26 березня, 2019

Профілактика уражень печінки в практиці сімейного лікаря

Автори:

О.М. Радченко, д.м.н., професор, завідувач кафедри внутрішньої медицини № 2 Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького

Профілактична діяльність сімейного лікаря буде неефективною, якщо не брати до уваги стан печінки пацієнта. Адже саме цей орган значною мірою впливає не лише на загальний стан здоров’я, а й на перебіг практично всіх хвороб, зокрема соціально значущих, таких як серцево-судинні, цукровий діабет, ожиріння.

На сьогодні ми маємо досить хороші рекомендації з кардіоваскулярної профілактики, однак навіть у країнах з жорстким дотриманням усіх вимог не досягнуто успіхів у попередженні ускладнень хвороб серцево-судинної системи. Однією з причин можна вважати відсутність комплексного підходу до профілактики, а також неврахування стану печінки, яка забезпечує ефективність чи неефективність дії медикаментів. Зокрема, алгоритм визначення кардіоваскулярного ризику містить певні критерії оцінювання функціонального стану нирок [1], при цьому немає жодного критерію щодо структурно-функціонального стану печінки. Фармакотерапія названа обов’язковим компонентом первинної та вторинної кардіоваскулярної профілактики, проте про стан печінки та її роль у метаболізмі ліків не йдеться взагалі. На нашу думку, запобігання ураженням печінки є складовою частиною кардіоваскулярної профілактики, а також профілактики цукрового діабету, ожиріння й уражень інших органів і систем, що має враховувати сімейний лікар.

Печінка належить до життєво важливих органів людини з найбільш складним метаболізмом, який здійснює тисячі ферментативних реакцій, має близько 500 метаболічних функцій та екзокринну активність [2].

Особливістю сучасного популяційного здоров’я населення можна вважати погіршення функціонального стану печінки, що пов’язано з екзогенними (токсичні продукти харчування, алкоголь, гепатотоксичні лікарські засоби, хімічні речовини в побуті та на виробництві, безпосередній вплив інфекційних агентів, зокрема гепатотропних вірусів) та ендогенними (хвороби усіх систем, ожиріння) факторами. Ураження печінки відносять до найбільш поширених у популяції. Вони здебільшого є коморбідним фоном, зумовлюють ефективність терапії та профілактики інших хвороб, адже зміни функції печінки впливають на метаболізм медикаментів; хвороби печінки іноді обмежують можливості медикаментозного лікування.

Значну роль у діагностиці хронічних уражень печінки відіграє сімейний лікар, який першим має їх діагностувати, визначити поширеність і активність, потребу враховувати під час оцінювання кардіоваскулярного чи інших ризиків. За даними літератури та власних клінічних спостережень, у переважної частини пацієнтів (серед певних контингентів в усіх) спостерігаються як субклінічні, так і клінічні ураження печінки, що не лише потребують терапії, але й впливають на прогноз та ефективність лікування інших патологічних станів, адже метаболізм більшості препаратів здійснюється в печінці.

Патогенетично неспецифічні ураження печінки можна зобразити у вигляді ланцюга: стеатоз/гепатоз → гепатит → цироз печінки / гепатоцелюлярна карцинома (рис.). Як видно з рисунка, існують ще стадії одночасного існування стеатозу з гепатитом, гепатиту з цирозом, гепатиту чи цирозу з гепатоцелюлярною карциномою, що значно ускладнює діагностику та лікування.

Стеатози/гепатози

Найчастішими клінічними формами уражень печінки є стеатози/гепатози. Погляди на значення цих патологій останнім часом суттєво змінилися. Залишаючись субклінічними та недіагностованими, вони стають пусковою патогенетичною ланкою гепатиту, та, ймовірно, цирозу чи гепатоцелюлярної карциноми [3]. Виявлення стеатозу печінки в 70-80% хворих з метаболічним синдромом, ожирінням, цукровим діабетом і навіть з пневмоніями [3] дозволяє вважати його підґрунтям запалення з порушенням функцій печінки, адже спостерігаються вже видимі гістологічні зміни, які, як правило, не мають зворотного розвитку.

