Реперфузионное повреждение миокарда: стратегия медикаментозной терапии

25.04.2019

Статья в формате PDF

Ущерб, нанесенный сердечной мышце при остром инфаркте миокарда (ИМ), является результатом двух процессов: ишемии и последующей реперфузии (Ibanez B., Heusch G., 2015). Реперфузионное повреждение – ​синдром, возникающий вследствие восстановления коронарного кровотока в ишемизированной зоне и характеризующийся миокардиальной, электрофизиологической и/или сосудистой дисфункцией (Ватутин Н. Т. и соавт., 2013).

В настоящее время внимание исследователей сфокусировано на внутриклеточных процессах и функциональном состоянии клеток и субклеточных структур, что находит отражение в изменении стратегии медикаментозной терапии пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) (Fourth Universal Definition of Myocardial Infarction ESC Clinical Practice Guidelines, 2018).

Ишемия и реперфузия

Процесс полного или частичного восстановления кровотока в ишемизированной зоне миокарда происходит спон-танно или с использованием реперфузионных технологий.Спонтанная реперфузия может развиваться вследствие лизиса либо реканализации коронарного тромба, прекращения спазма коронарной артерии, усиления коллатерального кровотока в участке ишемии. Также реперфузия достигается с помощью внутривенного введения тромболитических агентов, а также путем стентирования коронарных артерий. Несмотря на дифференцированный механизм, возобновление кровотока в окклюзированной артерии вызывает ряд процессов, объединенных в термин «реперфузионное повреждение миокарда», которые негативно влияют на восстановление функции ишемизированного миокарда (ESC/EACTS Guidelines on Myocardial Revascularization, 2018).

Реперфузионное повреждение может проявляться кон­трактильной дисфункцией («станнированный» или «оглушенный» миокард), повреждением сосудов микроциркуляторного русла и отсутствием восстановления кровотока на уровне тканей (феномен no-reflow), реперфузионными аритмиями и необратимым повреждением миокарда, заключающимся в ускоренной гибели кардиомиоцитов, функция которых была нарушена предшествовавшей ишемией (Ватутин Н.Т. и соавт., 2013). Сог­ласно экспериментальным данным, именно реперфузионным повреждением cпровоцировано около 50% окончательного размера зоны некроза при остром ИМ (Yang X.C. et al., 2007).

В основе развития реперфузионного повреждения миокарда и реперфузионных аритмий лежат следующие механизмы, которые дополняют друг друга и взаимосвязаны:

  • неблагоприятные эффекты реоксигенации ишемизированной ткани с образованием свободных радикалов кислорода («кислородный парадокс»);
  • избыточное поступление ионов кальция из экстрацеллюлярного пространства внутрь кардиомиоцитов с последующим нарушением функции митохондрий, снижением продукции аденозинтрифосфата (АТФ), образованием контрактуры кардиомиоцитов и в последующем их гибелью («кальциевый парадокс»);
  • механическое повреждение кардиомиоцитов при восстановлении кровотока (Долженко М.Н., Довганич Н.В., 2008).

Митохондриальная пора

Один из основных патогенетических механизмов реализации реперфузионного повреждения

При ишемии миокарда и его последующей реперфузии кардио­миоциты гибнут в результате апоптоза. Наиболее вероятной причиной в этой ситуации считается развитие дисфункции митохондрий из-за открытия в их внутренней мембране неспецифических каналов высокой проводимости для молекул размером менее 1500 дальтон. Этот канал именуется митохондриальная пора. Митохонд­риальная Са2+-зависимая пора образована комплексом белков и представляет собой неселективный канал, кото­рый проходит через наружную и внутреннюю мембраны митохондрии и играет значительную роль в кальциевом обмене между данными органеллами и средой (mitochondrial permeability transition pore, mPTP) (Gordan R. еt al., 2016).

