25 березня, 2019
Нейропротекція: за чи проти?
Четвертого грудня 2018 року в Києві відбулася дискусійна панель, у роботі якої взяли участь провідні українські експерти у сфері неврології, ендокринології, судинної хірургії, клінічної фармакології. Основне питання, винесене на обговорення, – сучасні можливості та майбутнє нейропротекції.
Тема нейропротекції сьогодні активно дискутується в усьому світі. З одного боку, недостатня кількість доказів ефективності окремих нейропротекторів у клінічних дослідженнях зумовлює скептичне ставлення до цієї групи препаратів. З іншого боку, в клінічній практиці є реальна потреба в ефективних нейропротекторах. Імовірно, цим пояснюється приріст кількості нейропротекторних препаратів в Україні за останні роки.
Учасників дискусійної панелі привітав директор компанії «Такеда» в Україні Кокі Сато.
– Обговорення проблем нейропротекції є необхідним для подальшого планування наукових досліджень у цьому напрямі. «Такеда» зацікавлена в підтримці медичних інновацій, зокрема в пошуку нових можливостей лікування в неврології як одному з ключових терапевтичних напрямів досліджень і розробок компанії в цілому. Тому участь у наукових дискусіях і збереження ефективної комунікації з науковцями є надважливими для розроблення ефективних стратегій лікування.
За словами професора кафедри неврології № 1 Національної медичної академії післядипломної освіти (НМАПО) ім. П. Л. Шупика (м. Київ), доктора медичних наук Тетяни Миколаївни Слободін, за період з 2013 по 2018 рік кількість зареєстрованих в Україні нейропротекторів збільшилася з 51 до 86.
– Парадокс ситуації полягає в тому, що нейропротектори є, а нейропротекції немає. В усякому разі, в авторитетних клінічних посібниках (американських, європейських, канадських, британських) відзначена потреба у використанні такого підходу, однак у клінічних дослідженнях поки не вдалося підтвердити багатообіцяючі результати випробувань на тваринах. Водночас арсенал нейропротекторів в Україні продовжує поповнюватися. Що це за засоби, чи доведено їхню ефективність? Чи може лікар використовувати препарати, рекомендації для яких відсутні в клінічних протоколах?
При цьому українські лікарі досить широко застосовують нейропротектори. Сьогодні в Україні, згідно зі статистичними даними, основна маса нейропротекторів виписується лікарями з приводу дисциркуляторної енцефалопатії (51,8%) і гострих порушень мозкового кровообігу (11,3%). Рідше приводом для призначення нейропротекторних препаратів стають церебральний атеросклероз (8%), вегетосудинна дистонія (5,5%), гіпертонічна хвороба (4,4%) та ін. Наскільки обґрунтовані ці призначення, якщо в протоколах лікування таких рекомендацій немає?
Насправді в розвинених країнах інтерес до нейропротекції не згасає, і дослідницька робота в цьому напрямі триває. Потреба в нейропротекторах залишається актуальною, оскільки результати клінічних досліджень поки неуспішні.
! Незважаючи на те що в чинних протоколах нейропротектори відсутні і цим зумовлене критичне ставлення до них, практична потреба в таких препаратах очевидна.
Однією з точок прикладання нейропротекторів є захист нервової тканини при гострому ушкодженні – інсульті, черепномозковій травмі. Потреба в нейропротекторах при гострих станах зростає з кожним роком, цій проблемі присвячено багато публікацій. Так, золотим стандартом фармакотерапії при інсульті залишається тромболізис. Застосування ж нейропротекторів у ранньому періоді інсульту могло б збільшити терапевтичне вікно до проведення тромболізису, захистити область ішемічної півтіні (так звану пенумбру) і до проведення тромболізису, захистити область ішемічної напівтіні (так звану пенумбру) і забезпечити кращий клінічний результат. У цьому випадку церебральну нейропротекцію при гострому ішемічному інсульті слід розглядати як терапію, спрямовану на підвищення стійкості мозку до ішемії для поліпшення клінічного результату (Tymianski M., 2013). Тому деякі вчені однією з основних цілей клінічної неврології вважають розробку нейропротекторів, які б зменшували або затримували ішемічне ушкодження, тим самим збільшуючи час для візуалізації та тромболізису (Neuhaus A. et al., 2014).
