25 квітня, 2019
Реперфузионное повреждение миокарда: стратегия медикаментозной терапии
Ущерб, нанесенный сердечной мышце при остром инфаркте миокарда (ИМ), является результатом двух процессов: ишемии и последующей реперфузии (Ibanez B., Heusch G., 2015). Реперфузионное повреждение – синдром, возникающий вследствие восстановления коронарного кровотока в ишемизированной зоне и характеризующийся миокардиальной, электрофизиологической и/или сосудистой дисфункцией (Ватутин Н. Т. и соавт., 2013).
В настоящее время внимание исследователей сфокусировано на внутриклеточных процессах и функциональном состоянии клеток и субклеточных структур, что находит отражение в изменении стратегии медикаментозной терапии пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) (Fourth Universal Definition of Myocardial Infarction ESC Clinical Practice Guidelines, 2018).
Ишемия и реперфузия
Процесс полного или частичного восстановления кровотока в ишемизированной зоне миокарда происходит спон-танно или с использованием реперфузионных технологий.Спонтанная реперфузия может развиваться вследствие лизиса либо реканализации коронарного тромба, прекращения спазма коронарной артерии, усиления коллатерального кровотока в участке ишемии. Также реперфузия достигается с помощью внутривенного введения тромболитических агентов, а также путем стентирования коронарных артерий. Несмотря на дифференцированный механизм, возобновление кровотока в окклюзированной артерии вызывает ряд процессов, объединенных в термин «реперфузионное повреждение миокарда», которые негативно влияют на восстановление функции ишемизированного миокарда (ESC/EACTS Guidelines on Myocardial Revascularization, 2018).
Реперфузионное повреждение может проявляться контрактильной дисфункцией («станнированный» или «оглушенный» миокард), повреждением сосудов микроциркуляторного русла и отсутствием восстановления кровотока на уровне тканей (феномен no-reflow), реперфузионными аритмиями и необратимым повреждением миокарда, заключающимся в ускоренной гибели кардиомиоцитов, функция которых была нарушена предшествовавшей ишемией (Ватутин Н.Т. и соавт., 2013). Согласно экспериментальным данным, именно реперфузионным повреждением cпровоцировано около 50% окончательного размера зоны некроза при остром ИМ (Yang X.C. et al., 2007).
В основе развития реперфузионного повреждения миокарда и реперфузионных аритмий лежат следующие механизмы, которые дополняют друг друга и взаимосвязаны:
- неблагоприятные эффекты реоксигенации ишемизированной ткани с образованием свободных радикалов кислорода («кислородный парадокс»);
- избыточное поступление ионов кальция из экстрацеллюлярного пространства внутрь кардиомиоцитов с последующим нарушением функции митохондрий, снижением продукции аденозинтрифосфата (АТФ), образованием контрактуры кардиомиоцитов и в последующем их гибелью («кальциевый парадокс»);
- механическое повреждение кардиомиоцитов при восстановлении кровотока (Долженко М.Н., Довганич Н.В., 2008).
Митохондриальная пора
Один из основных патогенетических механизмов реализации реперфузионного повреждения
При ишемии миокарда и его последующей реперфузии кардиомиоциты гибнут в результате апоптоза. Наиболее вероятной причиной в этой ситуации считается развитие дисфункции митохондрий из-за открытия в их внутренней мембране неспецифических каналов высокой проводимости для молекул размером менее 1500 дальтон. Этот канал именуется митохондриальная пора. Митохондриальная Са2+-зависимая пора образована комплексом белков и представляет собой неселективный канал, который проходит через наружную и внутреннюю мембраны митохондрии и играет значительную роль в кальциевом обмене между данными органеллами и средой (mitochondrial permeability transition pore, mPTP) (Gordan R. еt al., 2016).
