Вакцина проти вірусу папіломи людини – ​важливий інструмент для первинної профілактики раку шийки матки

Рак шийки матки (РШМ) посідає четверте місце у світі за розповсюдженістю серед жінок. За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), станом на 2018 р. зареєстровано близько 570 000 нових випадків РШМ. Щорічно від цього захворювання помирає більш ніж 311 000 жінок. Близько 85% цих випадків припадає на країни, що розвиваються. Про актуальні питання та можливості первинної профілактики РШМ розповів заслужений діяч науки і техніки України, лауреат Державної премії в галузі науки і техніки, головний позаштатний спеціаліст з онкоімунології та імунотерапії Національного інституту раку, доктор медичних наук, професор Юрій Якимович Гріневич.

? Проблема РШМ в Україні залишається актуальною. Якими Ви бачите шляхи її подолання?

– Дійсно, проблема ранньої діагностики та своєчасного лікування РШМ актуальна в усьому світі і Україні, оскільки, за даними Національного канцер-реєстру за 2016 р., РШМ посідає п’яте місце в структурі захворюваності (20,2 на 100 тис. жіночого населення) і шосте місце в структурі смертності від злоякісних новоутворень. Хоча РШМ і відноситься до пухлин візуальної локалізації, це захворювання часто діагностується на пізніх стадіях, що погіршує прогноз для пацієнток. Крім того, доступ до лікування при таких пізніх стадіях може бути обмеженим, що призводить до більш високого рівня смертності від РШМ.

Незважаючи на це, існують потенційні можливості розв’язання проблеми РШМ. Передусім слід заохочувати жінок регулярно проходити скринінг, оскільки лікування є найбільш ефективним на ранніх стадіях розвитку пухлини. По-друге, медичні працівники мають бути обізнані та використовувати новітні методики скринінгу, подальшого спостереження та лікування РШМ, що дозволять поліпшити можливості профілактики та ефективність протирецидивного лікування. Одним із важливих кроків у подоланні цього захворювання є формування імунітету до вірусу папіломи людини (ВПЛ) 16-го та 18-го типів як одного з ключових етіологічних факторів розвитку РШМ.

? Якими є основні фактори ризику формування та розвитку РШМ?

– Доведено, що однією з основних причин формування та розвитку РШМ є персистенція ВПЛ у людському організмі. За останніми даними, у всьому світі РШМ становить 93,5% усіх випадків раку, які пов’язані з інфікуванням ВПЛ, у тому числі ВПЛ високого канцерогенного ризику (16-го і 18-го типів) – ​більш ніж 70% випадків. 2008 року Нобелівський комітет присудив премію у галузі медицини Харальду цур Хаузену з Німецького центру дослідження раку в Гейдельберзі за вагомий внесок у вирішення проблеми РШМ, а саме за встановлення ролі ВПЛ у розвитку онкологічних захворювань шийки матки. У середині 70-х років ХХ століття Харальд цур Хаузен виявив, що пацієнтки з РШМ у 100% випадків заражені ВПЛ, і довів, що саме цей вірус відіграє ключову роль у патогенезі РШМ. Він встановив механізми канцерогенезу, індукованого ВПЛ, і фактори, що впливають на вірусну персистенцію і трансформацію клітин. У ході подальшої роботи Харальд цур Хаузен встановив, що розвиток РШМ найчастіше викликають ВПЛ 16-го і 18-го типів. На підставі цих досліджень були розроблені специфічні вакцини, які забезпечують захист від інфекції ВПЛ 16-го та 18-го типів у більш ніж 95% випадків.

Також розвиток РШМ можуть спричиняти хронічні запальні захворювання статевих органів, гормональні порушення, штучні аборти та часті пологи, куріння й ожиріння.

? Яким чином ВПЛ призводить до розвитку РШМ?

– У наш час відомо понад 100 типів ВПЛ, із яких щонайменше 30 пов’язані з ризиком розвитку раку. РШМ є одним з найяскравіших прикладів того, як вірусна інфекція може призвести до малігнізації. В інфікованих клітинах вірус існує у двох формах – ​епітеліальній та інтегративній. Саме з інтегративною формою, коли ДНК вірусу високого онкогенного ризику інтегрується у геном стовбурової клітини епітелію шийки матки, пов’язана малігнізація.

Інтеграція ДНК ВПЛ призводить до підвищеної експресії онкогенів Е6 і Е7, що є ключовим фактором злоякісного переродження інфікованих клітин. Вони індукують імморталізацію та трансформацію клітинних ліній, а також модифікують клітинне середовище з метою полегшення реплікації вірусу. Продукти генів E6 і E7 викликають дисрегуляцію циклу росту клітин-господарів шляхом зв’язування й інактивації двох білків-супресорів пухлин: білка-супресора пухлини (р53) і продукту гена ретинобластоми (pRb). Інактивація білків p53 і pRb може призвести до збільшення швидкості проліферації та геномної нестабільності. Як наслідок, клітина-господар отримує все більше і більше пошкоджень ДНК, яку неможливо відновити, що призводить до пухлинної трансформації клітин. Крім впливу активованих онкогенів і хромосомної нестабільності, потенційні механізми, що сприяють трансформації, включають метилювання вірусної та клітинної ДНК, активацію теломерази, гормональні й імуногенетичні фактори.