Хронічні гепатити

Хронічні гепатити здебільшого виникають на тлі стеатозу печінки [3]. Разом з тим слід звернути увагу на поширеність вживання алкоголю в нашій популяції, що також є причиною запалення печінки алкогольного генезу. Діагностика хронічних гепатитів ускладнюється тим, що їх існує велика кількість (вірусні – 60-80%, токсичні, у т. ч. алкогольні та медикаментозні, аутоімунні); не варто забувати про поєднані форми. Найчастіше спостерігаються хронічні вірусні гепатити, які загалом є прерогативою інфекціоніста, однак на практиці часто стають предметом уваги сімейного лікаря. Кількість описаних гепатотропних вірусів зростає: А, В, С (6 генотипів), D, E, F, G, TTV, SEN. Крім того, існує ймовірність ураження печінки нетрадиційними вірусами, як-от цитомегаловірус або вірус Епштейна-Барр. Враховуючи статевий, парентеральні медичний та немедичний (манікюр, татуювання) шляхи, ризик розвитку вірусного гепатиту в Україні є великим, і лікар загальної практики завжди має його розглядати.

Не менше поширення мають токсичні гепатити, зокрема алкогольні та медикаментозні. Алкогольним ураженням печінки приділяють мало уваги як лікарі загальної практики, так і науковці. Зважаючи на розповсюдження вживання алкоголю в нашій країні, у т. ч. слабоалкогольних напоїв серед молоді, частота алкогольного ураження печінки має бути досить високою, хоча точну поширеність не встановлено. За даними літератури, у 25% алкоголіків зміни в печінці не спостерігаються, при цьому щодо решти можна говорити про алкогольну хворобу печінки, яка проявляється у 3 формах-стадіях одного процесу: жировий гепатоз (стеатоз) (25%), алкогольний гепатит (25%), цироз печінки (25%). Найважливіші детермінанти ушкодження печінки – кількість і тривалість вживання алкоголю (не тип напою чи його міцність, як побутує в суспільстві), індивідуальні особливості його вживання, генетично успадковані та набуті мутації генів, які кодують продукцію фактора некрозу пухлини (ФНП), систему ферментів, що беруть участь у метаболізмі алкоголю (у т. ч. шлункову алкогольдегідрогеназу), та складники мікросомальної окисної системи [8]. Тому ймовірність алкогольного ураження печінки слід розглядати практично в кожного дорослого пацієнта.

Цироз печінки

Цироз печінки є хронічним поліетіологічним процесом [10], частота якого впродовж останніх років зросла в декілька разів, що можна пояснити погіршенням екологічного стану, споживанням синтетичних продуктів і напоїв, широким використанням побутової хімії, поширенням наркоманії, зловживанням алкоголем, недостатньою ефективністю та високою вартістю лікування вірусних гепатитів. Реальних даних щодо розповсюдження цирозів в Україні ми не маємо. Проте можна припустити, що частота випадків цирозів печінки наближається до верхньої межі реєстрації або навіть перевищує її. Якщо в 1966 р. у трьох терапевтичних і одній хірургічній клініці Львівського медінституту поширеність цирозу печінки становила 0,4%, а згідно з патологоанатомічними результатами зазначена патологія виявлялася в 0,6% випадків [11], то нині цей показник зріс до 3-4% у терапевтичних відділеннях.

Отже, ураження печінки мають стадійний перебіг, зустрічаються досить часто, є фоном для інших захворювань і значно впливають на ефективність терапії основної нозології, що набуває особливого значення під час лікування хвороб серцево-судинної системи. Профілактику уражень печінки, як і кардіоваскулярну, можна умовно поділити на 4 етапи (табл. 1).

І етап: оцінювання індивідуального сукупного ризику уражень печінки

Полягає у своєчасному виявленні осіб з високим ризиком ураження печінки для планування та здійснення індивідуальних профілактичних заходів. Це передбачає потребу детального збору анамнезу та повного клініко-лабораторного обстеження функціонального та структурного стану печінки. Оцінювання індивідуального сукупного ризику уражень печінки має проводитися за 3 основними напрямами.

