Вплив метформіну на серцево-судинні захворювання: метааналіз рандомізованих досліджень у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу

Протягом певного часу найчастіше призначуваним препаратом у всьому світі для зниження рівня глюкози в крові, є метформін. Проте в попередніх систематичних оглядах висловлювалися сумніви щодо його ефективності в зниженні ризику серцево-судинних захворювань (ССЗ), які є найбільш дороговартісними ускладненнями цукрового діабету (ЦД) 2 типу. Автори наведеного обзору зробили метааналіз порівняльних рандомізованих досліджень, в яких було доведено кардіоваскулярні ефекти метформіну.

Сьогодні основною метою призначення цукрознижувальних препаратів пацієнтам із ЦД 2 типу є зменшення симптомів гіперглікемії та ризику мікро- і макросудинних ускладнень. Довгий час увесь терапевтичний спектр був скерований на зменшення проявів полідипсії та поліурії, що пов’язані з підвищеним рівнем глюкози в крові. 20 років тому нарешті з’явилися докази, які свідчать, що гіперглікемія підвищує ризик макросудинних ускладнень у хворих на діабет 2 типу. Проте результати подальших рандомізованих досліджень впливу інтенсивного лікування на регуляцію глікемії викликали занепокоєння щодо розвитку несприятливих явищ (зокрема, гіпоглікемії та смертності) та продемонстрували суперечливі висновки по відношенню до ризику розвитку макро- і мікросудинних ускладнень.

Хоча саме макросудинні ускладнення лягають великим тягарем на суспільство та національні системи охорони здоров’я, отримані дослідниками докази ефективності різних препаратів є сильнішими для мікросудинних уражень. Ситуація ще більш ускладнюється через неоднорідність результатів обсерваційних і рандомізованих досліджень із застосування як окремих препаратів, так і комбінованої цукрознижувальної терапії (ЦЗТ) навіть тоді, коли різні препарати мали аналогічні фармакологічні мішені.

Щодо представника бігуанідів метформіну, то історія його застосування виявилася доволі цікавою. Після невдалого дебюту та дещо «обхідного» маршруту використання (у тому числі для лікування деяких інфекційних захворювань), винаходу фенформіну та буформіну, судового доказу шкоди та публікації результатів масштабного дослідження UK Prospective Diabetes (UKPDS), що свідчать про наявність серцево-судинних переваг, метформін було впроваджено в клінічну практику в США в 1995 році. Відтоді метформін став першим пероральним препаратом для зниження рівня глюкози в крові, який найбільше призначається у всьому світі.

Деякі нещодавні систематичні огляди викликали сумніви щодо ефективності метформіну в зниженні ризику ускладнень ЦД 2 типу. При цьому необхідно зазначити, що результати цих оглядів були отримані переважно з невеликих досліджень із коротким терміном спостереження; у них ефективність метформіну порівнювали з низкою препаратів, які мали гетерогенні асоціації з ризиком ССЗ. Такий підхід звужував об’єктивну інтерпретацію переваг і шкоди метформіну. Тому, починаючи з 2008 року, Управління з контролю якості харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA) у ході ліцензування нових ліків, що знижують рівень глюкози у крові, вимагає доказів їхньої серцево-судинної безпеки. Відтоді було здійснено низку плацебо-контрольованих досліджень; результати деяких із них уже опубліковані, а деякі ще тривають (16).

Отже, кількість даних для надання рекомендацій щодо лікування пацієнтів із ЦД 2 типу та прийняття терапевтичних рішень постійно зростає. У цьому мінливому контексті можна вважати доречним своєчасний перегляд нещодавно отриманих доказів ефективності метформіну в запобіганні ССЗ у пацієнтів із діабетом 2 типу.

Стратегія та методи пошуку даних

Відповідно до рекомендацій автори огляду провели пошук даних електронної літератури MEDLINE (з 1 січня 1967 по 6 лютого 2017 року), EMBASE (з 1 січня 1947 по 28 лютого 2017 року) та Кокранівської бібліотеки (з 1 січня 1967 по 28 лютого 2017 року). Крім того, було вручну переглянуто списки посилань ідентифікованих метааналізів і проаналізовано список останніх систематичних оглядів результатів досліджень серцево-судинних кінцевих точок ЦЗТ.

