в лечении многих внебольничных и нозокомиальных инфекций разной степени тяжести.
Несмотря на то что имеющиеся клинические данные свидетельствуют о необходимости осторожного применения тайгециклина в качестве монотерапии тяжелых инфекций, последняя может быть безопасной при назначении по зарегистрированным показаниям; при этом при расчете дозы следует учитывать индивидуальные характеристики.
Подготовила Виктория Лисица
По материалам F.G. De Rosa, S. Corcione,
G.Di Perri, F. Scaglione.
Re-defining tigecycline therapy.
NEW MICROBIOLOGICA, 2015, 38, 121-136.