2 липня, 2019
Патогенетические особенности лечения воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин
Curare tuto, cito et jucunde
(Лечить безопасно, быстро и приятно, лат.)
Врачам-гинекологам хорошо известна аббревиатура ВЗОМТ – воспалительные заболевания органов малого таза, ибо эта патология является важной медико-социальной проблемой в связи с негативным влиянием на состояние репродуктивной системы женщин. До 30% случаев бесплодия, до 50% случаев эктопической беременности и множественные случаи синдрома хронической тазовой боли обусловлены перенесенными воспалительными процессами гениталий, а вероятность осложнений прямо пропорциональна числу эпизодов ВЗОМТ в анамнезе.
К ВЗОМТ относятся эндометрит, сальпингит, тубоовариальный абсцесс и пельвиоперитонит в различных сочетаниях или как отдельная нозология. В отечественной литературе, в отличие от зарубежной, нередко используется термин «хронические ВЗОМТ», однако, по мнению большинства специалистов, хронический эндометрит, сальпингит, как правило, являются либо малосимптомной формой острого ВЗОМТ, либо последствием перенесенных острых процессов в виде спаек, образования рубцов и обтурации маточных труб.
Этиология ВЗОМТ полимикробна и включает возбудителей инфекций, передающихся половым путем (N. gonorrhoeae, C. trachomatis, M. genitalium, Trichomonas vaginalis), аэробную, анаэробную и эндогенную микрофлору влагалища (Prevotella spp., Porphyromonas spp., Bacteroides fragilis, Peptostreptococcus spp., Gardnerella vaginalis, Escherichia coli, Haemophilus influenzaе, аэробные стрептококки и др.). В большинстве случаев ВЗОМТ ассоциированы с более чем одним возбудителем.
Клинически ВЗОМТ характеризуются: билатеральной болезненностью внизу живота (иногда с иррадиацией в нижние конечности), наличием патологических вагинальных или цервикальных выделений, лихорадкой (температура тела >38 °C), патологическим вагинальным кровотечением (межменструальное, посткоитальное или кровотечение прорыва), выраженной диспареунией, чувствительностью или болезненностью шейки матки при вагинальном исследовании, болезненностью придатков матки (с наличием или без пальпируемых уплотнений).
Также отмечается повышение уровня С-реактивного белка, соответствующие клинической ситуации результаты ультразвукового и лапароскопического исследований (лапароскопия считается «золотым стандартом» диагностики ВЗОМТ).
Осложнениями ВЗОМТ являются трубное бесплодие (эксперты ВОЗ считают, что развитие трубного бесплодия в 55-85% случаев обусловлено отсутствием своевременного лечения), внематочная беременность (по данным ряда исследователей, перенесенные ВЗОМТ повышают риск возникновения внематочной беременности в 7-10 раз), синдром хронической тазовой боли, тубоовариальный абсцесс, пельвиоперитонит, перигепатит (синдром Фитца-Хью-Куртиса).
Для установления диагноза необходимо проводить дифференциальную диагностику ВЗОМТ с другими заболеваниями, характеризующимися болевым синдромом: осложненной беременностью, эндометриозом, нарушениями менструальной функции, аппендицитом, гастроэнтеритом, хроническими воспалительными заболеваниями кишечника, циститом, пиелонефритом, мочекаменной болезнью, болезнями опорно-двигательного аппарата, нервной системы и др. Своевременная диагностика и назначение антибактериальной терапии являются основой успешного лечения ВЗОМТ. Поскольку около 60% ВЗОМТ протекают бессимптомно или малосимптомно (субклинически), это затрудняет их выявление. В ряде исследований доказано: чем раньше установлен диагноз и назначено лечение антибактериальными препаратами, тем ниже частота развития осложнений. Так, если лечение назначено через 3 дня и более после появления клинических симптомов ВЗОМТ, частота развития бесплодия составит 19,7%, если в течение первых 2 дней – лишь 8,3%.
В международной практике больные легкой и среднетяжелой формами ВЗОМТ получают амбулаторное лечение пероральными формами антибиотиков, а госпитализация и, соответственно, парентеральное введение препаратов осуществляются при наличии определенных критериев.
