Заболевания пищеварительной системы, ассоциированные с мигренью: сравнительный обзор

Согласно определению Международной классификации головных болей мигрень – это периодические приступы головной боли (ГБ) умеренной или высокой интенсивности, которые продолжаются от 4 до 72 ч и сопровождаются тошнотой и/или рвотой (Inernational Headache Society, 2013). В мировой популяции подобные патологические состояния возникают более чем у 17% женщин и 5-8% мужчин (Lipton R.B. et al., 2007; Victor T.W. et al., 2010); по данным недавних публикаций, распространенность мигрени в мире может превышать 20% (Stovner L.J. et al., 2007). Подтип хронической мигрени имеет место у 2-5% населения планеты (Valade D., 2013; Natoli J.L., 2010).

Восприимчивость к мигрени считается мультифакториальным явлением, и важную роль в нем играют генетические и гормональные факторы, а также окружающая среда. Исследования генома человека позволили идентифицировать 13 вариантов комбинаций генов, ассоциированных с мигренью, которые влияют на глутаматергическую нейропередачу, работу синапсов, восприятие боли, функции металлопротеиназ и спазмы сосудов (Ferrari M. D. et al., 2015). Патофизиология мигрени – ​сложный механизм, требующий тщательного изучения. Многие нейропептиды и нейротранс­миттеры, участвующие в этом процессе, известны, но место возникновения боли – ​центральные или периферические структуры – ​до сих пор остается предметом научных дискуссий.

Основными звеньями патогенеза мигрени являются:
• нейрогенное воспаление;
• периферическое раздражение нейронов тригеминоваскулярной системы;
• центральная активация ядер тройничного нерва в коре головного мозга (ГМ).

Первично ГБ возникает в результате воспалительного ответа твердой мозговой оболочки, опосредованного вазоактивными пептидами (кальцитонин ген-связанный пептид (КГСП), субстанция P и нейрокинин A). Все эти вещества вы­свобождаются волокнами тройничного нерва и ведут к активации окончаний периваскулярных чувствительных нервов, размещенных в менингеальной оболочке (Noseda R. et al., 2013). Продолжение ГБ считается вторичным следствием избыточного ответа коры.

На разных стадиях мигренозных болей наблюдаются изменения во множественных кортикальных и субкортикальных структурах. Некоторые исследователи полагают, что сопутствующие мигрени симптомы дисфункции вегетативной нервной системы (тошнота, вазоконстрикция или вазодилатация, потоотделение) являются звеньями патогенеза мигрени.

Установлено, что мигрень ассоциируется со множеством коморбидных состояний, в основном кардиоваскулярных, психических и неврологических расстройств (артериальная гипертензия, гиперлипидемия, синусит, бронхиальная астма, эмфизема легких, бессонница, аффективные расстройства и фибромиалгия и др.). Кроме того, в ходе недавно проведенных исследований было обнаружено, что заболевания пищеварительной системы чаще встречаются у пациентов с мигренью (ПСМ), чем в общей популяции (Aamodt А. Н. et al., 2008). В данный обзор включены публикации, посвященные изучению ассоциации мигрени с желудочно-кишечными заболеваниями.

Инфекция Helicobacter рylori
Интерес к возможной связи между хеликобактерной инфекцией и мигренью впервые возник после того, как этот микроорганизм был признан причиной множества внепищеварительных расстройств, включая и неврологические. Установлена связь Helicobacter рylori (Hр) с кардиоваскулярными и аутоиммунными заболеваниями, возможно, опосредованная хроническим воспалительным ответом и локальным выделением в кровеносное русло многочисленных воспалительных и вазоактивных медиаторов (Alvarez-Arellano L. et al., 2014; Gasbarrini A. et al., 1999). В отношении ассоциации Hр-инфекции и мигрени существует две основные гипотезы: сосудистая и воспалительная.

Доказательства связи Нр с мигренью несколько противоречивы. Например, I. Mavromichalis и соавт. (1995) провели эндоскопическое обследование детей (n=31) с мигренью и жалобами, связанными с пищеварительной системой, и обнаружили высокую частоту случаев эзофагита (41,9%), гастрита тела желудка (51,6%), антрального гастрита (38,7%) и дуоденита (87,1%). При этом Нр-инфекция была выявлена только у 7 детей, таким образом, гипотеза о Нр как о причине мигрени в этом испытании не подтвердилась.

