Фосфомицин как антибиотик выбора при неосложненных инфекциях мочевой системы у пациентов женского пола

Статья в формате PDF

Многоцентровое исследование

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) являются достаточно распространенной патологией у женщин любого возраста и сопровождаются различными клиническими проявлениями: от бессимптомной микробной колонизации мочевого пузыря до развития ирритативных симптомов. Инфекционно-воспалительные процессы верхних отделов мочевого тракта часто сопровождаются гипертермией, ознобом и болью в боку. Среди беременных частота ИМП может достигать 8% [1, 2].

Бактериурия определяется как наличие >10⁵ колоний одного возбудителя в миллилитре мочи. Бактериурия может быть бессимптомной (ББ), например при беременности, или сопровождаться клиническими проявлениями при остром цистите и остром пиелонефрите [3]. При отсутствии лечения самостоятельное разрешение бактериурии у беременных маловероятно, и в большинс­тве случаев отмечается прогрессирование заболевания с появлением выраженной симптоматики и последующим развитием острого пиелонефрита в 20-50% случаев [4]. Escherichia coli является этиологическим агентом в 80-90% случаев ИМП. Также достаточно распространены другие грам­отрицательные патогены, такие как Proteus mirabilis и Klebsiella pneumoniae. Стрептококки группы B и Staphylococcus saprophyticus являются менее частыми возбудителями ИМП.

Материал и методы

На базе двух клинических центров с января 2011 года по январь 2014 года было проведено проспективное исследование с участием 400  па­циентов. В группу А включили 200 беременных с ББ, которые находились под наблюдением акушера-гинеколога женской консультации. Группу В составили 200  па­циентов с симптомами ИМП или тех, которым было показано проведение урологических вмешательств. Все пациенты подписали информированное согласие. Критериями исключения из исследования были следующие: аллергия на фосфомицин в анамнезе, синдром раздраженного кишечника, антибиотикотерапия на момент включения в исследование, диагностированные аномалии мочевой системы.

Протокол исследования

Первый визит

Пациенты группы А заполняли анкету касательно демографических данных, истории болезни, антибактериальной терапии, длительности аменореи и репродуктивного анамнеза. Участники группы B, кроме демографических данных и анамнеза заболевания, отмечали в анкете продолжительность симптомов нижних мочевых путей (ирритативные/обструктивные симптомы), наличие гипертермии с ознобом, беспричинной гематурии и показаний к цистоскопии или другим инструментальным вмешательс­т­вам на уретре. После сбора ­информации в группе А были проведены обычные лабораторные исследования. У пациентов группы В проводили общий анализ крови и биохимическое исследование с определением печеночных проб. Участников обеих групп проинструктировали о необходимости сбора средней порции мочи для проведения общего анализа мочи, а также бактерио­логического исследования с определением чувствительности выделенных патогенов к антибиотикам. В тот же день вечером, перед сном, больные должны были принять однократно фосфомицина трометамол в дозе 3 г, предварительно растворив содержимое саше в стакане воды. Пациентам группы B при наличии ирритативных или обструктивных симптомов со стороны нижних мочевых путей в сочетании с лихорадкой и ознобом было рекомендовано принять еще две дозы препарата по 3 г – ​на 3-й и 5-й дни. Участникам исследования группы А, а также пациентам с клиническими проявлениями ИМП из группы В первичное исследование мочи провели до начала терапии фосфомицином. Пациенты с плановыми эндоурологическими вмешательствами одного дня принимали фосфомицин однократно за 4 ч до процедуры.

Последующее наблюдение

На 4-й день после первого визита пациентам обеих групп был повторно проведен анализ средней порции мочи (микроскопия и культуральное исследование с определением чувствительности) для оценки эффективности лечения. Также фиксировали любые побочные эффекты и показатели клинического улучшения симптомов. Пациентам группы В проводили исследование крови на 7-й день. Анализ средней порции мочи (общий и культуральный) проводили на 7-й и 12-й дни. Также отмечали наличие побочных эффектов и улучшений. Клиническая и микробиологическая эффективность, общий анализ мочи после лечения и наличие побочных эффектов оценивались следующим образом:

А.    Клиническая эффективность.

• Разрешение симптомов – ​полное, неполное.

В.    Микробиологическая эффективность.

• Эрадикация патогенов.
• Бактериальная резистентность.
• Реинфекция.

C.    Побочные эффекты.

• Легкий дискомфорт.
• Умеренный дискомфорт.
• Выраженный дискомфорт.

D.    Анализ мочи после лечения.

• Полное отсутствие патогенов.
• Неполная элиминация патогенов.