У настановах з невідкладної терапії пацієнтів із гострим ішемічним інсультом Американської асоціації серця / Американської асоціації інсульту (AHA/ASA) зазначено, що багато потенційних нейропротекторів, найімовірніше, безпечні і потенційно ефективні при геморагічному й ішемічному інсульті. Ідеальну нейропротекторну терапію варто було б розпочинати якомога раніше (вже в догоспітальному періоді) і продовжувати на наступних етапах, коли проводиться нейровізуалізація з подальшою тромболітичною терапією й ендоваскулярною реваскуляризацією. Водночас у європейських довідниках вказується, що для більшості нейропротекторів немає доказів користі чи шкоди.
! Практичному лікарю слід бути уважним до кожного засобу, що позиціонується як нейропротектор. Використовувати на практиці треба тільки препарати, які довели свою ефективність у рандомізованих клінічних дослідженнях.
У недавньому огляді ключових досліджень американських авторів, у яких вивчалася фармакотерапія судинних когнітивних порушень (Farooq M. U. et al., 2017), поряд з даними щодо донепезилу, мемантину наводяться результати рандомізованих клінічних досліджень для цитиколіну та Актовегіну. Відзначено, що в дослідженні ARTEMIDA Актовегін достовірно більш виражено в порівнянні з плацебо поліпшував когнітивні функції через 6 міс терапії в пацієнтів з постінсультними когнітивними порушеннями. Більше того, після скасування терапії її результат зберігався і навіть посилювався протягом наступних 6 міс спостереження.
Отже, наше розуміння нейропротекції наразі змінюється, а її клінічна необхідність не викликає сумнівів. Однак до кінця не вивченими залишаються вплив нейропротекторів на апоптоз і запалення в нервовій тканині, ефект нейропротекторного втручання на регенерацію та нейропластічність. Ці питання ще треба вирішити.
П
родовжуючи дискусію, завідувач кафедри нервових хвороб та нейрохірургії ФПО ДУ «Дніпропетровська медична академія МОЗ України», член-кореспондент НАМН України, доктор медичних наук, професор Людмила Антонівна Дзяк зазначила, що поняття нейропротекції сьогодні відрізняється від традиційного уявлення про так званий захист мозку.
– У світлі останніх наукових праць коректно говорити не просто про захист мозку, а про протекцію нейроваскулярного модуля (одиниці), до якого входять перицити, ендотеліоцити капілярів головного мозку, астроглії, нейрони. Інакше кажучи, це функціональне співтовариство клітин, які забезпечують конкретні функції:
- локальне управління кровотоком головного мозку;
- регуляцію ліквороутворення;
- метаболічне забезпечення нейронів, метаболізм синапсів і транспорт речовин (Tang et al., 2012; Hawkins et al., 2005).
Нейропротекцію на сучасному етапі визначають як безперервну адаптацію не стільки нейронів, скільки нейроваскулярного модуля до нових функціональних умов, індукованих ішемією.
! Коли йдеться про захист мозку, слід розуміти сукупність нейро- і васкулопротекторних впливів. Цим пояснюється інтерес дослідників до препаратів з мультимодальною дією.
Універсальними патогенетичними механізмами ушкодження нервової тканини є мітохондріальна дисфункція, оксидативний стрес, ексайтотоксичність та ендотеліальна дисфункція. Цим можна пояснити ефективність мультимодальних нейропротекторів, які впливають на всі ланки патогенетичного каскаду реакцій при ішемії. Прикладом такого препарату може бути Актовегін.
Утім, відомо, що при ушкодженні тканин мозку спостерігається певний дуалізм процесів. Ушкоджувальні фактори призводять до редукції мозкового кровотоку, оксидативного стресу, мітохондріальної дисфункції аж до ушкодження структур нейроваскулярного модуля. Водночас відбувається ініціація стереотипної програми репарації і регенерації зони ушкодження з пластичними змінами в головному мозку, що лежать в основі відновлювальних процесів.
! У мозковій тканині паралельно з ушкодженням активуються власні механізми ендогенної нейропротекції.