Показаниями к госпитализации являются невозможность исключения острой хирургической патологии (например, аппендицита), сопутствующая беременность, отсутствие эффекта от пероральной терапии, неспособность пациентки соблюдать или переносить амбулаторный пероральный режим терапии, тяжелая форма заболевания, тошнота, рвота, выраженная лихорадка, тубоовариальный абсцесс.
Амбулаторное или стационарное лечение легких и среднетяжелых форм ВЗОМТ проводят пероральными антибактериальными препаратами; при этом в начале терапии часто используют однократное парентеральное введение. Лечение тяжелых форм ВЗОМТ необходимо начинать с парентерального назначения антибиотиков, а через 24-48 ч после клинического улучшения возможен переход к применению пероральных форм препаратов (так называемая ступенчатая антибактериальная терапия).
Значение любого воспаления двойственно. С биологической точки зрения – это процесс защитно-приспособительного характера, направленный на уничтожение агента, вызвавшего повреждение, и восстановление поврежденной ткани; с клинических позиций – это болезнь, характеризующаяся не только местными, но и общими проявлениями: лихорадкой, изменениями состава белков крови, интоксикацией, увеличением скорости оседания эритроцитов (СОЭ) и др.
Морфологические изменения при воспалительном процессе складываются из трех взаимосвязанных фазовых компонентов – альтерации, экссудации и пролиферации. Альтерация – повреждение ткани, которое морфологически проявляется различного вида дистрофией и некрозом и характеризуется выбросом биологически активных веществ – медиаторов воспаления. Экссудация – стадия, следующая за альтерацией. На этом этапе формируется воспалительный выпот (экссудат), источниками которого могут быть кровь, лимфа и клетки ткани, где развивается воспалительный процесс. Формирование экссудата зависит как от микроциркуляторных изменений, так и от клеточных реакций, определяющих выраженность экссудации. Пролиферация является завершающей фазой воспаления. В очаге воспаления наблюдается пролиферация камбиальных клеток соединительной ткани, Т- и В-лимфоцитов, моноцитов, а также клеток местной ткани, в которой развивается процесс воспаления, – мезотелиальных, эпителиальных клеток. Камбиальные клетки соединительной ткани в дальнейшем могут дифференцироваться в фибробласты, вследствие чего разрастается волокнистая соединительная ткань.
В целом любое воспаление характеризуется следующими факторами: локализацией – паренхиматозное, интерстициальное (межуточное), смешанное; типом тканевой реакции – специфическое, неспецифическое; характером течения – острое (до 2 мес), хроническое; преобладанием того или иного компонента морфологических изменений – альтеративного, экссудативного, пролиферативного.
Возможности противовоспалительной терапии ВЗОМТ
Исходя из этого лечение ВЗОМТ целесообразно проводить «не антибиотиком единым», а с учетом различных звеньев патологического процесса. Среди широкого спектра лекарственных препаратов, применяемых в современной гинекологии, важное место занимают нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Путь к их открытию был долог и тернист. Когда-то для этих целей применяли только народные средства – например, для снятия боли использовали кору ивы. Впоследствии установили, что активным ингредиентом коры является салицин, который при гидролизе превращается в салициловую кислоту. Ацетилсалициловая кислота была синтезирована еще в 1853 году, но ее не применяли в медицине до 1899 года, пока не были накоплены данные по эффективности и применимости у пациентов с болевым синдромом.
Таким образом, история применения НПВС насчитывает более 140 лет, а первым препаратом был препарат ацетилсалициловой кислоты – легендарный аспирин. С тех пор синтезировано множество соединений различной химической природы, которые подавляют болевые ощущения.
Значительное число гинекологических заболеваний сопровождаются болевым синдромом различной степени выраженности (от умеренных до чрезвычайно интенсивных), поэтому применение НПВС в качестве анальгетиков является весьма эффективным («Divinum opus sedare dolorem» – «Божественное дело успокаивать боли», лат.).