Обов’язкові напрями оцінювання індивідуального ризику уражень печінки

Напрям 1

Аналіз анамнестичних даних щодо можливості інфікування вірусами гепатитів передбачає отримання відповідей на запитання:

тривалість хвороби печінки (для хронічного гепатиту >6 міс);
початок і перебіг діагностованої хвороби печінки;
професія пацієнта (для вірусних гепатитів – стоматологи, хірурги, акушери, травматологи, реаніматологи, медичний персонал відділень ендоскопії, працівники відділень, в яких лікуються пацієнти з гепатитами та цирозами печінки, лабораторій; медичний персонал станцій переливання крові; військові, працівники поліції або рятувальних служб, які можуть контактувати з пораненими; для токсичних гепатитів – працівники хімічної промисловості);
перенесені оперативні втручання та їх дати, інвазивні стоматологічні маніпуляції (екстракції, протезування, імплантати тощо);
гемотрансфузії в минулому та введення ліків парентерально;
гомосексуальні контакти чоловіків;
прийом ін’єкційних наркотиків;
фонові хвороби, зокрема гемофілія та хронічна ниркова недостатність з гемодіалізом;
наявність у родині хворого на гепатит (дружина, чоловік).

Позитивні відповіді дають можливість запідозрити хронічний інфекційний гепатит.

Напрям 2

Друга група питань стосується зловживання алкоголем. У наших пацієнтів дуже важко визначити дозу алкоголю, яку вони вживають, та реальну частоту вживання. Негативні результати тестового обстеження на алкогольне зловживання не виключають його наявності.

Напрям 3

Визначити, які ліки (як часто, з якого приводу) приймає пацієнт; додатково: для жінок – які контрацептиви і як довго, для спортсменів – андрогени, анаболічні гормони. Особливу увагу слід приділяти пацієнтам високого кардіоваскулярного ризику, які тривалий час приймають препарати, точно визначити застосовувані дози медикаментів.

Першим напрямом оцінювання індивідуального сукупного ризику уражень печінки стає діагностика наявності/ймовірності вірусного ураження. Якщо є підозра [12], проводиться повне клінічне фізикальне обстеження з визначенням стану всіх органів і систем, оскільки ураження печінки часто супроводжуються позапечінковими проявами з боку шкіри, інших органів травної системи, нирок, щитоподібної залози та ендокринних органів, очей, суглобів тощо. Проводиться лабораторно-інструментальне обстеження стану печінки з вірусологічним чи імунологічним дослідженням. Уваги потребує діагностика наявності та стадії фіброзу, яким завершується запальна реакція в тканині печінки (фібротест, фіброеластографія, метацетиновий дихальний тест тощо). Діагностичну цінність мають також ліпідний профіль, креатинін і сечовина крові, залізо, мідь, калій та натрій, феритин і церулоплазмін, мідь у сечі, а також коагулограма, езофагогастродуоденоскопія та ендоскопічна ретроградна холангіопанкреатографія, пункційна біопсія печінки та морфологічне дослідження біоптату при певних клінічних ситуаціях.

Ультразвукове дослідження печінки має містити опис її структури (ехогенності), розмір по середньо-ключичній лінії (у гіперстеніків <12 см, в астеніків <14 см); косий розмір (від купола до найбільш віддаленої каудальної точки ≤13 см), оскільки гепатомегалія встановлюється в разі збільшення розміру >15 см [13]. Паралельно слід обстежувати стан підшлункової залози, жовчного міхура, нирок. Доплерографія дає можливість оцінити кровоток у портальній, печінкових та нижній порожнистих венах, виключити тромботичну чи нетромботичну їх оклюзію, наявність і ступінь портальної гіпертензії.

Другим напрямом оцінювання індивідуального сукупного ризику уражень печінки є діагностика зловживання алкоголем. Слід пам’ятати, що за результатами фізикального обстеження неможливо ні встановити діагноз алкогольного ураження печінки, ні виключити його. У пацієнтів з ушкодженнями серцево-судинної системи зловживання алкоголем може призводити до специфічного ураження серця (алкогольна кардіоміопатія), яке може маскувати ішемічну хворобу серця, хронічну серцеву недостатність і потребує визначення кардіоваскулярного ризику. Крім того, немає жодного лабораторного маркера, який міг би абсолютно точно вказати на алкогольний генез ураження печінки. Деяке діагностичне значення мають збільшення гамма-глютамілтранспептидази, активність трансаміназ, зокрема АСТ, коефіцієнту де Рітіса (>3,0); макроцитарна анемія внаслідок дефіциту фолієвої кислоти, підвищення циркулюючого Ig А. Більш інформативним є визначення етанолу під час кожного візиту до лікаря, що не завжди можливо. У практиці сімейного лікаря для діагностики зловживання алкоголем слід використовувати метод анкетування – анкети CAGE (табл. 2) чи AUDIT (табл. 3) [14].

