Цефиксим: современные возможности в терапии ХОЗЛ

Статья в формате PDF

Хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) представляет собой группу прогрессирующих респираторных патологических нарушений, включая эмфизему и хронический бронхит, для которых характерны обструкция дыхательных путей и такие симптомы, как одышка, хронический кашель и образование мокроты. Во всем мире ХОЗЛ является одной из значимых причин смерти и инвалидизации населения (Heron M., 2013). По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), 65 млн человек страдают ХОЗЛ умеренной и тяжелой степени. В 2005 г. вследствие этой болезни умерли более 3 млн человек, что соответствует 5% всех летальных исходов.

Когда-то ХОЗЛ чаще болели мужчины. Увеличение распространения курения среди женщин в странах с высоким уровнем дохода, а также факторов риска, ассоциированных с загрязнением воздуха внутри помещений (например, использование топлива из биомассы для приготовления пищи и отопления) в государствах с низким уровнем дохода, привело к тому, что в настоящее время болезнь поражает мужчин и женщин практически одинаково (Lee J., 2003).

В 2002 г. ХОЗЛ было пятой по значимости причиной смерти населения в мире. По прогнозам, в течение следующих 10 лет общая смертность, обусловленная ХОЗЛ, увеличится более чем на 30% и к 2030 г. ХОЗЛ будет занимать третье место в структуре летальности глобальной популяции, если не будут приняты срочные меры для снижения воздействия основных факторов риска, особенно употребления табака (Srinath R. K., 2005). Для борьбы с ХОЗЛ ежегодно внедряются различные программы и проекты. Например, в США имплементируется программа «Здоровые люди 2020», которая направлена на достижение ряда целей, связанных с ХОЗЛ, в том числе на предупреждение снижения активности взрослых пациентов с ХОЗЛ (Wang L., 2005).

Антибактериальная терапия при ХОЗЛ

У пациентов с ХОЗЛ периодически могут отмечаться острое ухудшение состояния, усиление выраженности симптомов поражения респираторного тракта, что определяется как обострение заболевания. Госпитализация по поводу обострения ХОЗЛ сопровождается быстрым ухудшением здоровья с высоким риском смерти, потребности в эндотрахеальной интубации и госпитализации в отделение интенсивной терапии. Лечение обострения направлено на то, чтобы минимизировать риски и предотвратить последующие события, такие как рецидив ХОЗЛ или повторная госпитализация. Одним из актуальных вопросов ведения пациентов с обострением ХОЗЛ остается рациональная антибиотикотерапия.

Результаты бактериологического исследования мокроты пациентов свидетельствуют о том, что наиболее распространенной причиной обострения ХОЗЛ является бактериальная инфекция (White A.J. et al., 2003, Sethi S. et al., 2008, Miravitlles M. et al., 2012). Существует определенная корреляция между цветом мокроты и наличием потенциально патогенных бактерий (Huerta A. et al., 2013). Так, мокрота зеленого или желтого цвета с наибольшей вероятностью дает потенциально патогенные микроорганизмы (59 и 45% соответственно) по сравнению с прозрачной (18%) и ржавого цвета (39%) (Miravitlles M. et al., 2012). У пациентов с тяжелым обострением ХОЗЛ, нуждающихся в искусственной вентиляции легких, потенциально патогенные микроорганизмы и/или положительная серология присутствуют в 72% случаев [12]. В 56% положительных образцов микробиологической картины бронхов обнаруживаются Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis, в 44% – ​грамотрицательные кишечные палочки, Pseudomonas и Stenotrophomonas spp. (Soler N. et al., 1998). Многочисленные исследования доказали необходимость антибиотикотерапии при обострении ХОЗЛ с наличием гнойной мокроты (Estirado C. et al., 2018).

