24 квітня, 2019

Антилейкотрієнові препарати: розширені можливості лікування алергічних захворювань

Алергічні захворювання є найпоширенішими хронічними захворюваннями в Європі. До 20% пацієнтів з алергією щодня ведуть боротьбу зі страхом можливого нападу астми, розвитку анафілактичного шоку або навіть смерті від алергічної реакції (EAACI, 2016).

Всесвітня організація з алергії (World Allergy Organisation; WAO) оцінює поширеність алергічної патології усього населення в різних країнах світу в межах від 10 до 40% (Pawankar R. et al., 2013). Більше ніж 150 млн європейців страждають на хронічні алергічні захворювання, і сучасний прогноз стверджує, що до 2025 р. половина всього населення ЄС страждатиме на алергію (EAACI, 2016).

Наприклад, за останніми даними Американського коледжу алергії, астми та імунології (American College of Allergy, Asthma & Immunology; ACAAI), на астму та алергічні захворювання, такі як алергічний риніт (АР), харчова алергія та атопічний дерматит, страждають всі вікові групи у Сполучених Штатах: тільки на астму страждає більше ніж 24 млн людей, у тому числі понад 6 млн дітей. Алергічна патологія є шостою провідною причиною хронічних захворювань у США з щорічними витратами, що перевищують 18 млрд доларів. Більше ніж 50 млн американців щорічно страждають на алергію. Поширеність харчової та шкірних проявів алергії з 1997–2011 рр. збільшилася у дітей віком до 18 років. За даними Національного анкетування з питань здоров’я (National Health Interview Survey; NHIS), що його було опубліковано у 2014 р., 8,4% дітей віком до 18 років страждали на АР, 10% – на алергічні захворювання дихальних шляхів, 5,4% – на харчову алергію та 11,6% – шкірні прояви алергії.

Отже актуальність та значимість алергічної патології в світовому масштабі складно переоцінити. Такий стан речей диктує необхідність постійного винаходження та вдосконалення як тактики лікування даної групи захворювань, так і безпосередньо лікарських засобів. Існують добре відомі всім міжнародні погоджувальні документи, рекомендації, які на засадах доказової медицини регламентують тактику лікування тієї чи іншої алергічної патології і охоплюють різноманітні групи препаратів, які впливають на ланки патогенезу захворювання.

Алергічні захворювання респіраторного тракту є однією з найбільш гострих проблем у повсякденній медичній практиці. Їх значна поширеність, рання маніфестація, велика кількість ускладнень, резистентність до базисної терапії, а також значні економічні витрати на лікування вивели їх до числа найбільш значущих соціальних хвороб.

Місце та роль лейкотрієнів у алергічному запаленні

У механізмі алергічної патології бере участь велика кількість медіаторів запалення (див. таблицю).

Отже, як можна побачити в таблиці, крім гістаміну в патогенезі алергічних захворювань ключову роль відіграють лейкотрієни. Загалом вони беруть участь у розвитку широкого спектра запальних захворювань: з одного боку, це така патологія, як астма, АР, атопічний дерматит, кропив’янка, алергічний кон’юнктивіт, з іншого – атеросклеротичні ураження серцево-судинної системи, запальні захворювання кишечника, розсіяний склероз, онкологічні захворювання та ін. (Vasilevski I. V., 2014).

Лейкотрієни – біологічно активні ліпідні медіатори з групи ліпоксигеназних ферментів (5-ліпоксигенази, 5-LO) арахідонової кислоти. Виділяють два класи лейкотрієнів: нестабільний лейкотрієн А4 (LTА4), який надалі перетворюється на В4 (LTВ4), а також окрема категорія лейкотрієнів, що містять цистеїн, які називають цис-лейкотрієни (CysLT), до них відносять лейкотрієн С4 (LTС4), D4 (LTD4) і E4 (LTE4). За допомогою 5-LO CysLT можуть утворюватися різними запальними клітинами, такими як еозинофіли, базофіли, альвеолярні макрофаги, моноцити, а також опасисті клітини. Еозинофіли й опасисті клітини продукують переважно LTА4, а нейтрофіли – LTВ4. CysLT, які спричиняють бронхоспазм у пацієнтів з БА, є потужними хемоатрактантами для лейкоцитів (LTВ4), виявляють свій біологічний ефект через взаємодію зі специфічними рецепторами.