mPTP функционирует путем изменения структуры сос­тавляющих ее белков, регулируя тем самым энергетичес­кие процессы и электролитный обмен в «экстремальных ситуа­циях». Открытие происходит при определенных патологических состояниях, таких как инсульт, черепно-мозговая травма, нейродегенеративные заболевания, печеночная энцефалопатия, мышечная дистрофия, ИМ и др. (Linkermann A. et al., 2016). В частности, при ишемии миокарда наличие активной mPTP является фактором, который играет важную роль в реперфузионном повреждении миокарда, поскольку во время самого эпизода ишемии mPTP закрыта, но открывается сразу, как только возобновляется ток крови к тканям (Левченкова О.С. и соавт., 2014; Ong S.B., Samangouei P., 2015). Помимо транспортной, mPTP выпол­няет также регуляторную функцию, инициируя процесс клеточной деградации и непосредственно участвуя в реализации митохондриального ­сигнального пути апоптоза. Открытие mPTP во внутренней мембране сопровождается падением потенциала между внутренней и внешней средой клетки, поступлением воды и ионов в матрикс митохондрий, их набуханием и разрывом внешней мембраны. Разобщение дыхательной цепи, выброс цитохрома С и других факторов апоптоза, а также преобладание гидролиза АТФ над синтезом в конечном итоге приводят к гибели клетки.

Таким образом, судьба клетки после ОКС зависит от степени и продолжительности открытия ее mPTP (Cung T.T. et al., 2015). Если повышение проницаемости mPTP происходит кратковременно, клетка может восстановиться, если же открытие более выраженное и продолжительное, то клетка подвергается апоптозу.

…и мишень для фармакотерапии

Для уменьшения реперфузионного повреждения миокарда применяют эндогенную (пре-, пери-, посткондиционирование) кардиопротекцию, ингибирование сигнальных путей апоптоза кардиомиоцитов, эндотелио- и вазопротекцию, а также гипотермию (Ruiz-Meana M., Garcia-Dorado D., 2009, Ватутин Н.Т. и соавт., 2013).

Для предупреждения возникновения осложнений ОКС необходимо уменьшить прогрессирующее повреждение кардиомиоцитов и выраженность внутриклеточных нарушений, возникающих с первых секунд развития ишемии. Поэтому в настоящее время интенсивно разрабатываются методы уменьшения реперфузионного повреждения и миокардиальной цитопротекции. Ранее изучались возможности действия гемодинамически активных лекарственных средств, обладающих свойствами антиоксидантов, ингибиторов катаболических ферментов и мембранопротекторов (Вакалюк И.П., 2016). Сегодня будущее за препаратами, имеющими сразу гемодинамические и цитопротекторные эффекты.

При этом именно mPTP является перспективной мишенью для фармакологического воздействия, поскольку выполняет важнейшую регуляторную функцию в жизнедеятельности клетки. Она участвует не только в регуляции метаболических процессов в различных условиях функционирования клетки, но и в реализации митохондриального сигнального пути апоптоза (Левченкова О.С. и соавт., 2014; Linkermann A. et al., 2016).

Ингибиторы митохондриальной поры: L-карнитин и L-аргинин

Свойствами блокаторов mPTP обладают молекулы ­левокарнитина (L-карнитина) и L-аргинина (Opie L.H., 1979, Еvans N.W. et al., 2002; Шиманская Т.В. и соавт., 2009; Левченкова О.С. и соавт., 2014; Jiang H., Liu M., 2018).

L-карнитин участвует в процессе β-окисления жирных кислот (ЖК) и выработке энергии в митохондриях, а также выступает в качестве специфического ко-фактора, контролирующего скорость окисления длинноцепочечных ЖК и облегчающего их перенос через внутреннюю мембрану митохондрий. Кроме того, L-карнитин участвует в удалении избытка ЖК из митохондрий, а затем и из цитоплазмы, предупреждая таким образом развитие цитотоксического эффекта. В условиях ишемии в митохондриях накапливается ацилкоэнзим А, баланс которого со свободным коэнзимом А поддерживается за счет работы так называемого карнитинового челнока, транспортирующего ацильные остатки ЖК (Вакалюк И.П., 2016).

При ОКС антиоксидантный и защитный эффект L-карнитина носит комплексный характер и обусловлен его способностью удалять уже образовавшиеся активные фор­мы кислорода, выступая в качестве акцептора для таких радикалов (Opie LH., 1979). L-карнитин транспортирует свободные жирные кислоты в митохондрию и стимулирует β-окисление для коррекции энергетического обмена, способствуя выработке АТФ, и ингибирует активность mPTP с транзиторной проницаемостью (Opie L.H., 1979; Асташкин Е.И., 2016).