Не так давно була висунута концепція вторинної пенумбри, яка дає нам можливість зрозуміти ранні механізми відновлення клітин головного мозку (Lo E. H., 2008). Деякі із цих механізмів тісно переплітаються з нейропротекцією.
Зона пенумбри традиційно визначається як область зі зниженим або помірно зниженим церебральним кровотоком, який залишається вищим за критичний поріг незворотних змін. Саме в цій ділянці відбувається поширення медіаторів клітинної загибелі. Завдяки новим методам візуалізації вдалося виявити нову область пенумбри, яка включає перехідну зону між ушкодженою тканиною і глією, де відбувається репарація. У зоні пенумбри енергетичний метаболізм знижений, але іонні канали продовжують функціонувати, відбуваються активні процеси репарації, відкриваються артеріальні шунти, активуються фактори росту судин і нервів. Ці явища дуже динамічні. Рівень церебрального кровотоку із часом змінюється, медіатори переключаються зі «шкідливих» на «корисні» ролі, а в перехідній зоні одночасно реалізуються механізми ушкодження та відновлення тканин.
Потрібно визнати, що багато клінічних досліджень нейропротекторів зазнали невдачі при багатообіцяючих результатах доклінічних випробувань. Причин цього може бути кілька. У великій кількості робіт нейропротектори досліджувалися на моделях тварин з інсультом, які не зовсім точно відбивають справжню картину інсульту в людини. Крім того, не було єдиної методології призначення нейропротекторів в експериментальних умовах. Деякі молекули справді не довели своєї ефективності. З появою концепції вторинної пенумбри стало зрозуміло, що в окремих прикордонних ділянках мозкової тканини можливе відновлення, тож інтерес до нейропротекції зріс. Можливо, нейропротектори дозволять впливати на ендогенні репаративні процеси – запускати або посилювати їх. У такому випадку в них дуже цікаве майбутнє.
Свій погляд на нейропротекцію з позицій судинного хірурга представив завідувач кафедри загальної хірургії Івано-Франківського національного медичного університету, доктор медичних наук, професор Іван Михайлович Гудз. За його словами, однією з невирішених проблем у хірургії залишається постішемічна нейропатія в пацієнтів після артеріальної реконструкції.
– Більшість судинних хірургів націлені тільки на збереження кінцівки і відновлення кровотоку у хворого, після чого його можна виписати зі стаціонару. Однак пацієнти з постішемічною нейропатією часто страждають від хронічних болів і неврологічних порушень. Після артеріальних реконструктивних втручань з приводу гострої або хронічної критичної ішемії нижньої кінцівки більш ніж у третини хворих виникають постішемічні нейропатії, які істотно знижують якість життя, хоча хірургічне лікування й дозволяє уникнути ампутації кінцівки.
Протоколів з лікування таких хворих немає, як і рекомендацій щодо післяопераційного ведення. Терапія пацієнтів з постішемічними нейропатіями не регламентована жодними протоколами або рекомендаціями національних асоціацій і базується тільки на особистому досвіді судинного хірурга та невропатолога. Проблема не розглядалася ні на одній конференції судинних хірургів або неврологів України. Жодного систематичного огляду чи метааналізу в пошукових системах із цього питання виявити не вдалося. Проблема постішемічної нейропатії, як і діабетичної стопи, – це ще один привід для спільної роботи хірургів і невропатологів.
Інше питання, яке нам належить вирішити спільно, – нейропротекція в хірургії сонних артерій. Проведення каротидної ендартеректомії (навіть при використанні тимчасового шунтування), як відомо, пов’язане з ризиком ішемічного ушкодження мозкової тканини внаслідок гіперперфузії. Методологія нейропротекції при такому підході втручань не розроблена.
Актуальними залишаються питання фармакологічної нейропротекції в анестезіології, які вимагають нових рандомізованих досліджень. Не до кінця вивчено вплив різних анестетиків на післяопераційний неврологічний статус залежно від дії періопераційних факторів. У зв’зку із цим необхідно залучати провідних українських анестезіологів до вирішення зазначеної проблеми.
! Таким чином, розробка ефективних методів нейропротекції затребувана не тільки в неврології, а й у суміжних спеціальностях – ендокринології, хірургії, анестезіології.