Обследуя 200 пациентов с первичной ГБ, A. Gasbarrini и соавт. (1998) обнаружили Нр-инфекцию у 40%. Подобные результаты были получены теми же авторами в прицельном исследовании ПСМ (n=225): у 40% из них наблюдалась колонизация желудка Hр. Кроме того, был сделан вывод о значительном снижении интенсивности, длительности и частоты приступов мигрени после эрадикационной терапии (Gasbarrini А. et al., 1998). Эти результаты были поставлены под сомнение более поздним исследованием по типу «случай-контроль» с участием 206 пациентов (103 ПСМ и 103 участника контрольной группы). Количество Нр-инфицированных больных в группах оказалось сопоставимым; клинических или демографических отличий между Нр-позитивными и Нр-негативными ПСМ обнаружено не было (Pinessi L. et al., 2000).

В противоположность этому группа турецких исследователей, сравнив наличие Нр-инфекции у ПСМ и участников контрольной группы, обнаружила более высокий уровень распространенности инфекции у ПСМ, а также уменьшение выраженности мигрени после эрадикации Нр (Tunca А. et al., 2004).

В исследовании A. Gasbarrini и соавт. (2000) с участием 175 ПСМ и 152 участников контрольной группы разницы в распространенности Нр обнаружено не было (40 vs 39% соответственно). Однако среди инфицированных большая частота CagA-позитивных штаммов регистрировалась у ПСМ с аурой по сравнению с таковыми без ауры (41 vs 19% соответственно) и участниками контрольной группы (41 vs 17% соответственно).

Кроме наличия разных штаммов Hр имеющиеся противоречивые результаты можно объяснить разными подтипами мигрени. В исследовании K. G. Yiannopoulou и соавт. (2007) у 49 ПСМ без ауры Нр-инфекция встречалась чаще, чем в контрольной группе. Однако в более раннем испытании была отмечена выборочная ассоциация Hр-инфекции и мигрени с аурой (Gasbarrini А. et al., 2000). С целью объяснения этих противоречивых результатов недавно был проведен мета­анализ 5 исследований (n=903), который обнаружил инфицирование Нр у 45% ПСМ по сравнению с 33% в контрольной группе (Su J. et al., 2014). Недавнее исследование по типу «случай-контроль» продемонстрировало более высокий (в сравнении с конт­рольной группой) титр антихеликобактерных антител класса IgM у ПСМ; также была найдена позитивная корреляция между титром антител класса IgG и тяжестью мигрени (Ansari В. et al., 2015). Это позволяет предположить влияние степени активности Нр-инфекции на возникновение мигрени.

Ранее проведенные эпидемиологические исследования свидетельствуют, что эрадикационная терапия может благоприятно воздействовать на контроль мигрени. В двойном слепом рандомизированном контролированном клиническом испытании пациенты (n=64) с мигренеподобными болями были рандомизированы в 2 группы: эрадикационной терапии и плацебо. По результатам шкалы MIDAS (Migraine Disability Assessment – ​Оценка влияния мигрени на повседневную активность и трудоспособность) эрадикация Нр обеспечила положительное воздействие на течение мигрени (Faraji F. et al., 2012).

Что касается возможных патофизио­логических механизмов связи Нр-инфекции и мигрени, то в качестве одной из основных версий рассматривается увеличенный уровень интерлейкина‑10, наблюдающийся и у ПСМ, и у пациентов с Нр, в частности с CagA-позитивными штаммами (Kang J. W. et al., 2013; Munno I. et al., 2001). Эта гипотеза имеет терапевтическую ценность, поскольку назначение суматриптана (агониста 5-HT1-рецепторов) уменьшает уровень интерлейкина‑10 во время приступов мигрени (Munno I. et al., 2001). Сывороточный уровень КГСП, который считается биомаркером хронической мигрени (Cernuda-Morollon Е. et al., 2013), также выше у пациентов с Нр-ассоциированными дуоденальными язвами по сравнению со здоровыми участниками конт­рольной группы (Yang Н. et al., 1999).

Таким образом, эпидемиологические работы подтверждают ассоциацию между мигренью и Нр-инфекцией, однако количество доказательств ограничено. В ходе дальнейших исследований следует со­средоточиться на различных когортах пациентов (например, представителях разных этнических групп), а также учесть региональные вариации инфекции (Su J. et al., 2014).