Еще в 2013 г. был опубликован систематический обзор 13 контролируемых исследований, включавших в общей сложности 3629 пациентов, который показал, что применение L-карнитина приводит к достоверному снижению смертности от любых причин и с высокой степенью достовернос­­ти – к уменьшению частоты возникновения желудочковых аритмий и развития ИБС. Было показано, что механизм, лежащий в основе положительного действия L-карнитина при сердечно-сосудистой патологии, является многофакторным и связан, в частности, со способностью данного вещества улучшать энергетический метаболизм в митохондриях кардиомиоцитов (Dinicolatonio J.J., Lovie C.J. et al., 2013).

Сегодня накоплен значительный опыт применения L-карнитина у пациентов с различными формами ИБС и кардиомиопатиями (Площенко Ю.О., Клигуненко О.М., 2017). Показано, что уровень L-карнитина в миокарде снижается при ИБС, остром ИМ, а также сердечной недостаточности различного генеза (Regitz V. et al., 1990).

В свою очередь, высокие концентрации L-карнитина оказывают положительный клинический эффект при стенокардии, заболеваниях периферических сосудов, артериальной гипертензии (Arsenian M.A., 1997; Ferrari R. et al., 2004; Miguel-Carrasco J.L. et al., 2008; Zambrano S. et al., 2013). У пациентов с хронической сердечной недостаточностью он улучшает фанкцию миокарда и клиническую симптоматику, а также хорошо переносится (Xiaolong Song et al., 2017). Установлено, что левокарнитин способствует снижению риска атеросклероза и ИБС у лиц с сахарным диабетом (Tappia P.S. et al., 2011). При этом его антиангинальный и противоишемический эффекты обусловлены улучшением метаболизма миокарда и сохранением запасов АТФ в период ишемии (Bartels G.L. et al., 1994).

Хорошо изучено применение L-карнитина при ОКС. L-карнитин является физиологически важным ко-фактором энергетического обмена в кардиомиоците в условиях острой и хронической ишемии. В частности, применение L-карнитина в течение 8 часов после появления симптомов уменьшает распространенность острого ИМ (Rebuzzi A.G. et al., 1984; Singh R.B. et al., 1996; Tarantini G. et al., 2006).

L-карнитин уменьшает размер зоны инфаркта, предотвращает желудочковые аритмии, дилатацию левого желудочка и сердечную недостаточность, а также улучшает выживаемость пациентов (Dinicolantonio J.J. et al., 2014).

Согласно данным Европейского общества кардиологов (ESC, 2013), в основе патогенеза ишемии миокарда лежит микрососудистая (эндотелиальная) дисфункция. L-аргинин имеет и гемодинамический, и эндотелиопротекторный эффекты. Аргинин является субстратом для образования NО-синтазы – фермента, катализирующего синтез оксида азота в эндотелиоцитах (Topcu B., Uzun M., 2013). Он способствует расширению сосудов – это увеличивает доставку кислорода, что критично важно в условиях ишемии. Аргинин оказывает защитные эффекты: антигипоксический, мембраностабилизирующий, цитопротекторный, антиоксидантный, дез­интоксикационный. Он участвует в регуляции промежуточного обмена и процессов энергообеспечения, оказывает защитное действие при реперфузионном повреждении ишемизированного сердца посредством угнетения Ca-индуцированного открытия митохондриальной поры (Шиманская Т.В. и соавт., 2009; Левченкова О.С. и соавт., 2014).

Аргинин подавляет также синтез асимметричного ди­метил­аргинина – мощного эндогенного стимулятора оксидативного стресса. В експериментах на лабораторных животных был подтвержден защитный эффект аргинина на лизосомные ферменты и связанные с мембраной АТФазы при индуцированном ИМ (Ebenezar K. et al., 2003).