Якщо рішення проблеми не відображено в протоколі або клінічних рекомендаціях, це не означає, що її не існує. Спільна робота фахівців різного профілю необхідна, щоб досягти позитивних результатів у лікуванні пацієнтів із широким колом нозологій, при яких доцільна нейропротекція.
Завідувач кафедри фармакології Національного медичного університету ім. О. О. Богомольця (м. Київ), доктор медичних наук, професор Ганна Володимирівна Зайченко підкреслила, що жодна дослідницька модель на тваринах ніколи не зможе повною мірою відтворити патологію людини.
– Моделі ушкодження головного мозку в тварин створюються досить жорсткими методами – перев’язкою сонних артерій, впливом токсичних речовин тощо. У людини такі масивні ушкодження в клінічній практиці зустріти доволі складно. Коли окремі молекули показують ефективність на тваринних моделях в умовах вираженого ушкодження мозкової тканини, це вселяє надію. Але як організовані клінічні дослідження за участю пацієнтів, який дизайн розроблений і які кінцеві точки обрані дослідниками при плануванні роботи? Від цих параметрів залежить результат клінічного дослідження.
Необхідно відзначити, що ера цитопротекторів почалася в лабораторіях доклінічних досліджень.
Кардіо-, хондро-, гепатопротектори пройшли досить довгий і тернистий шлях від повного заперечення до прийняття і розуміння їх необхідності в клінічній практиці. Нейропротектори все ще в середині свого шляху.
Кардіопротекторні препарати не так давно з’явилися в кардіології, проте завдяки їм сьогодні є можливість вберегти окремі ділянки міокарда від загибелі в умовах ішемії, запобігти заміщенню функціональної тканини рубцевою і підвищити працездатність серцевого м’яза в умовах гіпоксії.
Не меншого поширення набули ендотелійпротекторні засоби, які використовуються практично в усіх областях медицини. Кріопротектори відіграють важливу роль у трансплантології та репродуктивних технологіях. Тому сьогодні можна з упевненістю говорити про те, що препарати-цитопротектори мають множинні точки прикладання в практичній медицині і в майбутньому широко використовуватимуться.
Ці засоби з протекторними властивостями об’єднує наявність 4 ключових фармакологічних ефектів:
- могутня антиоксидантна дія шляхом впливу на різні механізми (зменшення рівня оксидативного стресу, підвищення ефективності ендогенної антиоксидантної системи);
- мембранопротекція;
- зменшення запалення, яке є універсальною відповіддю на ушкодження;
- відновлення функціональної активності.
Препарати з односпрямованою дією навряд чи впораються з комплексним завданням, яким є цитопротекція. У зв’язку із цим дослідники все частіше звертають увагу на цитопротектори з мультимодальною дією, наприклад на Актовегін. Сьогодні фармакологи мають можливість знайти та глибоко дослідити нейропротекторні препарати, а завдання клініцистів – довести в клінічних умовах ефективність цих засобів і їх місце в протоколах лікування. Наше спільне завдання – зібрати доказову базу та розробити підходи до своєчасного персоніфікованого використання нейропротекторів у пацієнтів, а отже, відкрити нові можливості для нейрореабілітації.
Продовжуючи думку професора Г. В. Зайченко про важливість коректного дослідження цитопротекторів, завідувач кафедри функціональної діагностики НМАПО ім. П. Л. Шупика, доктор медичних наук, професор Олег Йосипович Жарінов нагадав присутнім про перші клінічні дослідження триметазидину в кардіології, які в кінцевому підсумку зіграли проти цього препарату.
– З появою міокардіоцитопротектора триметазидину в клінічній практиці виникла ідея протестувати його терапевтичний і кардіопротекторний потенціал у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда. Дослідження були сплановані як плацебо-контрольовані, проте не було враховане часове вікно, в якому препарат мав би можливість проявити свою дію. У результаті досить велика кількість пацієнтів, очевидно, отримала досліджуваний препарат занадто пізно, коли кардіопротекція була вже явно неефективною. Пізніше в окремих клініках, які мали можливість узагальнити отриманий досвід з урахуванням часового вікна, багатоцентрові дослідження показали, що цей препарат дійсно зменшує ступінь ушкодження міокарда. Однак у подальшому великих досліджень щодо застосування препарату при гострих станах у кардіології не проводилося. Сьогодні триметазидин, а також ранолазин широко застосовуються в кардіології при стабільній ішемічній хворобі серця.