Третім напрямом оцінювання індивідуального сукупного ризику ушкоджень печінки є діагностика ризику медикаментозного ураження, що набуває особливо важливого значення для хворих з високим кардіоваскулярним ризиком. За даними літератури, медикаментозні стеатози та гепатити можуть зумовлювати >1 тис. препаратів [15, 16], зокрема таких, що застосовуються тривало або у великих дозах з ентеральним шляхом введення. Найчастіше медикаментозні ураження печінки виникають унаслідок використання туберкулостатичних засобів (І-ІІ ряду), психофармакологічних («великі» транквілізатори), антибіотиків (тетрацикліни, амоксицилін/клавуланат), гормональних (андрогени й анаболічні стероїди), цитотоксичних і антиметаболітів, тиростатиків (метилурацил, мерказоліл), наркотичних засобів (табл. 4) [16, 17]. При цьому до списку несприятливих для печінки препаратів включено кардіологічні засоби. У пацієнта, який приймає >3 міс інгібітор ангіотензинперетворювального ферменту, блокатор рецептора ангіотензину ІІ, сечогінний або антитромбоцитарний препарат, статин, завжди є підвищений ризик виникнення медикаментозного ураження печінки, що зростає в декілька разів у разі поєднання з вірусним, алкогольним чи токсично-виробничим ушкодженням і деякими генетичними аномаліями.

ІІ етап: визначення основних індивідуальних цілей профілактики уражень печінки

Визначення цілей індивідуальної профілактики розвитку чи прогресування ураження печінки, як і на І етапі, слід проводити за 3 основними напрямами. Перш за все встановлюється ймовірність і ризик вірусного ураження печінки, проводиться повна їх діагностика для визначення потреби в противірусному лікуванні. Основною індивідуальною метою має стати специфічна профілактика вірусних гепатитів – імунізація. Імунізація проти вірусного гепатиту А рекомендована:

мандрівникам, які готуються відвідати неблагополучні щодо гепатиту А регіони;
медичним працівникам, які мають контакти з хворими на гепатит А.

Вакцинація проти гепатиту В рекомендована особам підвищеного ризику інфікування:

медичним працівникам;
мандрівникам, які готуються відвідати регіони з високою захворюваністю на гепатит В;
пацієнтам з хронічними хворобами, які часто отримують інвазивні медичні маніпуляції багаторазовими інструментами;
пацієнтам, які готуються до трансплантації органів і тканин;
особам, які знаходяться в сімейних контактах із хворими та гепатит В;
статевим партнерам хворих на гепатит В;
ін’єкційним наркоманам та їхнім статевим партнерам;
особам з нетрадиційною сексуальною орієнтацією.

На жаль, вакцинація проти гепатиту С на сьогодні не проводиться, хоча дослідження з цього напряму тривають.

Доведено, що знання пацієнтом свого вірусного статусу та інформованість щодо ураження печінки та його наслідків уповільнюють прогресування вірусних гепатитів В та С, а рання діагностика інфікування дає можливість своєчасно розпочати лікування. Застосування бар’єрних контрацептивів, медичних засобів разового використання (шприци, голки), засобів індивідуального захисту (рукавички) попереджує інфікування вірусним гепатитом. Існує низький ризик передачі інфекції від інфікованих вірусом гепатиту С до членів їхніх сімей, близьких або статевих партнерів. Зміст роботи сімейного лікаря щодо пацієнта з вірусним ураженням печінки наведено в таблиці 5.

Другим напрямом визначення основних індивідуальних цілей профілактики уражень печінки є обмеження дії алкоголю та інших відомих гепатотоксичних речовин. На нашу думку, профілактична індивідуальна робота сімейного лікаря щодо зменшення вживання алкоголю має проводитися в усіх без винятку осіб, адже його токсична дія зростає при певних генетичних відхиленнях (мутації генів, які кодують продукцію ФНП, активність систем шлункової алкогольдегідрогенази та мікросомальної окислювальної). Крім того, часто саме алкоголь потенціює токсичний вплив медикаментів на печінку (зокрема, парацетамолу). В осіб із встановленим зловживанням алкоголем основною ціллю є категорична відмова від його вживання.