mPTP функционирует путем изменения структуры составляющих ее белков, регулируя тем самым энергетические процессы и электролитный обмен в «экстремальных ситуациях». Открытие происходит при определенных патологических состояниях, таких как инсульт, черепно-мозговая травма, нейродегенеративные заболевания, печеночная энцефалопатия, мышечная дистрофия, ИМ и др. (Linkermann A. et al., 2016). В частности, при ишемии миокарда наличие активной mPTP является фактором, который играет важную роль в реперфузионном повреждении миокарда, поскольку во время самого эпизода ишемии mPTP закрыта, но открывается сразу, как только возобновляется ток крови к тканям (Левченкова О.С. и соавт., 2014; Ong S.B., Samangouei P., 2015). Помимо транспортной, mPTP выполняет также регуляторную функцию, инициируя процесс клеточной деградации и непосредственно участвуя в реализации митохондриального сигнального пути апоптоза. Открытие mPTP во внутренней мембране сопровождается падением потенциала между внутренней и внешней средой клетки, поступлением воды и ионов в матрикс митохондрий, их набуханием и разрывом внешней мембраны. Разобщение дыхательной цепи, выброс цитохрома С и других факторов апоптоза, а также преобладание гидролиза АТФ над синтезом в конечном итоге приводят к гибели клетки.
Таким образом, судьба клетки после ОКС зависит от степени и продолжительности открытия ее mPTP (Cung T.T. et al., 2015). Если повышение проницаемости mPTP происходит кратковременно, клетка может восстановиться, если же открытие более выраженное и продолжительное, то клетка подвергается апоптозу.
…и мишень для фармакотерапии
Для уменьшения реперфузионного повреждения миокарда применяют эндогенную (пре-, пери-, посткондиционирование) кардиопротекцию, ингибирование сигнальных путей апоптоза кардиомиоцитов, эндотелио- и вазопротекцию, а также гипотермию (Ruiz-Meana M., Garcia-Dorado D., 2009, Ватутин Н.Т. и соавт., 2013).
Для предупреждения возникновения осложнений ОКС необходимо уменьшить прогрессирующее повреждение кардиомиоцитов и выраженность внутриклеточных нарушений, возникающих с первых секунд развития ишемии. Поэтому в настоящее время интенсивно разрабатываются методы уменьшения реперфузионного повреждения и миокардиальной цитопротекции. Ранее изучались возможности действия гемодинамически активных лекарственных средств, обладающих свойствами антиоксидантов, ингибиторов катаболических ферментов и мембранопротекторов (Вакалюк И.П., 2016). Сегодня будущее за препаратами, имеющими сразу гемодинамические и цитопротекторные эффекты.
При этом именно mPTP является перспективной мишенью для фармакологического воздействия, поскольку выполняет важнейшую регуляторную функцию в жизнедеятельности клетки. Она участвует не только в регуляции метаболических процессов в различных условиях функционирования клетки, но и в реализации митохондриального сигнального пути апоптоза (Левченкова О.С. и соавт., 2014; Linkermann A. et al., 2016).
Ингибиторы митохондриальной поры: L-карнитин и L-аргинин
Свойствами блокаторов mPTP обладают молекулы левокарнитина (L-карнитина) и L-аргинина (Opie L.H., 1979, Еvans N.W. et al., 2002; Шиманская Т.В. и соавт., 2009; Левченкова О.С. и соавт., 2014; Jiang H., Liu M., 2018).
L-карнитин участвует в процессе β-окисления жирных кислот (ЖК) и выработке энергии в митохондриях, а также выступает в качестве специфического ко-фактора, контролирующего скорость окисления длинноцепочечных ЖК и облегчающего их перенос через внутреннюю мембрану митохондрий. Кроме того, L-карнитин участвует в удалении избытка ЖК из митохондрий, а затем и из цитоплазмы, предупреждая таким образом развитие цитотоксического эффекта. В условиях ишемии в митохондриях накапливается ацилкоэнзим А, баланс которого со свободным коэнзимом А поддерживается за счет работы так называемого карнитинового челнока, транспортирующего ацильные остатки ЖК (Вакалюк И.П., 2016).
При ОКС антиоксидантный и защитный эффект L-карнитина носит комплексный характер и обусловлен его способностью удалять уже образовавшиеся активные формы кислорода, выступая в качестве акцептора для таких радикалов (Opie LH., 1979). L-карнитин транспортирует свободные жирные кислоты в митохондрию и стимулирует β-окисление для коррекции энергетического обмена, способствуя выработке АТФ, и ингибирует активность mPTP с транзиторной проницаемостью (Opie L.H., 1979; Асташкин Е.И., 2016).