В 1971 году английским исследователем J. Vane предложено универсальное объяснение механизма действия НПВС. Установлено, что они игибируют биосинтез простагландинов путем блокады ключевого фермента – циклооксигеназы (ЦОГ) и, следовательно, тормозят синтез простациклина, тромбоксана и простагландинов. В 1991 году открыто несколько изоформ ЦОГ (ЦОГ‑1 и ЦОГ‑2, позднее – ЦОГ‑3), играющих различную роль в регуляции синтеза простагландинов (Picot D. et al., 1994). При их применении отмечается снижение проницаемости капилляров и, соответственно, улучшение микроциркуляции, а также угнетение миграции лейкоцитов в пораженные участки тканей, повышение стабильности лизосомальных клеточных мембран. Поэтому НПВС, наряду с анальгетическим эффектом, обладают довольно широким спектром воздействия, в частности выраженным противовоспалительным, антиагрегантным, капилляропротекторным и, в определенной степени, гемостатическим действием.
Существующие в настоящее время НПВС относятся к различным группам – в зависимости от химической структуры, но эти разнообразные по составу соединения имеют единый механизм действия и сходный терапевтический эффект. В настоящее время наиболее широко используются препараты следующих групп:
- Арилкарбоновые кислоты – аспирин (ацетилсалициловая кислота).
- Фенилуксусные кислоты – диклофенак (препарат Диклоберл®).
- Пропионовые кислоты – ибупрофен, флурбипрофен, кетопрофен, напроксен, тиапрофеновая кислота.
- Индолуксусные кислоты – индометацин (метиндол).
- Эноликовые кислоты – фенилбутазон (бутадион), пироксикам, мелоксикам (мовалис).
- Некислотные производные сульфонамида – целекоксиб.
Согласно современным представлениям, НПВС обладают целым рядом фармакологических эффектов, из которых главным является ингибирование активности ЦОГ, катализирующее образование из арахидоновой кислоты простагландинов, являющихся мощными ингибиторами воспалительного процесса. Второй изофермент (ЦОГ‑2) участвует в синтезе простагландинов при воспалении. Причем ЦОГ‑2 в нормальных условиях отсутствует, а образуется под воздействием некоторых тканевых факторов, индуцирующих воспалительную реакцию (цитокины и т. д.). Таким образом, противовоспалительный эффект НПВС связан с подавлением активности ЦОГ‑2, а развитие побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) – с подавлением ЦОГ‑1. В то же время весьма полезный эффект – снижение агрегации тромбоцитов при профилактическом применении аспирина – связан с подавлением активности именно ЦОГ‑1.
Большинство НПВС являются неселективными ингибиторами ЦОГ, т. е. подавляют активность обеих разновидностей ЦОГ. Такие препараты, как мелоксикам, небуметон и нимесулид, селективно ингибируют ЦОГ‑2 и лишь в незначительной степени ЦОГ‑1. Соотношение активности НПВС по блокированию ЦОГ‑1/ЦОГ‑2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен данный препарат в отношении ЦОГ‑2 и, следовательно, менее токсичен. Например, для мелоксикама она составляет 0,33, для диклофенака и ибупрофена – 2,2, теноксикама – 15, пироксикама – 33, индометацина – 107.
Эффективность НПВС в большей степени проявляется при болях средней и слабой интенсивности. При сильных висцеральных болях большинство НПВС менее эффективны и уступают по силе действия препаратам группы морфина. В то же время в ряде контролируемых исследований показана достаточно высокая анальгетическая активность диклофенака и других НПВС. Преимуществом НПВС перед наркотическими анальгетиками является то, что они не угнетают дыхательный центр, не вызывают эйфорию и лекарственную зависимость.
НПВС обладают также противовоспалительным эффектом, который в средних дозах коррелирует со способностью ингибировать ЦОГ, хотя эта зависимость и не является прямой.
Все НПВС подавляют преимущественно фазу экссудации, хотя наиболее мощные препараты, такие как диклофенак и индометацин, действуют также на фазу пролиферации, уменьшая синтез коллагена и связанное с ним склерозирование тканей.
