26 квітня, 2019

Роль селена в лечении болезни Грейвса и аутоиммунного тиреоидита

Аутоиммунные заболевания щитовидной железы (ЩЖ) – довольно распространенные органоспецифические патологические состояния, которые возникают в основном у женщин среднего возраста (30-50 лет). Во всем мире 2-4% женской популяции и до 1% мужской страдают от этих заболеваний, а их распространенность увеличивается с возрастом. Клинически аутоиммунная патология ЩЖ может проявляться как гипотиреозом (аутоиммунный тиреоидит Хашимото), так и гипертиреозом (болезнь Грейвса – БГ).

Распространенность аутоиммунного тиреоидита (АИТ) среди взрослого населения разных стран мира колеблется от 2 до 4%. У женщин он встречается в 10-15 раз чаще, чем у мужчин. Дети болеют АИТ несколько реже, чем взрослые (1% детского населения), при этом девочки – в 3 раза чаще мальчиков [2]. БГ встречается реже и имеет тенденцию поражать более молодых людей [1]. В США и Англии частота БГ варьирует от 30 до 200 новых случаев на 100 тыс населения в год [3].

Этиопатогенез АИТ основан на сложном и плохо изученном взаимодействии между генетической восприимчивостью и рядом триггерных факторов окружающей среды, а лечение в основном направлено не на аутоиммунный процесс, а на нормализацию функции ЩЖ [4].

Согласно рекомендациям Американской ассоциации клинических эндокринологов и Американской тиреоидной ассоциации препаратом выбора в лечении AИT является левотироксин. Цель терапии состоит в достижении эутиреоза и устранении симптомов гипотиреоза путем коррекции дозы левотироксина до нормализации уровня сывороточного тиреотропного гормона (ТТГ) [5].

Согласно всестороннему обзору 2006 года качество жизни, связанное с состоянием здоровья, ухудшается у большинства пациентов с доброкачественными заболеваниями ЩЖ. Крупномасштабные исследования продемонстрировали ухудшение самочувствия у пациентов с первичным компенсированным гипотиреозом. Это свидетельствует о том, что восстановление эутиреоза не является единственным показателем хорошего качества жизни у пациентов с АИТ [6, 7]. Фактически гипотиреоз, даже при адекватном лечении, связан с повышенной заболеваемостью и смертностью [8-11].

В одном из перекрестных исследований были проанализированы показатели опросника качества жизни, связанного с ЩЖ, – «ThyPRO», в зависимости от объема ЩЖ, ее функций и показателя к ней аутоантител. Было установлено, что наличие антител к тиреоидной пероксидазе (АТПО) ЩЖ само по себе может быть связано с симптоматическим дистрессом у пациентов с АИТ [12].

Следовательно, для улучшения качества жизни и прогноза пациентов с АИТ логично искать тот препарат, который уменьшал бы уровень АТПО. Перспективным в достижении этой цели является использование препаратов селена.

Многие исследования подтвердили решающую роль селена в поддержании иммуноэндокринной функции, метаболизма и клеточного гомеостаза. Селен содержится в ЩЖ в составе селенопротеинов. Некоторые из них обладают выраженной антиоксидантной активностью, способствуя антиоксидантной защите ЩЖ за счет удаления свободных радикалов кислорода, образующихся при выработке тиреоидных гормонов. Входя в состав йодтиронин дейодиназы, селен также играет важную роль в метаболизме гормонов ЩЖ. В доклинических исследованиях было показано, что при дефиците селена супрессорные Т-клетки не угнетают синтез некоторых интерлейкинов (IL), в результате чего стимулируются аутореактивные Т-клетки, что сопровождается продукцией аутоантител (рис.). Таким образом, дефицит селена может быть составляющей патогенеза всех аутоиммунных заболеваний ЩЖ [13].