Еще в 2013 г. был опубликован систематический обзор 13 контролируемых исследований, включавших в общей сложности 3629 пациентов, который показал, что применение L-карнитина приводит к достоверному снижению смертности от любых причин и с высокой степенью достоверности – к уменьшению частоты возникновения желудочковых аритмий и развития ИБС. Было показано, что механизм, лежащий в основе положительного действия L-карнитина при сердечно-сосудистой патологии, является многофакторным и связан, в частности, со способностью данного вещества улучшать энергетический метаболизм в митохондриях кардиомиоцитов (Dinicolatonio J.J., Lovie C.J. et al., 2013).
Сегодня накоплен значительный опыт применения L-карнитина у пациентов с различными формами ИБС и кардиомиопатиями (Площенко Ю.О., Клигуненко О.М., 2017). Показано, что уровень L-карнитина в миокарде снижается при ИБС, остром ИМ, а также сердечной недостаточности различного генеза (Regitz V. et al., 1990).
В свою очередь, высокие концентрации L-карнитина оказывают положительный клинический эффект при стенокардии, заболеваниях периферических сосудов, артериальной гипертензии (Arsenian M.A., 1997; Ferrari R. et al., 2004; Miguel-Carrasco J.L. et al., 2008; Zambrano S. et al., 2013). У пациентов с хронической сердечной недостаточностью он улучшает фанкцию миокарда и клиническую симптоматику, а также хорошо переносится (Xiaolong Song et al., 2017). Установлено, что левокарнитин способствует снижению риска атеросклероза и ИБС у лиц с сахарным диабетом (Tappia P.S. et al., 2011). При этом его антиангинальный и противоишемический эффекты обусловлены улучшением метаболизма миокарда и сохранением запасов АТФ в период ишемии (Bartels G.L. et al., 1994).
Хорошо изучено применение L-карнитина при ОКС. L-карнитин является физиологически важным ко-фактором энергетического обмена в кардиомиоците в условиях острой и хронической ишемии. В частности, применение L-карнитина в течение 8 часов после появления симптомов уменьшает распространенность острого ИМ (Rebuzzi A.G. et al., 1984; Singh R.B. et al., 1996; Tarantini G. et al., 2006).
L-карнитин уменьшает размер зоны инфаркта, предотвращает желудочковые аритмии, дилатацию левого желудочка и сердечную недостаточность, а также улучшает выживаемость пациентов (Dinicolantonio J.J. et al., 2014).
Согласно данным Европейского общества кардиологов (ESC, 2013), в основе патогенеза ишемии миокарда лежит микрососудистая (эндотелиальная) дисфункция. L-аргинин имеет и гемодинамический, и эндотелиопротекторный эффекты. Аргинин является субстратом для образования NО-синтазы – фермента, катализирующего синтез оксида азота в эндотелиоцитах (Topcu B., Uzun M., 2013). Он способствует расширению сосудов – это увеличивает доставку кислорода, что критично важно в условиях ишемии. Аргинин оказывает защитные эффекты: антигипоксический, мембраностабилизирующий, цитопротекторный, антиоксидантный, дезинтоксикационный. Он участвует в регуляции промежуточного обмена и процессов энергообеспечения, оказывает защитное действие при реперфузионном повреждении ишемизированного сердца посредством угнетения Ca-индуцированного открытия митохондриальной поры (Шиманская Т.В. и соавт., 2009; Левченкова О.С. и соавт., 2014).
Аргинин подавляет также синтез асимметричного диметиларгинина – мощного эндогенного стимулятора оксидативного стресса. В експериментах на лабораторных животных был подтвержден защитный эффект аргинина на лизосомные ферменты и связанные с мембраной АТФазы при индуцированном ИМ (Ebenezar K. et al., 2003).
Таким образом, комплексная терапия в ранний период с использованием L-карнитина и L-аргинина является патогенетически обоснованным методом, действующим на основные активаторы митохондриальной поры и уменьшающим время и степень ее открытия, а также снижающим выраженность внутриклеточных нарушений миокарда и уменьшающим реперфузионное повреждение при острой ишемии миокарда.
Справка ЗУ
L-карнитин и L-аргинина гидрохлорид входят в состав комбинированного препарата Тиворель®, разработанного компанией «Юрия-Фарм».
Тиворель® является необходимым компонентом ранней терапии ОКС и применяется с первых часов непосредственно после проведения базового лечения и восстановления кровотока.
В составе комплексной терапии препарат оказывает выраженный антиишемический эффект, а также предупреждает дальнейшее повреждение кардиомиоцитов и распространение зоны некроза (Вакалюк И.П., 2016).