Таким образом, комплексная терапия в ранний период с использованием L-карнитина и L-аргинина является патогенетически обоснованным методом, действующим на основные активаторы митохондриальной поры и уменьшающим время и степень ее открытия, а также снижающим выраженность внутриклеточных нарушений миокарда и уменьшающим реперфузионное повреждение при острой ишемии миокарда.


Справка ЗУ 

L-карнитин и L-аргинина гидрохлорид входят в состав комбинированного препарата Тиворель®, разработанного компанией «Юрия-Фарм».

Тиворель® является необходимым компонентом ранней терапии ОКС и применяется с первых часов непосредственно после проведения базового лечения и восстановления кровотока.
В составе комплексной терапии препарат оказывает выраженный антиишемический эффект, а также предупреждает дальнейшее повреждение кардиомиоцитов и распространение зоны некроза (Вакалюк И.П., 2016).


Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 6 (61) грудень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія

13.03.2024 Кардіологія Терапія та сімейна медицина Контроль глікемії у невідкладній кардіології

У червні минулоріч відбулася науково-практична конференція «Актуальні питання невідкладної кардіології», присвячена сучасним аспектам діагностики та лікування гострої серцево-судинної патології. Чималу увагу було приділено питанням контролю ключових показників гомеостазу, які значною мірою впливають на подальший прогноз і виживаність таких пацієнтів. Лікар спеціалізованого відділення інтенсивної терапії (ВІТ) і реанімації кардіологічного профілю ДУ «Національний науковий центр «Інститут кардіології, клінічної та регенеративної медицини ім. академіка М.Д. Стражеска НАМН України» (м. Київ) Анастасія Валеріївна Немирська присвятила свою доповідь проблемі порушень метаболізму глюкози, їхній корекції за невідкладних станів....

13.03.2024 Кардіологія Терапія та сімейна медицина Ускладнення артеріальної гіпертензії у вигляді порушення серцевого ритму. Що трапляється найчастіше?

28-29 листопада минулоріч в онлайн-режимі відбулася науково‑практична конференція «Артеріальна гіпертензія (АГ) у практиці сімейного лікаря». Чималу увагу було приділено питанням ускладнень АГ, із‑поміж яких до найчастіших і найзагрозливіших для життя належать порушення серцевого ритму. Про місце та роль своєчасної превенції фібриляції передсердь (ФП) на тлі АГ та оптимізацію фармакологічної підтримки таких пацієнтів розповіла старший науковий співробітник відділу аритмій серця ДУ «Національний науковий центр «Інститут кардіології ім. академіка М.Д. Стражеска НАМН України» (м. Київ), кандидат медичних наук Олена Миколаївна Романова. ...

12.03.2024 Кардіологія Терапія та сімейна медицина Багаторічний досвід використання гіполіпідемічної терапії: ефективність та безпека

Серцево-судинні захворювання (ССЗ), ключовою патогенетичною ланкою яких є атеросклероз, залишаються основною причиною смерті та інвалідності в усьому світі. Відомо, що основний фактор ризику атеросклерозу – ​це дисліпідемія, зокрема порушення показників холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ); препаратами вибору, що ефективно нормалізують ХС ЛПНЩ, є статини. Їхня дія уповільнює прогресування атеросклерозу та зменшує ймовірність серцево-судинних (СС) подій і летальних випадків....

12.03.2024 Гастроентерологія Кардіологія Неврологія Терапія та сімейна медицина Вплив стресу на організм людини

Стрес – ​пристосувальна реакція, яка підвищує шанси на виживання в критичних умовах за рахунок позитивного мобілізувального впливу. Втім, ця реакція є корисною для організму людини лише за короткочасного стресу. Тривалий стрес спричиняє виснаження захисних механізмів і розвиток патологічних змін із боку багатьох органів та систем. Залежно від типу, часу впливу та тяжкості подразника стрес може чинити різноманітний вплив – ​від порушень гомеостазу до розвитку серйозних ускладнень з боку органів і систем. Окрім того, стрес може бути як провокувальним, так і обтяжливим фактором для багатьох захворювань і патологічних станів. У цьому огляді висвітлюватимуться ключові патофізіологічні аспекти впливу стресу на основні фізіологічні системи організму людини. ...