У людини знайдено щонайменше два види рецепторів (підтипи 1 і 2). Рецептор до CysLT 1-го підтипу (CysLT1) – це основний рецептор, що опосередковує ефекти CysLT при БА. Рецептори CysLT1 були виявлені в перибронхіальних клітинах гладеньких м’язів і ключових клітинах запалення: еозинофілах, моноцитах і макрофагах, B-клітинах, а також клітинах-попередниках CD34+ (плюрипотентні гемопоетичні стовбурові клітини; Новик Г. А., 2014).

Дані, що їх було накопичено за роки вивчення механізмів розвитку БА, демонструють, що лейкотрієни відіграють важливу роль у патогенезі як астми, так і АР. Прозапальними ефектами CysLT при БА є:

спазм гладенької мускулатури, наприклад, бронхоконстрикція під впливом лейкотрієнів приблизно в 1 000 разів сильніше, ніж на тлі гістаміну (Njomza L., 2015);
гальмування мукоциліарного кліренсу;
підвищення секреції слизу;
стимулювання хемотаксису і активації еозинофілів;
підвищення проникності судин, що призводить до розвитку набряку.

Більше того, у хворих на БА повітряні шляхи в 100–1 000 разів чутливіші до вдихуваних LTD4 і LTE4, ніж у здорових людей, а вдихувані LTD4 і LTE4 підвищують бронхіальну реактивність до метахоліну й гістаміну. Подібна відповідь на екзогенні лейкотрієни свідчить про ту біологічну роль, яку відіграють ці речовини в розвитку БА. Лейкотрієни виявлені також у сечі, плазмі, назальному секреті, індукованій мокроті й рідкому середовищі, яке отримують під час бронхоальвеолярного лаважу у хворих на БА (Mastalerz L. et al., 2010).

Представники антилейкотрієнових препаратів

До антилейкотрієнових препаратів (АЛТП), які застосовують для лікування астми та риніту, відносять:

прямі інгібітори 5-LO, які блокують біосинтез лейкотрієнів: зилеутон, застосовується переважно в США;
антагоністи CysLT1: монтелукаст, зафірлукаст і пранлукаст (останній застосовується переважно в Японії).

Найбільш вивченим та уживаним представником АЛТР в нашій країні є монтелукаст. Препарат з потужною доказовою базою, великим досвідом застосування, хорошим профілем безпеки у різних категоріях пацієнтів і різних вікових групах – як у дорослих, так і дітей.

АЛТП входять у рамках протизапальної терапії до всіх діючих міжнародних керівництв з лікування алергічних захворювань, таких як «Глобальна ініціатива з бронхіальної астми» (Global Initiative for Asthma 2018, GINA), «Алергічний риніт і його вплив на астму» (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) – 2016 Revision).

АЛТП класифікують як групу препаратів, які дають змогу контролювати перебіг захворювання. Монтелукаст є активною сполукою, яка з високою вибірковістю і хімічною спорідненістю зв’язується з CysLT1-рецепторами. Препарат спричиняє значне блокування CysLT-рецепторів дихальних шляхів, що було підтверджено його здатністю в пацієнтів з астмою інгібувати бронхоконстрикцію, спричинену вдиханням LTD4. Навіть низька доза(5 мг) спричиняє значну блокаду стимульованої LTD4 бронхоконстрикції. Монтелукаст спричиняє бронходилатацію протягом 2 год після перорального застосування; цей ефект був адитивним до бронходилатації, спричиненої β-агоністами. Лікування монтелукастом пригнічує бронхоспазм як на ранній, так і на пізній стадії, знижуючи реакцію на антигени. Препарат зменшує число еозинофілів периферійної крові у дорослих пацієнтів та дітей, значно зменшує число еозинофілів у дихальних шляхах (аналіз мокротиння) та покращує клінічний контроль астми.

Ефективність АЛТП при різноманітних фенотипах БА

Ефективність монтелукасту доведена при таких фенотипах БА, як астма фізичної напруги та БА, асоційована з АР. До інших фенотипів, де застосування монтелукасту є ефективним, відносять БА у пацієнтів з ожирінням, астму у курців, аспірин-індуковану астму, а також епізоди вірус-асоційованих wheezing (Pacheco Y. et al., 2014).