Синдром раздраженного кишечника
Синдром раздраженного кишечника (СРК) – ​нейрогастроэнтерологическое функ­циональное заболевание, которое имеет общие с мигренью факторы риска (женский пол, молодой возраст) и связано с дисфункцией гладких мышц. СРК может быть причиной ряда внекишечных проявлений и часто сопутствует соматическим и психическим расстройствам. К примеру, хроническая ГБ наблюдается у 34-50% пациентов с СРК (Riedl А. et al., 2008; Whitehead W. E. et al., 2002).

Результаты крупных популяционных исследований подтверждают, что мигрень чаще всего развивается у пациентов с СРК (Jones R. et al., 1992): из 1620 участников испытаний у 350 регистрировались симптомы, соответствующие критериям СРК, из этих пациентов 32% жаловались на мигренеподобные боли (в контрольной группе – ​18%). В когортном исследовании с участием 208 больных с СРК (Vandvik Р. О. et al., 2004) у 17% наблюдалась мигрень (против 8% в группе контроля). В более позднем когортном испытании (n=97 593), выполненном J. A. Cole и соавт. (2006), распространенность мигрени среди больных с СРК достигала 6% (против 2,2% среди здоровых участников контрольной группы). Сопоставимые результаты показало и другое когортное исследование (Lau C. I. et al., 2014; n=14 117), в котором у ПСМ СРК отмечался почти в два раза чаще, чем в группе контроля (73,87 vs 30,14 на 10 тыс. человеко-лет соответственно).

В качестве общего патогенетического механизма СРК и мигрени рассматриваются следующие факторы (Chang F. Y. et al., 2013):
• нейроэндокринные и иммунологические;
• ось «мозг – кишечник»;
• кишечная микробиота;
• серотонинергические процессы;
• психосоциальная дисфункция;
• наследственность;
• центральная и висцеральная гиперчувствительность.

Гастропарез
Гастропарез – ​это замедленное опорожнение желудка при отсутствии механической обструкции, сопровождаемое тошнотой, рвотой, флатуленцией и потерей веса (Aurora S. K. et al., 2013). L. S. Carstairs (1958) отметил ассоциацию между мигренью и изменениями желудочной моторики, описанными как «желудок с функциональной ваготомией», а именно задержкой в опорожнении желудка и повышенным тонусом привратника. Кроме того, исследования подтвердили влияние замедления опорожнения желудка на всасывание применяемых при ГБ парацетамола и ацетилсалициловой кислоты (Tokola R. A. et al., 1984). В одной из научных работ была продемонстрирована тесная связь гастропареза с приступами мигрени: у ПСМ в безболевой период отмечалась нормальная скорость опорожнения желудка по данным импедансометрии, в то время как во время приступа скорость значительно уменьшалась, причем время задержки опорожнения тесно коррелировало с интенсивностью ГБ, тошноты и светобоязни (Boyle R. et al., 1990).

Физиология рвоты во время приступа мигрени некоторым образом отражает таковую во время гастропареза, и это имеет терапевтическое значение, так как и дофаминовые, и 5-HT4-агонисты обладают прокинетическими свойствами (De Ponti F., 2000). R. Boyle и соавт. (1990) считают, что патогенез гастропареза при мигрени опосредован механизмами боли, а именно – ​адренергическими процессами и эндогенными опиатами.

Существует также мнение, что ведущую роль в этом играет избыточный симпатический ответ в сочетании со снижением парасимпатического тонуса (Volans G. N., 1978). Однако недавнее исследование с использованием сцинтиграфии желудка показало, что время опорожнения желудка замедляется и в момент приступа, и в безболевой период, что может свидетельствовать об изменении функции вегетативной нервной системы кишечника при мигрени (Aurora S. K. et al., 2013; 2006).

Тем не менее существуют некоторые сомнения по поводу изменений моторики желудка в период между приступами. S. Aurora и соавт. (2007) с помощью сцинтиграфии выявили замедление опорожнения желудка не только в период приступа и в безболевой период, но и во время лекарственно индуцированных и спонтанных приступов мигрени. Правда, некоторые авторы, использовавшие подобные методы, не смогли обнаружить различий во времени опорожнения желудка у ПСМ в межприступный период и у больных без мигрени (Yalcin Н. et al., 2012; Yu Y. H. et al., 2012). Противоречия между указанными исследованиями можно объяснить различиями в методологии, например разными критериями замедления опорожнения желудка, а также небольшими группами исследования и неадекватным подбором контрольной группы (Lee K. J., 2013).