Невдача препарату в клінічному дослідженні при гострій патології не завжди означає його неефективність. На мій погляд, це слід враховувати й неврологам при плануванні досліджень препаратів за гострих станів у неврології, наприклад у разі ішемічного інсульту.
Що стосується можливості використання препаратів, не внесених до протоколів лікування, то хочу зауважити, що й у західних країнах далеко не всі лікарські засоби, що використовуються лікарями, фігурують у стандартах терапії. Останні базуються на дуже суворих умовах, але це не означає, що препарати, які не досліджувалися стосовно впливу на жорсткі кінцеві точки, не можуть застосовуватися в клінічній практиці. Як кардіолог можу сказати, що наші призначення, безумовно, засновані на даних доказової медицини. Разом із тим у практиці будь-якого клініциста трапляються нестандартні ситуації, пов’язані з ускладненнями та побічними діями, непереносимістю загальноприйнятої терапії і т. ін. Стандарти лікування мають свої межі, і у випадках, коли доводиться виходити за ці межі, ми можемо послуговуватися останніми даними літератури.
Розвиваючи тему стандартизації медичної допомоги, завідувач кафедри діабетології НМАПО ім. П. Л. Шупика, член-кореспондент НАМН України, доктор медичних наук, професор Борис Микитович Маньковський зауважив, що й у сфері ведення пацієнтів з діабетом також не всі ситуації можуть бути стандартизовані.
– Безумовно, я не закликаю відмовитися від принципів доказової медицини. Лікарями накопичений великий практичний досвід роботи з Актовегіном, щодо цього препарату зараз з’являються нові дані. Оскільки засіб містить комплекс активних речовин, ми не можемо однозначно трактувати механізм його дії. В авторитетному журналі Diabetes Care було опубліковано дослідження, в якому вивчалася ефективність Актовегіну в порівнянні з плацебо в пацієнтів із діабетичною полінейропатією (Ziegler et al., 2009). Були отримані позитивні результати від застосування Актовегіну щодо зменшення симптомів, а також поліпшення функції великих нервових волокон. Дослідження ARTEMIDA хоч і не відноситься повною мірою до діабетології, також включало значну частку пацієнтів із цукровим діабетом. Об’єктивні позитивні результати цієї роботи вже були озвучені.
Ґрунтуючись на результатах наявних на сьогодні досліджень, можна зробити висновок, що, ймовірно, є низка механізмів, завдяки яким у хворих на цукровий діабет Актовегін чинить позитивний вплив як на периферичну, так і на центральну нервову систему.
Практичний інтерес для діабетології представляє можлива стимуляція Актовегіном інсулінзалежних факторів росту. Цей аспект потребує подальшого всебічного і детального вивчення. Кожне нове дослідження, як елемент пазла, дозволить нам сформувати остаточну картину механізму дії цього препарату.
Повертаючись до теми нейропротекції, керівник відділу клінічної фізіології та патології нервової системи ДУ «Інститут геронтології ім. Д. Ф. Чеботарьова НАМН України» (м. Київ), доктор медичних наук, професор Наталія Юріївна Бачинська підкреслила, що це перспективний напрям у лікуванні неврологічної патології.
– Як судинні, так і нейродегенеративні захворювання характеризуються тривалим латентним періодом з моменту виникнення патологічних процесів до перших клінічних проявів.
Сучасні методи дослідження дозволяють уже на досимптомній стадії, коли ще відсутні ознаки когнітивного зниження, визначати характерні зміни в цереброспинальній рідини і тканинах мозку.
Наприклад, проведення позитронно-емісійної томографії головного мозку з використанням піттсбургського компонента B і фтордегідроглюкози дозволяє виявити пацієнтів з високим ризиком розвитку хвороби Альцгеймера. На цьому етапі використання нейропротекторів може виявитися найбільш ефективним.