НПВС обладают жаропонижающим действием, причем действуя только при гипертермии. Описан также и антиагрегационный эффект, проявляющийся в результате ингибирования ЦОГ‑1, когда под воздействием НПВС в тромбоцитах происходит подавление синтеза эндогенного проагреганта тромбоксана А2.
При длительном применении НПВС описан иммуносупрессивный эффект, хотя он выражен умеренно и имеет «вторичный» характер. Также интересна дискуссия вокруг возможного профилактического действия НПВС на развитие злокачественных новообразований. Механизм их влияния на опухолевый рост связывают с подавлением ЦОГ‑2, которая активно экспрессируется опухолевыми клетками. Ингибируя активность этого фермента и, соответственно, синтез простагландинов, НПВС способны, по-видимому, стимулировать апоптоз (естественную гибель клеток) и подавлять индуцированную онкогенами клеточную пролиферацию (Dubois, 1996). Имеются данные о том, что длительный прием НПВС снижает риск развития злокачественных опухолей ЖКТ, легких и молочной железы (Taketo, 1997; Farrow, 1998; Vainio, 1998).
Для НПВС характерно разнообразие способов введения, а также большая широта применяемых доз, что делает эту группу препаратов весьма удобной для применения в широкой врачебной практике. Также характерна их высокая биодоступность, т. е. 90% и более действующей субстанции при приеме внутрь попадает в кровь.
Основным способом введения НПВС остается прием внутрь. Свечи целесообразно назначать при невозможности использования препарата перорально. Внутримышечное введение НПВС может быть оптимальным средством быстрого купирования острой боли, однако длительное введение (более 2-3 дней) не рекомендуется, поскольку чревато развитием инфильтратов, нагноений и мышечных некрозов в месте инъекции.
Роль диклофенака натрия в комплексной терапии ВЗОМТ
Диклофенак, точнее – диклофенак натрия, применяется врачами различных специальностей давно и является своего рода «золотым стандартом» НПВС. Это означает, что все препараты данной группы по степени безопасности и эффективности сравниваются в первую очередь именно с диклофенаком. Он может считаться лидером среди НПВС по соотношению клинической эффективности, частоте побочных реакций и стоимости, обладает выраженным противовоспалительным эффектом, хорошим обезболивающим действием, при этом стабильно занимая ведущее место в клинических исследованиях и метаанализах, посвященных сравнительной переносимости НПВС.
Основным механизмом действия диклофенака является подавление ЦОГ – фермента, регулирующего превращение арахидоновой кислоты в простагландины – медиаторы воспаления, боли, лихорадки. Диклофенак ингибирует оба изофермента ЦОГ, в большей степени ЦОГ‑2. Ингибирование ЦОГ‑1 у диклофенака меньше по сравнению с ибупрофеном и напроксеном, в связи с чем он реже вызывает поражение ЖКТ. В то же время ингибирование ЦОГ‑1 (хотя и менее выраженное, чем у неселективных НПВС) может объяснять большую эффективность диклофенака по сравнению с селективными ЦОГ‑2 ингибиторами (мелоксикам, целекоксиб) в ситуации, когда в патогенезе заболевания участвует и ЦОГ‑1 (например, при ревматоидном артрите). Ингибирование ЦОГ‑2 у диклофенака меньше, чем у эторикоксиба и рофекоксиба, что обуславливает уменьшение риска сердечно-сосудистых осложнений. Такой сбалансированный эффект диклофенака обеспечивает высокую терапевтическую активность при хорошей переносимости лечения.
Помимо ингибирования простагландинов выявлены и другие механизмы действия диклофенака. В экспериментальном исследовании было показано, что он может в значительной мере сдерживать миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, влиять на баланс цитокинов, снижая концентрацию интерлейкина‑6 и повышая содержание интерлейкина‑10. Такое изменение соотношения этих медиаторов способствует замедлению секреции провоспалительных факторов (Gonzales E. et al., 1994; Martinez L.L. et al., 1999). Уменьшение выработки свободных кислородных радикалов, происходящее под влиянием диклофенака, также может способствовать снижению активности воспалительного процесса и ограничению его повреждающего действия на ткани. Помимо выраженной противовоспалительной активности, диклофенак обладает и мощным анальгетическим потенциалом, не связанным с его влиянием на воспаление, оказывает комплексное воздействие на различные механизмы восприятия болевых ощущений, обеспечивая эффективное подавление болевого синдрома различной этиологии. Препарат оказывает как центральное, так и периферическое антиноцицептивное воздействие. Центральная анальгетическая активность диклофенака опосредована опиоидными рецепторами, о чем свидетельствует то, что этот эффект блокируется налоксоном. Он, по-видимому, связан с влиянием диклофенака на обмен триптофана: после введения препарата в головном мозге значительно повышается концентрация метаболитов триптофана, способных уменьшать интенсивность болевых ощущений.