Несмотря на то что существует достаточно убедительных доказательств связи гастропареза и мигрени, природа, причины и следствия гастростаза при мигрени только начинают изучаться (Aurora S. K. et al., 2013; Parkman Н. Р., 2013). Существуют разногласия относительно того, когда возникает гастропарез: только ли во время приступа или и в безболевой период? Очевидно одно – ​замедление моторики желудка влияет на эффективность и всасывание пероральных медикаментов. А это ­означает, что неоральные формы препаратов для лечения мигрени, а также добавление прокинетиков могут оказать дополнительное благоприятное действие в отношении ГБ (Aurora S. K. et al., 2013).

Другие функциональные нарушения
В популяционных реестрах и диарея, и запор значительно чаще встречаются у пациентов с ГБ, чем в общей популяции, однако касательно непосредственно мигрени точных данных нет (Aamodt А. Н. et al., 2008). В перекрестном исследовании с участием 326 детей примерно 20% из пациентов, страдающих ГБ, предъявляли жалобы на запор; этот показатель значительно превышал аналогичный в конт­рольной группе (Inaloo S. et al., 2014). В другом ретроспективном исследовании (n=96) коморбидный запор был выявлен у 25% больных с первичной ГБ, но в большинстве случаев он ассоциировался с ГБ напряжения (Park M. N. et al., 2015). Во всех работах отмечалась тесная связь запора с тяжестью ГБ; авторы исследований считают этот показатель и ассоциированный с ним аффективный и эмоциональный дистресс объяснением выявленной связи.

В скрининговом исследовании симптомов рефлюкса (n=1832) у 22% ПСМ была диагностирована гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), у 11,6% отмечали изжогу, а у 15,8% – ​симптомы недиа­гностированного рефлюкса (Katic B. J. et al., 2009). Наиболее часто используемыми медикаментами были триптаны, однако значительное количество пациентов применяли нестероидные противовоспалительные препараты. Является ли рефлюкс побочным эффектом этой группы лекарственных средств или он независимо ассоциирован с мигренью, в настоящее время неизвестно.

Гепатобилиарные нарушения
Пока еще недостаточно доказательств связи мигрени с гепатобилиарными нарушениями. В исследовании T. Kurth и соавт. (2009) 488 здоровых участников и 99 ПСМ отмечали абдоминальные симптомы необъяснимого генеза, включая дискомфорт в правом квадранте живота. Эти проявления более чем в 2 раза чаще возникали у ПСМ (Kurth Т. et al., 2006). Исследование с участием близнецов (n=1200) выявило ассоциацию между мигренью и расстройствами билиарного тракта; обнаруженная более мощная связь у монозиготных близнецов подразумевает генетическое влияние.

В недавнем исследовании N. Aggarwal и соавт. (2013) с включением 972 больных с дискинезией желчного пузыря (>80% – ​женщины) у 14,6% была отмечена мигрень, что соответствует соотношению в общей популяции (Stovner L. J. et al., 2007; Stejner T. J. et al., 2013). Это же испытание указывает на более тяжелое течение дискинезии у ПСМ.

В экспериментальных работах холецистокинин и КГСП сосуществуют в ганглиях тройничного нерва, стимуляция которых вызывает локальное повышение в крови этих веществ (O’Сonnor Т.Р. et al., 1988). КГСП влияет на моторику желчевыделительной системы in vitro, нарушенное его выделение ассоциируется с патологией желчного тракта (Kline L. W. et al., 1995; Mulvihill S. J. et al., 1995). Эти факты можно рассматривать как вероятное объяснение патогенетического механизма, связывающего билиарные расстройства и мигрень, в дополнение к роли ожирения, женских гормонов и вазодилататорного действия холецистокинина (Nilsson S. et al., 2010; Ruiz-Gayo M. et al., 2006).