Від моменту зараження до розвитку пухлини, асоційованої з вірусом, у середньому минає 5-10 років. Зворотний розвиток можливий тільки на ранніх стадіях РШМ.

? Які можливості первинної профілактики РШМ існують на теперішній час?

– Первинна профілактика – ​це цілий комплекс дій, який включає виявлення факторів ризику та їх усунення, пропаганду здорового способу життя та фізичної активності жінок, збільшення обізнаності населення щодо ризику поширення ВПЛ та інших інфекцій, які передаються статевим шляхом, і можливості їх запобігання. Одним з ефективних методів первинної профілактики є вакцинація, яка забезпечує тривалий імунітет проти онкогенних штамів ВПЛ. На теперішній час у світі існують 3 ліцензовані вакцини, що захищають від найбільш поширених онкогенних штамів ВПЛ – ​16-го та 18‑го типів.

Клінічні випробування та подальше спостереження показали, що вакцини є безпечними й ефективними у запобіганні інфікуванню ВПЛ. Вакцини проти ВПЛ найкраще працюють, якщо їх вводять іще до зараження вірусом, тому ВООЗ рекомендує вакцинувати дівчат віком від 9 до 14 років. Оскільки вакцина захищає не від усіх онкогенних штамів ВПЛ, відповідно, не запобігає розвитку всіх випадків РШМ, то вкрай важливим є регулярне проведення ПАП-тесту (мазок за Папаніколау – ​скринінгове цитологічне дослідження для виявлення РШМ). Слід зазначити, що вакцини не застосовуються як лікарські засоби при інфекції або захворюваннях, пов’язаних із ВПЛ.

? Ефективність вакцинації проти ВПЛ вивчалась у рамках багатьох досліджень. Що Ви можете сказати про результати?

– Оскільки РШМ може розвинутися через десятиліття після інфікування ВПЛ, контрольні органи прийняли рішення для оцінки результатів клінічних випробувань ефективності вакцини використовувати частоту виявлення CIN2 або 3 (CIN2-3) і аденокарциноми in situ замість інвазивного РШМ. Використання данних щодо РШМ як індикатора при таких дослідженнях також неприпустиме і з етичних міркувань. Передракові ураження зазвичай розвиваються протягом <5 років після інфікування ВПЛ.

Ефективність двовалентної вакцини в запобіганні захворюванням, спричиненим типами ВПЛ, що містяться у ній, за CIN2-3 була оцінена у дослідженні III фази, у яке було включено 18 644 жінки віком 15-25 років. Після закінчення періоду подальшого спостереження, що тривав 14,8 міс, ефективність вакцини становила 90% (95% довірчий інтервал – ​ДІ – ​53-99%).

У рамках розширеного дослідження ІІ фази серед жінок віком 15-25 років (n=776) після отримання першої дози двовалентна вакцина забезпечила 100% ефективність (95% ДІ 51-100%) у запобіганні CIN2-3, індукованій ВПЛ 16‑го і 18‑го типів при медіані дослідження 6,4 року. Висока ефективність вакцини щодо CIN2-3 була також відзначена серед жінок віком 15‑25 років, які не зазнавали впливу 1-4 онкогенних типів ВПЛ (включаючи 16‑й і 18‑й) до початку дослідження.

Для оцінки ефективності чотиривалентної вакцини за CIN2 або CIN3 і аденокарциномою in situ, що викликаються типами ВПЛ 16 і 18, було проведено дослідження з залученням 5455 жінок віком 16-24 роки. Серед жінок, що раніше не зазнавали впливу ВПЛ 16‑го і 18‑го типів, протягом 1 міс після введення третьої дози вакцини захист по комбінації цих показників склав 100% (95% ДІ 94-100%), при подальшому спостереженні протягом 3 років цей ефект зберігався.

Результати дослідження III фази, у якому були проаналізовані дані 17 622 жінок віком 15-26 років, які не зазнавали впливу 1-3 типів вірусу, що містяться у вакцині, показали, що після введення 3 доз вакцини при медіані спостереження 3 роки чотиривалентна вакцина мала 100% ефективність (95% ДІ 79-100%) за комбінованими результатами за CIN2 або CIN3 і аденокарциномою in situ, викликаних типом або типами ВПЛ, які не було визначено в цих жінок на початку дослідження.

? Коли проведення вакцинації буде найбільш ефективним?