Несмотря на широкий спектр существующих в настоящее время НПВС и создание в последние годы нового класса симптоматических противовоспалительных средств (селективные ингибиторы ЦОГ‑2), наиболее популярным препаратом среди НПВС остается диклофенак, обладающий оптимальным сочетанием аналгезирующего и противовоспалительного эффектов и хорошей переносимостью. Научные данные, а также данные доклинических и клинических исследований демонстрируют, что диклофенак обладает фармакологическими и фармакодинамическими свойствами, отличными от других НПВС; растет объем данных, свидетельствующих о наличии более широкого спектра физиологических эффектов, чем считалось ранее. Весьма интересен обзор профессора Tong J. Gan (Duke University Medical Center, Durham, North Carolina, USA), опубликованный в журнале Current Medical Research & Opinion (2010, Vol. 26, № 7). В нем рассматриваются доказанные, предполагаемые, а также совершенно новые вероятные механизмы действия диклофенака; с целью выделения потенциально уникальных качеств диклофенака сравниваются его фармакологические и фармакодинамические свойства с другими НПВС; рассматриваются гипотезы и предпосылки, объясняющие выбор именно этого препарата для дальнейших исследований и изучения характеристик препаратов данной группы, оценивается возможная связь механизмов действия с профилем безопасности.
На фармацевтическом рынке Украины в течение уже многих лет широкой популярностью пользуются препараты диклофенака под брендом Диклоберл® («Берлин-Хеми АГ», Германия). Несомненным преимуществом является многообразие лекарственных форм, включающих: Диклоберл® 75 – раствор для инъекций в ампулах по 3 мл (75 мг), Диклоберл® ретард – капсулы пролонгированного действия по 100 мг, Диклоберл® 50 и Диклоберл® 100 – суппозитории для ректального введения по 50 и 100 мг.
Эффективность применения этого препарата в составе патогенетической терапии ВЗОМТ подтверждена исследованиями отечественных специалистов. Так, в клиническом исследовании была изучена эффективность диклофенака (Диклоберл®) в лечении хронических форм ВЗОМТ неспецифической этиологии (Прилуцкий А.И., Прилуцкая А.Б., 2011). Диклоберл® применяли сначала внутримышечно по 1 ампуле (75 мг) дважды в сутки в течение 3 дней, после чего переходили к ректальному применению суппозиториев по 100 мг один раз в сутки на протяжении 10 дней.
Клинический мониторинг показал, что уже в течение первых трех дней лечения у 46,5% женщин уменьшились клинические проявления воспалительного процесса в органах малого таза: 41,9% пациенток отметили уменьшение болевого синдрома, 23,3% – улучшение общего самочувствия; 27,9% – уменьшение количества выделений из влагалища. На фоне лечения препаратом Диклоберл® у пациенток отмечены выраженные изменения местного иммунитета, в частности восстановление уровня sIgА (р<0,05), который приблизился к показателю у здоровых женщин (р>0,05), что, по мнению авторов, стало ключевым фактором в усилении защитных механизмов слизистой оболочки от условно-патогенной флоры. Клинико-лабораторное обследование пациенток после завершения курса лечения показало положительный эффект у 43 (95,3%) женщин, улучшение – у 2 (4,7%).
На основании полученных результатов авторы пришли к выводу, что дополнительное применение препарата Диклоберл® у пациенток с хронической формой ВЗОМТ способствует уменьшению экссудативного проявления воспалительного процесса, инактивации медиаторов воспаления, восстановлению местного иммунитета и обеспечивает терапевтический эффект в 95,3% случаев, что позволяет рекомендовать этот препарат для широкого использования в лечении пациенток с хронической формой ВЗОМТ.