Что касается связи мигрени и болезней печени, недавнее перекрестное исследование показало, что у ПСМ с сопутствующей неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) возникало значительно больше приступов с более высокой частотой появления ауры (Celikbilek А. et al., 2014). Дизайн испытания не позволил установить независимую связь между НАЖБП и мигренью, тем не менее авторы обратили внимание на более агрессивное течение болезни при условии сочетания вышеупомянутых патологий. Ожирение и метаболические нарушения, являющиеся важными определяющими факторами НАЖБП, также связаны с повышенным риском мигрени (Ornello R. et al., 2015; Verrotti А. et al., 2015).

Известно, что холецистокинин, вероятно, задействованный в патогенезе мигрени (Nilsson S. et al., 2010; O’Connor Т.Р. et al., 1998; Ruiz-Gayo M. et al., 2006), выделяется в ответ на поступление жирных кислот в проксимальные отделы тонкого кишечника (Pilichiewich A. N. et al., 2006; Matzinger D. et al., 2000). В связи с этим L. A. Ferrara и соавт. (2015) рандомизировали 83 ПСМ на 2 группы: низколипидной и нормолипидной диеты. Было обнаружено, что в 1-й и 2-й группе количество приступов мигрени (2,9±3,7 vs 6,8±7,5 соответственно; p<0,001) и тяжесть течения ГБ (1,2±0,9 vs 1,7±0,9 соответственно; p<0,01) существенно уменьшились при назначении низколипидной диеты. Аналогичные результаты были получены и в перекрестном исследовании, зафиксировавшем улучшение течения мигрени после значительной потери веса и достижения метаболического контроля (Verrotti А. et al., 2015).

Целиакия
Целиакия – ​аутоиммунное патологическое состояние, развивающееся у генетически гиперчувствительных к пищевому глютену лиц (~1% от общей популяции; Green Р. Н. et al., 2007). Распространенными проявлениями целиакии являются неврологические осложнения (эпилепсия, мигренеподобные боли). Однако не ясно, является ли чувствительность к глютену звеном патогенеза этих расстройств. В пользу этой теории свидетельствует тот факт, что описаны случаи полного исчезновения ГБ после лечения целиакии.
В одном из ранних исследований, включавшем детей с неврологическими заболеваниями (в т. ч. мигренью и эпилепсией), авторы выявили антитела класса IgG к глиадину только у 13% и совсем не обнаружили эндомизиальных антител (Lahat Е. et al., 2000). В работе с участием 25 ПСМ ни у одного из них антиглиадиновые антитела не наблюдались (Schlesinger I. et al., 1997). Антиглиадиновые антитела часто встречаются в общей популяции (Armstrong D. et al., 2011), что делает использование этого теста неинформативным в отношении выявления ассоциации целиакии с мигренью. В более позднем исследовании, в котором приняли участие 100 детей с мигренью, серологическое подтверждение целиакии получено только у 2% больных, что соответствовало показателю в контрольной группе (Inaloo S. et al., 2011). Единственное испытание с участием детей с мигренью (n=73) обнаружило связь между серологическими признаками целиакии и мигренью: антитела были выявлены у 5,5% пациентов основной группы, тогда как в контрольной они зафиксированы всего у 0,6% участников (Alehan F. et al., 2008). Однако у большинства серопозитивных детей данные биопсии двенадцатиперстной кишки соответствовали норме, что ставит под сомнение диагноз целиакии. В целом имеющихся на сегодняшний день данных недостаточно для назначения ПСМ скрининга на серологические признаки целиакии, хотя связь между этими заболеваниями не исключается.

Незначительная распространенность целиакии у ПСМ и частые ГБ у больных с целиакией свидетельствуют в пользу т. н. асимметричной ассоциации. В исследовании с участием 72 взрослых пациентов с целиакией, подтвержденной при биопсии, у 28% была обнаружена мигрень (Burk К. et al., 2009). Недавнее испытание, включавшее 188 больных с доказанной целиакией, также выявило значительно большую частоту мигренозных ГБ, чем в группе контроля (отношение шансов=3,79), особенно у женщин и лиц младше 65 лет (Dimitrova А. К. et al., 2013). Кроме того, у пациентов с целиакией наблюдалась тенденция к возникновению более тяжелых ГБ по сравнению с контрольной группой. В ретроспективном исследовании 354 детей с целиакией 24,8% больных испытывали ГБ, что в 3 раза превышало соответствующий показатель в сопоставимой по возрасту и полу контрольной группе (Lionetti Е. et al., 2009). Таким образом, проведение скрининга на наличие мигрени у пациентов с целиакией можно считать целесообразным.

