2 квітня, 2019

Атезолізумаб: прорив у лікуванні дрібноклітинного раку легені за останні майже 30 років

Дрібноклітинний рак легені (ДРЛ), що становить близько 15% від усіх випадків раку легені, є одним з найагресивніших злоякісних новоутворень із поганим прогнозом. П’ятирічна виживаність при ДРЛ не перевищує 7%, на момент встановлення діагнозу у 60% пацієнтів наявні віддалені метастази. Головним фактором ризику є куріння, яке відповідає за високий рівень мутацій при ДРЛ. На відміну від недрібноклітинного раку легені походження клітин ДРЛ точно не встановлене; найімовірніше, ДРЛ розвивається з нейроендокринних клітин або їх попередників. Гістологічно ДРЛ характеризується дрібними клітинами, у яких майже немає цитоплазми, відсутні або ледь помітні ядра; у великій кількості відзначають мітози та некрози. Індекс Ki-67 зазвичай становить >50-70%, що вказує на високу динаміку проліферації пухлинних клітин. Мутації туморсупресорних генів ТР53 і RB1 виявляються у більшості пацієнтів, мутації PTEN – у 10-18% хворих [1].

Стандартною 1-ю лінією лікування ДРЛ пізніх стадій є платиновмісна хіміотерапія (ХТ; карбоплатин або цисплатин+етопозид). Незважаючи на частоту відповіді 60‑65%, стосовно виживаності за останні майже три десятиліття не було жодного прогресу порівняно з плацебо; медіана загальної виживаності (ЗВ) становила приблизно 10 міс. Дрібноклітинний рак легені відрізняється високим мутаційним навантаженням, тобто ця пухлина є імуногенною і може відповідати на інгібітори контрольних точок. Це дало підстави вважати, що додавання імунотерапії до ХТ може підсилювати протипухлинний імунітет і покращувати результати лікування. Дійсно, у пацієнтів із рефрактерним або метастатичним ДРЛ спостерігалася певна активність імунотерапії, проте у дослідженні ІІ фази з підтримувальною терапією пембролізумабом і в дослідженні ІІІ фази (іпілімумаб+ХТ) не вдалося покращити ефективність 1-ї лінії терапії ДРЛ пізніх стадій.

Великі надії у лікуванні ДРЛ покладалися на атезолізумаб – препарат гуманізованих моноклональних антитіл проти ліганду білка клітинної смерті 1 (PD-L1). У дослідженні I фази монотерапія атезолізумабом продемонструвала прийнятний профіль безпеки і клінічну користь, яка зберігалася протягом тривалого періоду [2]. З огляду на ці дані було ініційовано міжнародне подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження I/III фази IMpower133, у якому оцінювали ефективність і безпеку атезолізумабу в комбінації з ХТ (карбоплатин+ етопозид) у 1-й лінії терапії пацієнтів із ДРЛ пізніх стадій [3].

В IMpower133 залучали пацієнтів із гістологічно або цитологічно підтвердженим ДРЛ пізніх стадій відповідно до класифікації VALSG. Іншими критеріями включення були наявність вогнища у легенях, яке можна було виміряти за критеріями RECIST 1.1; функціональний статус ECOG 0 або 1; відсутність системної терапії ДРЛ в анамнезі. Пацієнти з метастазами у центральній нервовій системі могли брати участь, якщо ці метастази були безсимптомними. Основними критеріями виключення були аутоімунні захворювання та попередня терапія агоністами CD137 або блокаторами імунних контрольних точок.

Пацієнтів рандомізували 1:1 для отримання в індукційній фазі чотирьох 21-денних циклів карбоплатину (AUC 5 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно в 1-й день циклу) та етопозиду (100 мг/м² внутрішньовенно у 1-3-й день циклу) плюс атезолізумаб (1200 внутрішньовенно у 1-й день циклу) або плацебо. Після індукції слідувала підтримувальна фаза, у якій пацієнти отримували атезолізумаб або плацебо до появи неприйнятної токсичності або прогресування захворювання за критеріями RECIST. За наявності клінічної користі лікування атезолізумабом можна було продовжувати й після прогресування.

Первинною кінцевою точкою була ЗВ (час від рандомізації до смерті) та виживаність без прогресування (ВБП; час від рандомізації до прогресування або смерті від будь-яких причин). Основними вторинними кінцевими точками були частота об’єктивної відповіді та тривалість відповіді.

У дослідження включили 403 пацієнти зі 106 клінічних центрів 21 країни – 201 у групу атезолізумабу та 202 у групу плацебо. За вихідними клініко-демографічними характеристиками групи були добре збалансованими.