Исследование А.А. Сухановой и Е.Н. Гопчук (2012) также подтвердило эффективность и безопасность препарата Диклоберл®, а широкий терапевтический спектр позволяет рекомендовать его к применению в составе комплексной терапии у пациенток с обострениями ВЗОМТ как в амбулаторных, так и в стационарных условиях.
Таким образом, рациональное и правильное применение нестероидных противовоспалительных препаратов в комплексной терапии ВЗОМТ значительно повышает эффективность и результативность лечения.
Литература
1. Абрамченко В.В., Прошян А.П. Нестероидные противовоспалительные средства в акушерстве и гинекологии. Руководство для врачей. – С.‑Петербург: ЭЛБИ-СПб, 2005.
2. Вдовиченко Ю.П. Воспалительные заболевания органов малого таза – комплексный подход для эффективной терапии // Здоровье женщины. – 2012. – № 4. – С. 102-108.
3. Венцківський Б.М. Больовий синдром у гінекології: від етіології до лікування // Медицинские аспекты здоровья женщины. – 2008. – № 3 (12). – С. 29-31.
4. Грищенко О.В., Лахно И.В. Новые акценты в лечении пациенток с воспалительными заболеваниями органов малого таза // Здоровье женщины. – 2013. – № 9. – С. 147-151.
5. Мазуров В.И., Якушева В.А. Диклофенак натрия в терапевтической практике // РМЖ. – 2004. – С. 712.
6. Майоров М.В. Применение НПВС в гинекологической практике // Провизор. – 2001. – № 23. – С. 40-41.
7. Майоров М.В. Синдром хронических тазовых болей в гинекологической практике // Провизор. – 2003. – № 23. – С. 17-19.
8. Майоров М.В. Применение НПВС: гинекологические аспекты // Медицинские аспекты здоровья женщины. – 2010. – № 1 (28). – С. 40-46.
9. Майоров М.В., Жуперкова Е.А., Жученко С.И., Черняк О.Л. Воспалительные заболевания органов малого таза: роль комбинированной терапии //Медицинские аспекты здоровья женщины. –2017. – № 2 (107). – С. 58-64.
10. Николенко В.В. и др. Обоснование выбора наиболее часто применяемых НПВС при воспалительных заболеваниях // Провизор. – 1999. – № 21. – С. 51-52.
11. Пахомова И.Т. Место нестероидных противовоспалительных средств в гинекологической практике // Фарматека. – 2009. – № 9. – С. 45-49.
12. Серов В.Н., Дубницкая Л.В. Тютюнник В.Л. Воспалительные заболевания органов малого таза: диагностические критерии и принципы лечения //РМЖ. – 2011. – № 1. – С. 46.
13. Серов В.Н., Тихомиров А.Л. Современные принципы терапии воспалительных заболеваний женских половых органов: Метод. пособие. – М., 2002.
14. Шаповал О.Н. Нестероидные противовоспалительные средства: проблемы и перспективы применения в медицинской практике // Провизор. – 2004. – № 12.
15. Яковлева Л.В., Шаповал О.Н., Зупанец И.А. Механизмы фармакологического действия ненаркотических анальгетиков и нестероидных противовоспалительных препаратов: Современные аспекты рационального обезболивания в медицинской практике: Практ. руководство / Под ред. А.И. Трещинского, Л.В. Усенко, И.А. Зупанца. – К.: Морион, 2000. – С. 6-12.
16. Rygdeman M. et al. Effect of the prostaglandins on the uters. Acta Obstet. Gynecol. Scand. (Suppl.). – 1979. – Vol. 87. – P. 33-38.
17. Sweet R.L., Gibbs R.S. Pelvic inflammatory disease // Infections Diseases of Female Genital Tract. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2009. – P. 220-244.
18. Tong J. Gan (Duke University Medical Center, Durham, North Carolina, USA) // Current Medical Research & Opinion. – 2010. –
Vol. 26. – № 7.