Влияние селена на уровень АТПО подтвержден в ряде рандомизированных контролированных исследований. В частности, в проведенном Gartner и соавт. оценивалось влияние селенита натрия в дозе 200 мкг/сут в течение 90 дней на уровень АТПО и антител к тиреоглобулину (АТТГ) у 71 пациента с АИТ, принимавших левотироксин. Участников разделили на 2 группы: пациенты из группы исследования дополнительно принимали селенит натрия, участники контрольной группы продолжали лечение левотироксином в качестве монотерапии. В конце исследования в 1-й и 2-й группах концентрация АТПО снизилась на 40% и 10% соответственно, и у 9 из 36 (25%) больных полностью нормализовался АТПО, а также улучшилась эхогенность ЩЖ. Пациенты, дополнительно получавшие селенит натрия, сообщили о том, что чувствуют себя лучше, по сравнению с участниками контрольной группы [14].

В проспективном плацебо-контролированном исследовании Gartner и Gasnier с участием 47 больных АИТ, лечившихся левотироксином, было показано, что добавление к терапии селенита натрия в дозе 200 мкг/сут в течение 6 мес значительно снижает концентрацию АТПО у тех участников, кто уже принимал селен ранее или принимал его после плацебо; с другой стороны, у пациентов, прекративших прием добавок, было зарегистрировано последующее увеличение АТПО [15].

В ходе проспективного исследования Nacamulli и соавт. было выявлено, что добавление физиологических доз селена (80 мкг/день селенита натрия) в течение 12 мес снижает эхогенность ЩЖ и уровни АТПО и АТТГ, не оказывая значительного влияния на концентрацию ТТГ или тироксина (Т4) [16].

В основе БГ также лежит аутоиммунный процесс, однако клинически состояние проявляется симптомами гипертиреоза, коррекция которого является целью лечения.

Согласно клиническим рекомендациям Американской тиреоидной ассоциации (АТА) по ведению пациентов с тиреотоксикозом (гипертиреоз и другие причины) при диагностированной БГ применяются такие виды лечения [17].

Антитиреоидные препараты (АТП)

Предпочтение им следует отдавать:

при условии высокой вероятности выздоровления (если пациенты женского пола; при тиреотоксикозе средней тяжести, низких уровнях антител (АТ) к рецепторам ТТГ (рТТГ), небольшом объеме ЩЖ);
у беременных;
при наличии противопоказаний к хирургическому лечению;
у пациентов преклонного возраста и с ограниченной ожидаемой продолжительностью жизни;
у больных, перенесших операцию в области шеи или ее облучение;
у пациентов с тиреотоксикозом, нуждающихся в быстрой стабилизации состояния, в т.ч. с активной эндокринной орбитопатией среднетяжелой и тяжелой степени.

Тиреоидэктомия

Этот метод лечения следует выбирать:

при больших размерах ЩЖ;
у женщин, планирующих беременность менее чем через 6 мес;
в случае подозрения на злокачественный процесс или первичный гиперпаратиреоз;
при наличии очень высоких титров АТ к рТТГ;
у пациентов с активной эндокринной орбитопатией среднетяжелой и тяжелой степени.

Радиоактивный йод (І₁₃₁).

Предпочтение при выборе метода лечения в пользу І₁₃₁ следует отдавать:

у женщин, планирующих беременность более чем через 6 мес;
у лиц с противопоказаниями к хирургическому лечению и приему АТП;
в случае повторных оперативных вмешательств.

β-адреноблокаторы (пропранолол, атенолол, метопролол и др.)

Рекомендуется применять:

у всех пациентов с симптомами тиреотоксикоза;
обязательно – у больных пожилого возраста с тахикардией (частота сердечных сокращений ≥90 уд./мин) и сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Задачей еще нескольких исследований было оценить влияние селена у пациентов с БГ. Так, V.B. Vrca и соавт. изучали влияние добавок с фиксированной комбинацией антиоксидантов (витамины С и Е, β-каротин и селен) на скорость достижения эутиреоза у пациентов с БГ, получавших метимазол. Было показано, что пациенты, использовавшие добавки с антиоксидантами в дополнение к терапии метимазолом, достигли эутиреоза быстрее, чем участники на монотерапии метимазолом [18].