БА, асоційована з АР: за наявними даними, 85–95% хворих на БА страждають на супутній АР, у 20–50% хворих з АР діагностують БА. Численні дослідження підтверджують наявність прямого зв’язку між АР та БА, що дозволяє стверджувати, що БА і АР – системна патологія, відповідно до концепції «єдині дихальні шляхи – єдина патологія». Лейкотрієни відіграють значну роль у патогенезі не лише алергічної БА, а й АР. У пацієнтів з тяжким персистуючим і сезонним АР виявляють високий вміст CysLT в назальному секреті (Bjermer L. et al., 2014, Grainger J. et al., 2006) . Виявилося, що у хворих на БА та супутній АР додавання монтелукасту до будесоніду покращувало функцію легенів більшою мірою, ніж застосування подвоєної дози будесоніду (p <0,05) (Price D.B. et al., 2006) . Також багатьма дослідженнями було доведено, що додавання АЛТП до базисної терапії БА у пацієнтів з БА та АР сприяло зменшенню обсягу базисної терапії БА (Nayak A. et al., 2007), а також зменшувало ризик госпіталізацій у зв’язку з загостренням БА (WuA. C. et al., 2014).

Слід зазначити, що монтелукаст добре поєднується з іншими препаратами (антигістамінними і топічними глюкокортикостероїдами (ГКС), що застосовуються при АР (Nayak A. et al., 2007).

Для аспіринової астми характерна тріада симптомів: поліпозний риносинусит, напади задухи і непереносимість нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП). Клінічно аспіринова БА характеризується тяжким перебігом, а дебютує з тривалого риніту, який у 20–25% хворих поступово переходить в поліпозну риносинусопатію. Іноді першому нападу задухи передують роки безперервно рецидивного хронічного риніту, при якому не вдається виявити екзоалергени. У більшості випадків назальні симптоми є тяжкими і погано піддаються терапії (Княжеська Н. П., 2014). У пацієнтів з погано контрольованою БА і непереносимістю аспірину, з яких 90% вже отримували середні та високі дози інгаляційних ГКС (ІГКС), оцінювали ефективність монтелукасту. У групі монтелукасту спостерігалося значне покращання контролю захворювання в порівнянні з групою плацебо. При цьому поліпшення легеневої функції на тлі застосування монтелукасту супроводжувалося зменшенням симптомів астми і частоти загострень. Встановлено, що монтелукаст здатний значно покращувати контроль астми і назальних симптомів у пацієнтів з аспіриновою БА (Dahlén S.E.et al., 2002; Княжеская Н.П., 2000).

БА та ожиріння: у пацієнтів з БА та ожирінням підвищується синтез CysLT. У частини пацієнтів з БА на тлі ожиріння монотерапія АЛТП може мати переваги завдяки їхній загальній імуномодулюючій і протизапальній дії, а також впливу на еозинофільний і нейтрофільний тип запалення дихальних шляхів (Giouleka P. et al., 2011). Як показали результати дослідження, нейтрофіли надзвичайно чутливі до пригнічуючих ефектів антагоністів CysLT-1, хоча і відповідають помірно на стимуляцію CysLT. Незважаючи на те, що нейтрофіли не продукують лейкотрієни, вони експресують CysLT-1, але в меншій кількості, ніж інші типи клітин (еозинофіли, моноцити, опасисті клітини). Цим можна пояснити здатність лейкотрієнів підвищувати чутливість нейтрофілів до хемоатрактантів і кількість нейтрофілів у дихальних шляхах (Theron A.J. et al., 2009).

Бронхіальна астма фізичної напруги: поряд з терміном «БА фізичного зусилля» для позначення стану, що виникає у хворих на астму у відповідь на фізичне навантаження, використовують термін «бронхоспазм, спричинений фізичним навантаженням» (exercise induced bronchoconstriction). Це не ізольована форма БА. Зазвичай фенотип астми фізичного зусилля спостерігається у пацієнтів з фенотипом алергічної, IgE-опосередкованої БА. Рекомендації з ведення пацієнтів з астмою фізичного зусилля передбачають спільні заходи, що забезпечують раціональний режим фізичної активності, вдихання теплого повітря після фізичного навантаження. Але найголовнішою умовою лікування є застосування адекватної фармакотерапії для оптимального контролю БА, яка передбачає в тому числі використання АЛТП, зазвичай монтелукасту, що впливають на механізми розвитку постнавантажувального бронхоспазму (Philip G. et al., 2007).

Астма курців: альвеолярні макрофаги у курців хворих на БА виділяють значно більше лейкотрієнів, ніж у осіб, що не курять. Крім того, куріння знижує активність ІГКС, основних протизапальних протиастматичних препаратів. У пацієнтів, що палять, з легкою астмою АЛТР як засоби монотерапії можуть чинити позитивний ефект (Chalmers G.W. et al., 2002).