Фармакологические свойства цефиксима

Цефиксим – ​представитель ІІІ поколения цефалоспоринов, который отличается широким спектром действия. Цефиксим получают полусинтетически из морского гриба Cephalosporium acremonium с антибактериальной активностью. Как и пенициллин, β-лактамный антибиотик цефиксим ингибирует синтез клеточной стенки бактерий, нарушая продукцию пептидогликана, что приводит к снижению стабильности бактериальной клеточной стенки и лизису бактериальных клеток. Цефиксим обладает высокой стабильностью в присутствии β-лактамазных ферментов. В результате многие микроорганизмы, устойчивые к пенициллинам и некоторым цефалоспоринам из-за присутствия β-лактамаз, могут сохранять чувствительность к цефиксиму. По сравнению с цефалоспоринами ІІ поколения этот агент более активен в отношении грамотрицательных бактерий и менее результативен в случае грамположительных патогенов.

Фармакокинетика

В целом концентрации цефиксима в сыворотке крови и моче при приеме рекомендованных суточных доз значительно выше минимальных ингибирующих концентраций для указанных  ранее микроорганизмов – ​90%. Обычно период полувыведения препарата составляет от 3 до 4  ч независимо от дозы. Цефиксим не сильно связан с сывороточными белками; свободная фракция составляет около 31% и не зависит от концентрации. Абсолютная биодоступность, основанная на сравнениях значений площади под кривой «плазменная концентрация – ​время» после внутривенного введения 200 мг, перорального раствора 200 мг и капсул 200 и 400 мг, варьирует от 40  до 52%, показывая сопоставимую биодоступность для цефиксима в однократной пероральной дозе 200 и 400 мг. В исследовании пропорциональности дозы в диапазоне пероральных доз от 200 до 2000 мг пиковая концентрация в сыворотке (C_max) и значения площади кривой «концентрация – ​время» линейно увеличиваются, но не прямо пропорциональны дозе. Пиковая концентрация в сыворотке крови и значение площади кривой «концентрация – ​время» после дозы 400 мг были почти в 2 раза выше, чем после дозы 200 мг.

Фармакодинамика

Особую активность цефиксим проявляет в отношении многих представителей семейства Enterobacteriaceae, Haemophilus influenzae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae и Branhamella catarrhalis. Препарат обладает слабой эффективностью в отношении золотистого стафилококка и неактивен в отношении Pseudomonas aeruginosa. Период полувыведения цефиксима составляет 3 ч, что позволяет принимать этот антибиотик 2 раза в день, а во многих случаях – ​раз в день. Сравнительные испытания показывают, что клиническая и бактериологическая эффективность цефиксима в дозе 200-400 мг/сут, вводимого однократно или в 2 приема в сутки, сопоставима с таковой многократных суточных доз триметоприма/сульфаметоксазола или амоксициллина при острой неосложненной инфекции мочевыводящих путей, амоксициллина/клавуланата и цефаклора при острых инфекциях нижних дыхательных путей, амоксициллина и цефокситина у взрослых пациентов с острым тонзиллитом или фарингитом. Несколько сравнительных исследований с участием детей с острым средним отитом демонстрируют сходную эффективность цефиксима 8 мг/кг/день (в 2 приема или в виде разовой суточной дозы), цефаклора от 20 до 40 мг/кг/день и амоксициллина 40 мг/кг/день, разделенных на 3 дозы. Таким образом, цефиксим является эффективным перорально активным цефалоспорином с относительно длительным периодом полувыведения, что позволяет упростить схему лечения. Это разумная альтернатива цефаклору или амоксициллину при остром среднем отите и острых инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, а также амоксициллину или триметоприму/сульфаметоксазолу при острых неосложненных инфекциях мочевыводящих путей (Arakawa S. et al., 1985).