В исследовании Wang и соавт. оценивали эффективность терапии селеном при рецидивирующем гипертиреозе, вызванном БГ, у 41 пациента, получавшего метимазол. Участники были почти поровну разделены на 2 группы: пациенты 1-й группы (n=21) в течение 6 мес принимали селен в дополнение к основному лечению. Спустя 2 мес наблюдения авторами было обнаружено, что по сравнению с контрольной группой в группе селена больше снизились уровни Т3 и Т4, больше увеличился уровень ТТГ, а уровень АТ к ТТГ был значительно ниже. Доля пациентов с нормальным уровнем АТ к ТТГ в следующий контрольный визит была также значительно выше в группе селена. Как предполагают ученые, антиоксиданты, вводимые одновременно с АТП, могут обеспечить более быстрый контроль клинических проявлений и привести к более быстрой нормализации функции ЩЖ [19].

Орбитопатия Грейвса – это состояние, имеющее тесную клиническую связь с гипертиреозом, что объясняется их общей этиологической основой. Фактически, почти 50% пациентов с БГ имеют симптомы орбитопатии. В связи с этим была исследована важность включения селена в состав комплексной терапии больных орбитопатией Грейвса [20].

Marcocci и соавт. провели рандомизированное двойное слепое плацебо-контролированное исследование, в котором изучали влияние селена и пентоксифиллина в терапии 152 пациентов с легкой орбитопатией Грейвса. Участников разделили на 3 группы: пациенты 1-й группы получали селенит натрия в дозе 100 мкг 2 р./день, пациенты 2-й – пентоксифиллин в дозе 600 мг 2 р./день, участники 3-й – плацебо в течение 6 мес; после этого пациенты наблюдались еще 6 мес после прекращения лечения. Было обнаружено, что лечение именно селеном связано с улучшением качества жизни, меньшим вовлечением глаз и замедленным прогрессированием орбитопатии Грейвса через 6 месяцев. Повторно все участники исследования были оценены спустя 12 мес (через 6 мес без приема селена, пентоксифиллина или плацебо), и полученные в ходе первой оценки результаты были подтверждены [21].

Несмотря на то что данные об эффективности селена при орбитопатии Грейвса получены из этого единственного рандомизированного контролированного исследования, рекомендация по его применению в легких случаях была включена в недавние рекомендации Европейской группы по орбитопатии Грейвса (EUGOGO) [22].

Таким образом, роль дефицита селена в патогенезе как АИТ, так и БГ, а также эффективность добавления селенита натрия в состав комплексной терапии указанных заболеваний подтверждены в ряде исследований высокой степени доказательности и отображены в клинических рекомендациях.

На отечественном фармацевтическом рынке селенит натрия немецкого качества представлен под торговым названием Цефасель (ООО «Мегаком», г. Харьков, Украина). Лекарственное средство Цефасель в виде минеральной добавки выпускается в таблетках по 100 и 300 мкг.

Литература

Manorama Swain, Truptirekha Swain and Binoy Kumar Mohanty. Autoimmune thyroid disorders – an update. Indian Journal of Clinical Biochemistry, 2005, 20 (1) 9-17.
Аутоімунний тиреоїдит // Здоровье Украины. – № 22/1, ноябрь – Диабетология. Тиреоидология. Метаболические расстройства.
В.Э. Ванушко, В.В. Фадеев. Болезнь Грейвса (клиническая лекция).

…

22. Bartalena L., Baldeschi L., Boboridis K. et al. The 2016 European Thyroid Association/European Group on Graves’ Orbitopathy Guidelines for the Management of Graves’ Orbitopathy. European Thyroid Journal. 2016;5(1):9-26.

Полный список литературы находится в редакции.

Подготовила Анна Кирпач

Тематичний номер «Діабетологія, Тиреоїдологія, Метаболічні розлади» № 1 (45) березень 2019 р.

Номер: Тематичний номер «Діабетологія, Тиреоїдологія, Метаболічні розлади» № 1 (45) березень 2019 р.