Добре відомо, що симптоматичне лікування наявних когнітивних порушень при нейродегенеративних і судинних захворюваннях є малоефективним. Основні зусилля мають бути спрямовані на превентивні та хворобомодифікуючі заходи. Нейропротекція може стати одним з таких інструментів. Коли йдеться про Актовегін, не можна обійти увагою дослідження ARTEMIDA, що продемонструвало можливість зниження ризику розвитку постінсультних когнітивних розладів і деменції як найважчої їх форми. Цей ефект можна розглядати як потенційну хворобомодифікуючу дію препарату. Потрібні подальші дослідження для підтвердження наявності в Актовегіну такого ефекту як у пацієнтів з постінсультними когнітивними порушеннями, так і в пацієнтів з хронічною ішемією головного мозку.
Завідувач кафедри неврології № 2 Харківського національного медичного університету, доктор медичних наук, професор Олена Леонідівна Товажнянська звернула увагу слухачів на необхідність розробки чіткої методології нейропротекції.
– Сьогодні на українському ринку присутня велика кількість препаратів, які позиціонуються як нейропротектори. Тільки грамотно сплановані клінічні дослідження, які мають і будуть проведені, допоможуть виділити ті лікарські засоби, що можуть бути використані для нейропротекції. Найбільший інтерес у дослідників, безумовно, викликають препарати з мультимодальною дією.
Так само, як у сучасній гіпертензіології використовують комбіноване лікування, щоб впливати відразу на кілька механізмів підвищення артеріального тиску, в неврології слід прагнути до того, щоб впливати одночасно на кілька ланок патогенезу.
Коли ми говоримо про час початку терапії з використанням нейропротекторів, слід пам’ятати, що до розвитку гострої церебральної ішемії в пацієнта часто вже мають місце артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, атеросклероз. У якому стані перебувають клітини головного мозку в такого пацієнта до виникнення інсульту? Імовірно, в осіб, які мають фактори ризику, нейропротекція необхідна ще до того, як сталася судинна катастрофа. Отже, необхідно чітко позначити, ґрунтуючись на даних клінічних досліджень, коло показань для проведення нейропротекції, а також перелік нозологій та синдромів, за яких нейропротекція буде корисною.
Завідувач кафедри ендокринології ДУ «Дніпропетровська медична академія МОЗ України», доктор медичних наук Наталія Олегівна Перцева виказала сподівання на те, що нейропротекторні засоби найближчим часом з’являться в міжнародних протоколах лікування хворих на неврологічну патологію.
– У діабетології вже існують переконливі дослідження, які вказують на позитивний вплив цих засобів (зокрема, Актовегіну) на перебіг діабетичної полінейропатії. Проте для широкого застосування нейропротекторів у повсякденній клінічній практиці важливо чітко окреслити критерії призначення цих засобів із профілактичною та лікувальною метою.
Вчений секретар ДУ «Інститут геронтології ім. Д.Ф. Чеботарьова НАМН України», кандидат медичних наук Віктор Олександрович Холін погодився з попереднім спікером стосовно того, що препарати з мультимодальною дією привертають дедалі більше уваги науковців. Однак сучасна неврологія потребує не ідеального нейропротектора, а насамперед ефективного й безпечного.
– Щоб довести ефективність і безпечність, необхідно приділити належну увагу плануванню рандомізованих клінічних досліджень для тих засобів, які вже мають великий обсяг доклінічних і моноцентрових досліджень, позитивних клінічних спостережень. Це можливо тільки за умови ефективної співпраці академічної наукової спільноти з представниками фармацевтичної галузі.
Ефективне застосування цитопротекторів у неврології та реабілітації неврологічних хворих має ґрунтуватися передусім на чітких критеріях призначення (яким хворим і в який термін призначати нейропротектор). Відомо, що процеси нейропластичності найактивніші в перші 3 міс після судинної катастрофи. Це терапевтичне вікно слід використовувати найбільш продуктивно з позицій нейропротекції. Перспективним є визначення маркерів, що допомогли б ретельніше проводити відбір пацієнтів, які матимуть найбільшу користь від застосування нейропротекторів.
Підготувала Марія Марчук
Стаття друкується за сприяння ТОВ «Такеда Україна».
UA/AVG/0119/0005
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 4 (449), лютий 2019 р.