Клинические исследования эффективности цефиксима у пациентов с бактериальными обострениями ХОЗЛ

Определение потенциала цефиксима в лечении острых внебольничных инфекций нижних дыхательных путей было целью анализа R. Quintiliani и соавт. (1996), включившего 8 рандомизированных контролируемых исследований. Авторы установили, что в группе пациентов с обострением ХОЗЛ клиническая эффективность цефиксима составила 92%, в то время как амоксициллина/клавуланата – ​73%.

Важным критерием эффективности антибиотикотерапии при обострении ХОЗЛ является не только клинический ответ, но и частота рецидивов. Известно, что более продолжительные ремиссии отмечаются у тех больных, у которых удалось добиться полной эрадикации этиологически значимого микроорганизма. В случае неполной эрадикации антибиотикотерапия лишь уменьшает микробную нагрузку ниже порога клинической манифестации, однако ремиссии в этих ситуациях нестойкие и непродолжительные.

Целью исследования И. А. Гучева и соавт. (2013) была оценка эффективности цефиксима по частоте как клинического улучшения, так и рецидивов инфекции за период 6 мес у лиц с обострением ХОЗЛ. В эту наблюдательную программу включали пациентов мужского пола в возрасте от 45 до 65 лет с наличием нетяжелого ХОЗЛ (ОФВ₁ вне обострения >50% от должного, соотношение ОФВ₁/ФЖЕЛ после ингаляции β₂-агониста – ​менее 0,7), с 1-3 обострениями за предшествовавший год и с обострением ХОЗЛ I или II типа по Anthonisen на момент включения в исследование.

Участникам клинического испытания назначали цефиксим по 400 мг 1 р/сут вне зависимости от приема пищи в течение 5-6 дней. В случае ранней неэффективности терапии или при развитии рецидива в течение первых 30 сут пациенты получали моксифлоксацин 400 мг/сут до 5 сут, при позднем рецидиве проводилась терапия амоксициллином/клавуланатом в дозе 625 мг 3 р/сут 5-7 дней.

На 30-е сутки лечения клиническая эффективность терапии цефиксимом составила 84% (27/32), причем у 1 пациента, включенного в группу неэффективности, результат терапии соответствовал понятию «неопределенный». При исключении данного случая клиническая эффективность составила 87% (27/31). Группа неэффективной терапии описывается следующим образом: у 2 пациентов отмечено развитие ранних, до 30 сут, рецидивов; у 2 оставшихся отмечено сохранение симптомов заболевания без существенной динамики или с ухудшением на 4-5-е сутки терапии, что потребовало назначения респираторного фторхинолона. В последующем у пациентов, получивших фторхинолон, случаев рецидивов не отмечено, динамика разрешения симптомов не отличалась от таковой в группе цефиксима.

Дальнейшее наблюдение за пациентами, лечение которых было расценено как эффективное, выявило развитие рецидивов у 19% (5/27), а при анализе всех участников, завершивших исследование, – ​у 16% (5/31).

Безопасный цефиксим на фармацевтическом рынке Украины

Одним из высокобезопасных препаратов цефиксима является Сорцеф^® – ​удобное пероральное средство, которое можно использовать в амбулаторной практике и у детей. Препарат выпускается в форме таблеток 400 мг № 10 и гранул для приготовления оральной суспензии (100 мг/5 мл) 60 или 100 мл. В показания к использованию  препарата Сорцеф^® входит лечение инфекционно-воспалительных заболеваний как верхних, так и нижних дыхательных путей.

Выводы

Благодаря высокой клинической и микробиологической эффективности, хорошему профилю безопасности и удобству применения препарат Сорцеф^® (цефиксим) может рассматриваться в качестве средства выбора для лечения бактериального обострения ХОЗЛ. Учитывая высокую бактерицидную активность препарата, в том числе в отношении актуальных для обострения ХОЗЛ грамотрицательных возбудителей (Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis), Сорцеф^® может обеспечить не только быстрое разрешение обострения, но и снижение риска рецидивов.

Список литературы находится в редакции.

Подготовила Ольга Пушина

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 4 (449), лютий 2019 р.