Включення досліджень у цей огляд відбувалося за такими критеріями: 

• рандомізоване контрольоване дослідження (РКД) у дорослих пацієнтів із ЦД 2 типу;
• РКД, в якому порівнювалася би будь-яка доза та препарат перорального метформіну з плацебо, без/з втручанням у спосіб життя, а також із повідомленнями щодо несприятливих кардіоваскулярних наслідків або подій (серцево-судинна смерть, інфаркт міокарда, інсульт або захворювання периферичних судин) у якості первинних або вторинних небажаних явищ терапії. Щодо тривалості подальшого спостереження пацієнтів, жодних обмежень у виборі РКД не було. Також були включені дослідження, в яких метформін поєднувався з іншим препаратом, якщо в группі порівняння інший лікарський засіб вводився в той самій дозі, що й у групі комбінованої з метформіном терапії. Такий підхід надавав можливість об’єктивно оцінювати вплив метформіну у взаємодії препаратів при застосування комбінованої терапії.

Критеріями виключення були квазіекспериментальні, перехресні й обсерваційні дослідження, а також РКД за участю дітей, вагітних жінок та осіб із порушенням толерантності до глюкози.

Отримані в результаті пошуку дані РКД були незалежно екстраговані принаймні двома з трьох авторів, а будь-які розбіжності вирішувалися обговоренням. Оцінка ризику упередженості в РКД, включених в огляд, відбувалася за рекомендованими Кокранівським співробітництвом методами. Кінцеві результати різних РКД комбінувалися з використанням метааналізу фіксованих ефектів, сумарні відносні ризики (ВР) з відповідним 95% довірчим інтервалом (ДІ) розраховувалися за методом Мантель-Ханзеля (Mantel–Haenszel, M–H).

Обговорення результатів

Незважаючи на тривалу історію досліджень ефективності та безпеки метформіну, у цьому огляді було обрано лише 13 РКД із застосуванням цього препарату в пацієнтів із діабетом 2 типу, та лише 4 РКД – ​з кінцевою серцево-судинною точкою, в яких метформін просто порівнювався з плацебо. В огляд увійшли лише ті дослідження, в яких виявлялися ефекти метформіну, що дозволило більш точно визначити його переваги в порівнянні з іншими препаратами. Найбільше результатів було отримано з масштабного британського дослідження UKPDS з вивчення ефективності та безпеки медикаментозної терапії ЦД 2 типу.

У РКД, включених в цей метааналіз, взяли участь 2079 пацієнтів із ЦД 2 типу, які приймали метформін; аналогічне число учасників було в групах порівняння. Спостереження тривало від 6 до 212 міс; у 3 РКД спостерігали за пацієнтами понад 4 років. Учасники досліджень були переважно білої раси, середній вік складав 53-65 років, у 2 дослідженнях – ​перевищував 60 років. Усі учасники РКД страждали від ожиріння (середній вихідний індекс маси тіла становив 28,7-34,2 кг/м²) та погано контрольованого діабету: середній вихідний рівень глікозильованого гемоглобіну (HbA_1c) ≤8%, а в 4 дослідженнях цей показник коливався від 6,9 до 9,1%.

Вплив метформіну на ризик смерті з усіх причин відображено в таблиці 1, серцево-судинної смерті – ​у таблиці 2, інфаркту міокарда – ​у таблиці 3, мозкового інсульту – ​у таблиці 4, захворювання периферичних судин – ​у таблиці 5.

За винятком ризику розвитку інсульту, усі отримані в наведених у цьому огляді РКД свідчать на користь метформіну. Хоча дослідження мали обмежену неоднорідність, статистичної значущості в жодному з них не було досягнуто. Інтервали М-Н ВР коливалися від 0,81 (95% ДІ 0,50-1,31) для захворювання периферичних судин (табл. 5) до 1,04 (95% ДІ 0,73-1,48) для інсульту.

Монотерапія метформіном виявилася безпечною. Згідно з отриманими в ході цього огляду результатами можна припустити, що метформін знижує ризик смерті від усіх причин на 16%, але може підвищити ризик інсульту на 48%. Хоча у всьому світі метформін є засобом першої лінії терапії ЦД 2 типу, дані про вплив препарату на кінцеву серцево-судинну точку в основному отримані з невеликих досліджень. Крім того, у деяких із них повідомлялося про підвищений ризик смерті на тлі застосування комбінації метформіну з препаратами сульфонілсечовини.