На час запланованого аналізу медіана спостереження становила 13,9 міс. Померли 104 (51,7%) пацієнти у групі атезолізумабу та 134 (51,7%) хворих у групі плацебо. Загальна виживаність була значно більшою у групі атезолізумабу (медіана 12,3 міс) порівняно з групою плацебо (медіана 10,3 міс), що відповідало зниженню ризику смерті на 30% у групі атезолізумабу (р=0,007; рис. А). Однорічна ЗВ становила 51,7% у групі атезолізумабу проти 38,2% у групі плацебо.

Медіана ВБП також була значно довшою у групі атезолізумабу порівняно з групою плацебо (5,2 vs 4,3 міс відповідно); ризик прогресування або смерті при лікуванні атезолізумабом знижувався на 23% (р=0,02; рис. Б).

Користь атезолізумабу стосовно ЗВ та ВБП спостерігалась у всіх підгрупах пацієнтів (рис. В).

За частотою і тривалістю об’єктивної відповіді групи суттєво не відрізнялися. Повна відповідь була отримана у 2,5% пацієнтів групи атезолізумабу та 1,0% хворих групи плацебо.

Медіана тривалості лікування атезолізумабом становила 4,7 міс, середня кількість отриманих доз – 7 (від 1 до 30). За середньою кількістю отриманих доз хіміопрепаратів групи не відрізнялися (4 дози карбоплатину та 12 – етопозиду).

Найчастішими небажаними подіями 3-4 ступеня, пов’язаними з лікуванням, були нейтропенія й анемія. Імунозалежні події спостерігались у 79 (39,9%) пацієнтів групи атезолізумабу та в 48 (24,5%) хворих групи плацебо; зазвичай це були висип і зниження функції щитоподібної залози.

Отже, у дослідженні IMpower133 було продемонстровано, що в типовій популяції пацієнтів із ДРЛ додавання атезолізумабу до карбоплатину та етопозиду в 1-й лінії терапії добре переноситься й асоціюється зі значним покращенням показників ЗВ та ВБП. Безперечно, це визначні результати, які перервали негативну тенденцію у вивченні імунотерапії при ДРЛ.

Втім, проведене дослідження залишило кілька відкритих питань. По-перше, пацієнти контрольної групи отримали 4 цикли ХТ (як і планувалося), проте всі міжнародні настанови рекомендують призначати цій категорії хворих до 6 циклів ХТ. По-друге, вплив підтримувальної терапії атезолізумабом на ЗВ залишається не до кінця зрозумілим. Зрештою, лише 7,4% пацієнтів контрольної групи отримували атезолізумаб після прогресування захворювання (тобто у 2-й лінії), через що важко оцінити, що є більш ефективним: послідовне чи одночасне застосування ХТ й атезолізумабу.

На підставі результатів IMpower133 Управління з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів США (FDA) у грудні 2018 р. надало право на пріоритетний розгляд атезолізумабу в комбінації з ХТ для 1-ї лінії терапії ДРЛ пізніх стадій, і 19 березня поточного року атезолізумаб отримав схвалення FDA за цим показанням [4]. Таким чином, після впровадження платиновмісної ХТ у 1990‑х роках атезолізумаб став першою новою опцією лікування пацієнтів із ДРЛ, яка забезпечує клінічно важливі переваги щодо виживаності.

Література

Tsoukalas N., Aravantinou-Fatorou E., Baxevanos P. et al. Advanced small cell lung cancer (SCLC): new challenges and new expectations. Ann Transl Med. 2018 Apr; 6 (8): 145.
Sequist L.V., Chiang A., Gilbert J. et al. Clinical activity, safety and predictive biomarkers results from a phase Ia atezolizumab (atezo) trial in extensive-stage small cell lung cancer (ES-SCLC). Annals of Oncology 27 (Supplement 6): vi493-vi496, 2016.
Horn L., Mansfield A.S., Szczеsna A. et al. First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Dec 6; 379 (23): 2220-2229. doi: 10.1056/NEJMoa1809064. Epub 2018 Sep 25.
FDA approves Roche’s Tecentriq in combination with chemotherapy for the initial treatment of adults with extensive-stage small cell lung cancer. https://www.roche.com/media/releases/med-cor‑2019-03-19.htm

Підготував Олексій Терещенко

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 1 (57), лютий 2019 р

Номер: Тематичний номер «Онкологія» № 1 (57), лютий 2019 р.