Лейкотрієни і запалення дрібних дихальних шляхів при астмі: неконтрольоване запалення дрібних дихальних шляхів призводить до їх ремоделювання і прогресування БА. Крім того, запалення в дрібних бронхах має велике значення для формування таких фенотипів БА, як астма фізичного зусилля, нічна астма, БА, що тяжко лікується, тяжка астма з високим ризиком повторних загострень. Тому вплив на периферійне запалення необхідний для досягнення оптимального контролю над БА. Лейкотрієнові рецептори виявлені як в проксимальних, так і в дистальних дихальних шляхах. Застосування АЛТП виправдане і при цьому фенотипі БА (Bjermer L. et al., 2014).

Отже, з упевненістю можна стверджувати, що поява АЛТП в арсеналі терапевтичних засобів для лікування астми сприяла значному розширенню можливостей лікування цієї складної патології і стала ще одним інструментом контролю над БА.

Застосування АЛТП у дитячої категорії пацієнтів

Згідно з даними останнього перегляду Міжнародного погоджувального документу GINA 2018, в рамках розділу «Діагностика та лікування астми у дітей віком 5 років і молодше» АЛТП, зокрема монтелукаст, зберігають свої позиції базисного препарату для альтернативи – варіант монотерапії на Кроці 2, а також у комбінації з ІКС на Кроці 3–4 (див. рисунок).

Показання та особливості застосування монтелукасту

Отже, показаннями до призначення АЛТП, зокрема монтелукасту, на сьогодні є:

профілактика і тривале лікування у дорослих і дітей з 2 років персистуючої БА легкого та середнього ступеня тяжкості, що недостатньо контролюється ІГКС, а також при недостатньому клінічному контролі астми короткодіючими β-агоністами, що застосовуються за необхідності;
симптоматичне лікування сезонного АР у хворих на БА;
лікування аспірин-чутливих пацієнтів з БА;
запобігання бронхоспазму, спричиненому фізичним навантаженням;
можливість використання в комбінації з будь-яким базисним препаратом;
купірування симптомів сезонних та цілорічних АР.

На сучасному українському фармацевтичному ринку зареєстровано багато препаратів монтелукасту, один з них – вітчизняного виробництва ПАТ НВЦ «Борщагівський ХФЗ» – Монтел. На сьогодні доступна лінійка препаратів Монтел у 3 дозуваннях: 4 мг – у формі жувальних таблеток для дітей віком від 2 до 5 років; 5 мг – у формі жувальних таблеток для дітей від 6 до 14 років; 10 мг – у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою для дорослих і дітей від 15 років.

Після прийому Монтел швидко і практично повністю всмоктується. У дорослих при прийомі натще таблеток, вкритих плівковою оболонкою, в дозі 10 мг максимальна концентрація (Cmax) у плазмі крові досягається через 3 год (Тmax). Середня біодоступність становить 64%. Прийом звичайної їжі не впливає на Cmax у плазмі крові і біодоступність таблеток, вкритих плівковою оболонкою. Корекція дози для пацієнтів літнього віку, а також пацієнтів з печінковою недостатністю легкого і середнього ступеня тяжкості не потрібна. Також не потрібна корекція дози для пацієнтів з нирковою недостатністю, оскільки монтелукаст і його метаболіти виводяться з жовчю.

Пацієнтів необхідно попередити, що Монтел не слід застосовувати для зняття гострих астматичних нападів, а також про те, що вони повинні завжди мати при собі відповідний препарат невідкладної допомоги. Також не слід різко замінювати монтелукастом інгаляційні або пероральні ГКС. Не слід приймати препарат разом з лікарськими засобами, що також містять монтелукаст.

При лікуванні аспіринової астми необхідно розуміти, що монтелукаст не скасовує необхідності пацієнтам уникати застосування аспірину або інших НПЗП.

Монтел зарекомендував себе як сучасний ефективний препарат з високим профілем ефективності та безпеки навіть у разі тривалого застосування, а зручне дозування (від наймолодших пацієнтів до підліткового віку) та форма випуску препарату (жувальні таблетки для дітей) сприяють підвищенню комплаєнсу та збільшують ефективність лікування алергічних захворювань, зокрема астми. З огляду на те, що Монтел виробляється в Україні, це робить його доступним для широкого кола пацієнтів, що є особливим важелем в умовах сучасної соціально-економічної ситуації.

Отже, для сучасного практикуючого лікаря на сьогодні є доступним широкий арсенал ефективних і безпечних препаратів з потужною доказовою базою, великим досвідом застосування, різноманіттям дозування, що надає додаткові інструменти для досягнення контролю, покращання комплаєнсу під час лікування найпоширеніших алергічних захворювань.

Підготувала Анна Артюх

Журнал «Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія» № 2 (115) ‘ 2019