Третій напрям – перегляд усіх медикаментозних призначень з приводу основної та коморбідної патологій, що особливо актуально в осіб старшого віку та з кардіологічними захворюваннями. Усі гепатотоксичні препарати (табл. 4) мають бути вилучені зі схеми лікування та замінені засобами з нирковим способом виведення; дози інших ретельно вивірені, зіставлені з функціональним станом печінки; якщо можливо, кількість медикаментів, які пацієнт приймає постійно, потрібно зменшити. Антидепресанти, снодійні, антигістамінні, антиаритмічні засоби взагалі протипоказані, оскільки можуть викликати функціональну недостатність аж до розвитку печінкової коми.

ІІІ етап: індивідуальний підбір немедикаментозних і фармакологічних методів лікування та планування заходів для зниження ризику уражень печінки

Цей етап має обов’язково розпочинатися з індивідуальної модифікації стилю життя, що включає раціональну повноцінну адекватну дієту, зменшення/нормалізацію маси тіла та регулярні фізичні навантаження, повну відміну будь-якого алкоголю, припинення куріння. Однак цей шлях не приваблює ні лікарів, ні пацієнтів, оскільки потребує ретельної тривалої роботи та зусиль. Єдиним винятком можна вважати зловживання алкоголем, шкоду якого розуміють усі. При цьому якщо відсутні явні клінічні ознаки алкоголізму та ураження печінки, повної абстиненції досягти вкрай важко. Пацієнтам з імовірним ураженням печінки не рекомендують застосувати фізіотерапевтичні та теплові процедури в ділянці печінки, бальнеологічні методи лікування, мінеральні води, лікувальне голодування, а також препарати з печінковими екстрактами.

Радять повноцінне дієтичне харчування з вилученням продуктів і страв, які навантажують печінку (смажені, жирні, копчені). Не бажано вживати продукти, висушені ліофільно, консервовані або такі, що містять у своєму складі аміачну селітру, нітрати, хімічні ароматизатори, барвники, глутамат натрію (фастфуд). Вживання тваринного білка обмежують при печінковій недостатності та печінковій енцефалопатії. Лише зменшення калоражу недостатньо для ліквідації стеатозу печінки [10, 18]. Загалом дієтичні рекомендації формуються аналогічно до рекомендацій для хворих серцево-судинного ризику [1].

У разі високого ризику ураження печінки чи його діагностики основою лікування має бути повна відмова від алкоголю. При цьому слід пам’ятати про високу ймовірність розвитку синдрому відміни (алкогольного делірію), для попередження якого варто проконсультуватися з психіатром/наркологом. Розглядається користь припинення куріння, пряма дія якого на печінку не встановлена. Проте значення цього кроку для профілактики метаболічного синдрому, зменшення кардіоваскулярного ризику та ендотеліальної дисфункції поза сумнівом. Засади збільшення фізичної активності розглядаються в пацієнтів високого кардіоваскулярного ризику [1], оскільки це активує кровообіг у печінці та її аерацію.

Медикаментозне лікування уражень печінки є досить складною проблемою, адже біотрансформація більшості ліків відбувається в печінці. Тривала медикаментозна противірусна або підтримувальна протизапальна терапія гепатитів/цирозів проводиться в амбулаторно-

поліклінічних умовах, а стаціонарне лікування рекомендується при загостреннях хронічних гепатитів (гастроентерологічні, терапевтичні відділення). Гепатити нез’ясованої етіології з помірною або високою активністю, вперше виявлений аутоімунний та його рецидив, аутоімунний з високою активністю чи з ускладненнями, такий, що погано піддається амбулаторному лікуванню [19], потребують умов гастроентерологічного стаціонару. Дії сімейного лікаря при веденні пацієнта з вірусним ураженням печінки описано в таблиці 6 [12].