Наличие более тяжелых эпизодов ГБ у пациентов с целиакией и мигренью поднимает вопрос терапевтического влияния безглютеновой диеты. В исследовании с участием 4 ПСМ с серологически и эндоскопически подтвержденной целиакией безглютеновая диета обеспечила полную ремиссию симптомов мигрени у одного пациента, уменьшение частоты, длительности и интенсивности болей – ​у трех (Gabrielli М. et al., 2003). В когортном исследовании пациентов с целиакией, проведенном итальянскими учеными, мигренеподобные ГБ возникали чаще, чем в контрольной группе, и частично исчезали при назначении безглютеновой диеты (Cicarelli С. et al., 2003). Другие крупные когортные испытания, включавшие пациентов с целиакией, также описывают улучшение мигренеподобных ГБ вследствие диетических вмешательств (Lionetti Е. et al., 2009; Zelnik N. et al., 2004).

Хотя связь между целиакией и мигренью точно не установлена, они имеют много общих психосоциальных и патофизиологических характеристик, что установлено с помощью визуализационных исследований. В работе M. Hajivassiliou и соавт. (2001) у 10 пациентов с целиакией и эпизодическими ГБ магнитно-резонансная томография ГМ обнаружила диффузные гетерогенные затемнения, похожие на картину при мигрени. У большинства участников назначение безглютеновой диеты способствовало улучшению состояния.
Согласно еще одной патогенетической гипотезе неврологические осложнения при целиакии могут быть вы­званы общим воспалительным ответом, а не опосредованы антителами (Briani С. et al., 2008). Возможно, появление или прогрессирование симптомов мигрени у пациентов с целиакией объясняется повышенными уровнями интерферона γ и фактора некроза опухоли, модулирующих КГСП (Mormile R., 2014).

Мигрень и микробиом кишечника
Существуют доказательства, что микробиом кишечника может модулировать ось «мозг-кишечник» многими путями, включая возможное влияние на ноцицепцию (Mayer Е. А. et al., 2015; Hindiyeh N. et al., 2015). Были установлены непрямые связи между микробио­той кишечника и основными патофизиологическими механизмами мигрени: серотонинергической передачей, КГСП и реактивностью коры ГМ (Hindiyeh N. et al., 2015). Также известно, что дисбиоз влияет на иммунную функцию, проницаемость эпителиального барьера, всасывание и метаболизм нутриентов.

В экспериментальных работах продемонстрировано разнообразное влияние микробиоты кишечника на серотонинергическую систему. КГСП функционирует не только как трансмиттер, но и как гормон кишечника, и микробиота может влиять на него многими путями (Holzer Р. et al., 2014). Небольшое нерандомизированное исследование, включавшее 29 ПСМ, показало значительное уменьшение тяжести мигрени через 12 нед применения пробио­тика (De Roos N. M. et al., 2015). Нет прямых доказательств в поддержку влияния микробиоты кишечника на мигрень, однако терапевтическая стратегия, основанная на пробиотиках и изменениях диеты и вдобавок имеющая высокий профиль безопасности и доступную цену, представляет собой небез­ынтересную тему для будущих исследований.

В настоящее время имеются доказательства связи мигрени и увеличенной по сравнению с общей популяцией частоты некоторых заболеваний пищеварительной системы. В этом задействованы ось «мозг – кишечник», многочисленные воспалительные и вазоактивные медиаторы (их влияние реализуется преимущественно путем модуляции иммунологической и вегетативной нервной системы желудочно-кишечного тракта кишечной микробиотой).

Основываясь на вероятных механизмах связи гастроинтестинальных расстройств и мигрени, можно обосновать эффективность тех или иных фармакологических и нефармакологических методов лечения нарушений со стороны пищеварительной системы для уменьшения частоты и тяжести приступов мигрени. Целесообразны некоторые скрининговые исследования, например обнаружение хеликобактерной инфекции.
Лечение сопутствующих гастроинтестинальных расстройств при мигрени может не только улучшить качество жизни, но и создать возможности для разработки инновационных терапевтических стратегий.

Camara-Lemarroy C.R., Rodriguez-Gutierrez R., Monreal-Robles R. et al. Gastrointestinal disorders associated with мigraine. A comprehensive review. World J Gastroenterol 2016; 22 (36): 8149-8160.

Перевела с англ. Лариса Стрильчук