– Оскільки вакцини проти ВПЛ є профілактичними, їх максимальний вплив буде спостерігатися при вакцинації дівчат до того, як вони будуть інфіковані ВПЛ, а саме до початку їх статевого життя. Слід зазначити, що лише імунна відповідь на вірус запобігає хронізації процесу та подальшій злоякісній трансформації, але вакцина не здатна індукувати повноцінні імунні реакції, які б зумовили лікувальний ефект. У жінок із прогресуючим РШМ імунізація пептидною вакциною проти ВПЛ 16-го типу викликає слабку імунну відповідь. На ранній стадії захворювання аналогічна вакцина дозволяє сформувати більш напружений імунітет, однак провести повну ерадикацію вірусу у такий спосіб не вдається.

? Які рекомендації розроблені щодо профілактики інфікування ВПЛ?

– Згідно з рекомендаціями ВООЗ рутинну вакцинацію можна проводити з метою запобігання розвитку РШМ, передракових і злоякісних новоутворень вульви, піхви, анальної ділянки, а також генітальних кондилом. Рекомендації щодо вакцинації проти ВПЛ полягають у такому:

• вакцинація проти ВПЛ повинна бути проведена у віці 11-12 років, при цьому вакцина має вводитися паралельно з іншими рутинними для цієї вікової групи вакцинами;
• вакцинація проти ВПЛ може бути розпочата з 9-річного віку;
• вакцинувати слід також жінок віком 13-26 років і чоловіків віком 13-21 рік, якщо вони раніше не були вакциновані взагалі або не завершили повний курс вакцинації (3 дози).

Важливим є також інформування жінок про значення профілактики та скринінгу РШМ, що може бути здійснено через засоби масової інформації та за підтримки лікарів первинної ланки, лікарів-гінекологів. Адже тільки спільними зусиллями можна подолати цю хворобу.

? Чому рекомендують проводити вакцинацію у хлопчиків?

– У деяких країнах почали вакцинувати хлопчиків, оскільки це запобігає розвитку раку статевих органів як у чоловіків, так і у жінок, а також розвитку генітальних кондилом. Таким чином, вакцинація хлопчиків і юнаків віком 9-26 років здійснюється з метою профілактики розвитку злоякісних новоутворень анальної ділянки та статевого члена, асоційованих з ВПЛ 6-го, 11-го, 16-го та 18-го типів.

? Які побічні ефекти можуть виникнути при введенні вакцини проти ВПЛ?

– У цілому вакцина безпечна і добре переноситься. Найбільш часті побічні прояви включають болісність, почервоніння і набряк у місці ін’єкції. Системні і тяжкі побічні прояви, такі як головний біль, втома і шлунково-кишкові розлади, реєструвалися з однаковою частотою і в групі вакцинованих, і в контрольній групі.

Після введення вакцини рекомендовано спостереження за пацієнтами (до 30 хв) з метою забезпечення умов для уникнення розвитку можливих ускладнень.

? Чи існує вторинна профілактика рецидивів захворювань, зумовлених ВПЛ?

– Необхідно відмітити, що останніми роками в Україні стало відомо про пряму противірусну дію флавоноїдів Herba calamagrostis epigeios L. та Herba deschampsia caespitosa L. на ВПЛ. Препарати, виготовлені на їх основі, зараз широко й ефективно використовуються у жінок репродуктивного віку для лікування неоплазій шийки матки. Таким чином здійснюється вторинна профілактика РШМ. Жінки, у яких була виявлена неоплазія (CIN1-2), після проведеного курсу противірусної терапії одужують, не потребують використання деструктивних методів лікування і, що вкрай важливо, зберігають свою репродуктивну функцію. Вказаний підхід дозволяє виключити пошкодження шийки матки, ранні та пізні ускладнення після використання деструктивних методів, що, у свою чергу, також сприяє збереженню репродуктивної функції жінок. Підтвердження елімінації вірусів (як високого, так і низького канцерогенного ризику) з генітального тракту жінок після проведеного курсу противірусної терапії флавоноїдами є фактором запобігання виникненню рецидивів папіломавірусної інфекції (за умови одночасного лікування партнера).

Більш широке використання згаданих флавоноїдів у жінок при первинних проявах папіломавірусної інфекції (у тому числі при носійстві ВПЛ) дозволяє вчасно їх лікувати та запобігати розвитку РШМ.

Провідні фахівці у галузі гінекології та онкогінекології розробили Національний консенсус щодо ведення пацієнток із цервікальними інтраепітеліальними неоплазіями, зумовленими папіломавірусною інфекцією (Здоров’я жінки, № 7 (123), 2017 р.), згідно з яким у разі неефективності вакцинопрофілактики та виявлення у жінок перших ознак захворювання на папіломавірусну інфекцію такі пацієнтки мають терміново пройти курс лікування зазначеними флавоноїдами з метою вторинної профілактики розвитку РШМ.

Доведено, що комплексне застосування первинної профілактики з використанням вакцин і вторинної профілактики з використанням лікарських засобів на основі вказаних флавоноїдів може істотно знизити рівень захворюваності жінок на РШМ.

Підготувала Катерина Марушко

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 1 (57), лютий 2019 р