Основою лікування хворих на хронічний вірусний гепатит є етіотропна противірусна терапія для скорочення термінів реплікації та елімінації вірусу, щоб попередити цироз печінки. В Україні діє Стратегія № 1 державної програми боротьби з вірусним гепатитом С до 2030 року. Вона має на меті знизити захворюваність на цироз печінки та гепатоцелюлярну карциному, пролікувавши в першу чергу хворих на гепатит С із F3-F4 стадіями фіброзу за кошти державного бюджету противірусними препаратами прямої дії (софосбувір, даклатасвір, ледіпасвір, рибавірин тощо), зареєстрованими в нашій країні.

Особливостями лікування алкогольних стеатозів, гепатитів, цирозів є повна відмова від алкоголю; повноцінне харчування; обмеження застосування медикаментів, лікування інфекцій та ускладнень. Гепатопротектори та есенціальні фосфоліпіди використовують за відсутності холестазу. Як антиоксиданти застосовують препарати з рослин, що мають у своєму складі силімарин і фумарію (легалон, гепабене, сирин) [10], тіотріазолін.

Лікування токсичних медикаментозних гепатитів ґрунтується на негайній відміні ліків, що призвели до ураження печінки, а також усіх гепатотоксичних препаратів. Призначаються дезінтоксикаційна терапія, урсодезоксихолева кислота, препарати есенціальних фосфоліпідів, гепатопротектори рослинного походження.

Щодо лікування аутоімунних гепатитів, то лікарі сімейної медицини можуть рекомендувати заходи з корекції способу життя та симптоматичне лікування [19]. Патогенетичною імуносупресивною терапією є глюкокортикоїди (у разі 5-кратного підвищення маркерів цитолізу), які не призначаються пацієнтам з низькою активністю, з непереносимістю преднізолону, важкими супутніми станами, цитопенією. При вираженій активності запалення та відсутності ефекту від глюкокортикоїдів – цитостатики; у разі холестатичного синдрому – урсодезоксихолева кислота. Вирішується питання щодо трансплантації печінки.

IV етап: моніторинг стану печінки та ефективності лікування, корекція профілактичних методів

Моніторинг і корекція профілактичних та лікувальних індивідуальних втручань є найтривалішим етапом ведення пацієнта з гепатологічним ризиком, що має відбуватись одночасно з аналогічним етапом кардіоваскулярної профілактики в кардіологічних хворих. Слід оцінювати динаміку клінічних і лабораторно-інструментальних критеріїв ефективності лікування, контролювати можливі побічні реакції фармакотерапії (особливо при застосуванні противірусних препаратів), проводити корекцію доз лікарських засобів для терапії основної та коморбідної патологій, проводити роз’яснювальну роботу з пацієнтом для підвищення його прихильності до тривалої терапії тощо (табл. 7).

Висновки

Особливістю сучасної популяції є погіршення стану печінки, що пов’язано з екзогенними (синтетичні продукти харчування, алкоголь, лікарські засоби, хімічні речовини в побуті та на виробництві, вплив гепатотропних вірусів) та ендогенними (хвороби усіх систем, ожиріння) факторами.
Ураження печінки належать до найбільш поширених у популяції. Вони здебільшого є коморбідним фоном та впливають на ефективність терапії та профілактики інших хвороб, адже зміни функції печінки мають вплив на метаболізм медикаментів і обмежують іноді можливості лікування.
Ураження печінки розвиваються стадійно: стеатоз – гепатит – цироз/гепатоцелюлярна карцинома; клінічні, лабораторні та інструментальні прояви часто неспецифічні, що зумовлює гіподіагностику.
Етапи гепатопротекції та профілактики уражень печінки: І – оцінювання індивідуального сукупного ризику уражень печінки; ІІ – визначення основних індивідуальних цілей профілактики уражень печінки; ІІІ – індивідуальний підбір немедикаментозних і фармакологічних методів лікування та планування заходів для зниження ризику уражень печінки; IV – моніторинг стану печінки та ефективності лікування, корекція профілактичних методів.
Кожен етап здійснюється за 3 напрямами: вірусне/аутоімунне, алкогольне, медикаментозне/токсичне ураження печінки.
Профілактика уражень печінки та гепатопротекція мають відбуватись одночасно з кардіоваскулярною профілактикою і загалом відповідати їй.

Список літератури знаходиться в редакції.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 4 (449), лютий 2019 р.

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 4 (449), лютий 2019 р.