Результати, наведені в огляді, зіставні з тими, що були отримані в попередніх опублікованих протягом останніх 10 років метааналізах. Наприклад, у систематичному огляді Е. Selvin і співавт. (2008) порівнювався вплив метформіну та інших пероральних препаратів для лікування ЦД 2 типу на ризик виникнення серцево-судинних подій та смерті від усіх причин. Сумарна оцінка свідчила на користь метформіну: M–H ВР 0,74 (95% ДI 0,62-0,89) та M–H ВР 0,81 (95% ДI 0,60-1,08) відповідно. Метааналіз С. Lamanna та співавт. (2011) РКД, в яких досліджували медикаментозну профілактику ЦД 2 типу за допомогою метформіну та порівнювали його з іншими препаратами, також не виявив впливу метформіну на серцево-судинні події та загальну смертність: M–H ВР 0,94 (95% ДI 0,82-1,07).

Результати наведеного огляду найбільш схожі з тими, що були отримані R. Boussageon та співавт. (2012) під час огляду, в якому було дано повторну оцінку РКД щодо ефективності метформіну в терапії ЦД 2 типу та повідомлялося про відсутність його впливу на ризик серцево-судинної смерті або смерті від усіх причин: M–H ВР 0,99 (95% ДI 0,75-1,31) та M–H ВР 1,05 (95% ДI 0,67-1,64) відповідно. При цьому треба зазначити, що в огляд R. Boussageon та співавт. не було включено розширені дані з UKPDS.

Заключення

Метформін знижує рівень глюкози в крові, а відтак, зменшує наслідки гіперглікемії. Препарат характеризується хорошим профілем безпеки навіть у пацієнтів із порушеною функцією нирок, він добре переноситься і може зменшити смертність та ризик виникнення онкопатології.

До невизначеності щодо зменшення ризику ускладнень ЦД 2 типу, зокрема ССЗ, призвели кількість, якість, масштаб та отримані результати проведених РКД. Також поки відсутні дані масштабних досліджень кінцевих серцево-судинних точок у значної частини пацієнтів із ЦД 2 типу у всьому світі, які застосовують метформін як рекомендований препарат першої лініі. Подібна ситуація суперечить наявним на сьогодні доказам щодо нових і більш дорогих пероральних цукрознижувальних препаратів, як, наприклад, емпагліфлозин або ліраглутид, а також медикаментів, що впливають на різні фактори ризику (статини). Аби полегшити проведення масштабних довготривалих ефективних порівняльних РКД впливу лікування діабету 2 типу на розвиток ССЗ, було б логічним упровадити використання електронних медичних записів, а також збільшення застосування факторіальної модели клінічних досліджень нових препаратів, які спонсорує промисловість, та метформіну.

Стосовно прийняття терапевтичних рішень, є неабиякі сподівання на потенціал і розвиток прецизійної медицини, але прогрес дещо ускладнюється через відсутність достатньої кількості даних щодо розуміння точних механізмів дії метформіну з орієнтацією на проміжні кінцеві точки.

Ураховуючи те, що ЦД 2 типу є значущою суспільною проблемою з обтяжливим економічним підґрунтям, доцільним виглядає підхід до широкого використання метформіну як профілактичного засобу в групах ризику. І дійсно, у деяких країнах препарат для цього вже ліцензовано. Відповідно, ранній початок ЦЗТ в осіб із предіабетом дає можливість зменшити в майбутньому прояв симптомів і ризик розвитку ускладнень ЦД 2 типу, особливо таких, як ССЗ. Зважаючи на те, що люди з ризиком розвитку діабету ще не мають його проявів, обґрунтування рекомендації превентивного призначення метформіну було би посилене доказами відповідних РКД. Тому проведення досліджень впливу метформіну на кінцеву серцево-судинну точку найбільше потребують особи без діабету, аніж хворі на ЦД.

Метформін є недорогим, широко доступним та безпечним препаратом, докази його ефективності засновані на фаркмакоепідеміологічних та емпіричних даних широкого й регулярного (впродовж 60 років) застосування. Досвід клінічної практики показує, що метформін, найімовірніше, знижує, а не збільшує ризик виникнення ССЗ, тому в найближчому майбутньому препарат залишиться засобом першої лінії терапії ЦД 2 типу.

Статтю опубліковано в журналі Diabetologia (2017)60:1620-1629.

Список літератури знаходиться в редакції.

Адаптований пер. з англ. Наталії Позднякової

Тематичний номер «Діабетологія, Тиреоїдологія, Метаболічні розлади» № 1 (45) березень 2019 р.