Результаты

Пациенты группы А находились в возрастной категории 30-40 лет и соответствовали среднему социально-экономическому статусу. Большинство пациентов группы В были в возрастной категории <30 лет, а их социально-экономический статус соответствовал низкому уровню. Большая часть микробных изолятов, выделенных при культуральном исследовании мочи, принадлежала к семейству Enterobacteriaceae. Общее количество штаммов E. сoli в обеих группах составило 178, из них 28 продуцировали β-лактамазы расширенного спектра действия (БЛРС). Грамположительные кокки были выделены у 17 больных, полимикробные ассоциации – ​у 9, а у 8 пациентов возбудители ИМП при культуральном исследовании не были обнаружены.

Отмеченные побочные эффекты были незначительными: жидкий стул – ​23,5% случаев, зуд в области половых органов – ​19,75%, боль в области живота – ​3,75%, боль в области спины – ​3,75%. Данные неблагоприятные явления проходили самостоятельно и не требовали отмены лечения. Большинство из 304 микробных изолятов были чувствительны к фосфомицину. Эрадикация патогенов, бактериальная резистентность и реинфекция составили 96,3%, 3,9% и 3,9% соответственно (рисунок). В исследовании было выделено 25 БЛРС-продуцирующих штаммов E. сoli с бактериальной резистентностью в 4 случаях и реинфекцией в 1 случае. Из 25 БЛРС-продуцирующих изолятов E.  сoli 20 (80%) были чувствительны к фосфомицину.

Обсуждение

Фосфомицин, первоначально называвшийся фосфономицином, был открыт в Испании в 1969 году [5]. Фосфомицин для перорального приема выпускается в двух формах – ​фосфомицина трометамол (синоним – ​трометамин), растворимая соль с улучшенной по сравнению с фосфомицином биодоступностью, и фосфомицина кальций. Существует также внутривенная лекарственная форма данного препарата – ​фосфомицина динатрий. Фосфомицина трометамол является более предпочтительным для перорального применения, поскольку легче всасывается в кровь по сравнению с фосфомицина кальцием [6, 7]. При однократном приеме фосфомицина трометамола его терапевтическая концентрация в моче сохраняется в течение 1-3 дней. Пиковая концентрация препарата в моче составляет 1053-4415 мг/л и поддерживается на уровне более 12 мг/л в течение 24-48 ч, что достаточно для элиминации уропатогенов [11]. Сравнительные клинические испытания показывают, что однократный прием фосфомицина трометамола в дозе 3 г является таким же клинически эффективным, как и 7-10-дневные схемы лечения стандартными препаратами, которые используются для лечения ИМП, такими как нитрофурантоин, норфлоксацин и триметоприм/сульфаметоксазол.

В данном проспективном исследовании беременные женщины с ББ и пациенты, которым предстояло проведение эндо­урологических процедур, получали фосфомицина трометамол однократно в дозе 3 г/сут, а пациенты с клиникой ИМП – ​трехкратно, по 3 г/сут через день (1-й, 3-й и 5-й дни). У беременных с ББ (группа А) в большинстве случаев при культуральном исследовании определяли E. coli, что сов­падало с предыдущими исследованиями [12-14]. Чувствительность выделенных патогенов у пациентов в обеих группах составила: для E. coli – ​94,95%, для БЛРС-продуцирующих штаммов E. сoli – ​84% и для K. pneumoniaе – ​80%. Аналогичные результаты были получены в исследовании Falagas et al. [15]. В проведенном этими авторами систематическом анализе 17 исследований с общим количеством клинических изолятов Enterobacteriaceae – ​5057 оценивали антимикробную активность фосфомицина в отношении возбудителей с множественной лекарственной устойчивостью (MDR). Для оценки чувствительности использовали показатель минимальной ингибирующей концентрации (МИК) на уровне ≤64 мг/л. Согласно выводам авторов, большинство БЛРС-продуцирующих штаммов как E.  сoli, так и K.  pneumoniaе были чувствительны к фосфомицину (96,8% и 81,3% соответственно). В настоящем исследовании в 17  слу­чаях выявлены грамположительные возбудители инфекции, из которых 6 были Staphylococcus aureus с чувствительностью к фосфомицину 83,8% и в 11 случаях – ​стрептококки группы  B со 100% чувствительностью к препарату. Подобные результаты были отмечены и в других исследованиях [16, 17].

В данном исследовании также оценивали эффективность фосфомицина в качестве антибиотикопрофилактики при однократном приеме перед эндоурологическими вмешательствами одного дня. Подобных исследований в доступной литературе найдено не было. В настоящем исследовании всего 72 пациентам (группа  В) была выполнена эндоурологическая процедура, за 4 ч до которой они получили фосфомицин в дозе 3 г. Только у 8 из них была отмечена ББ на 5-е сутки, вследствие чего был назначен дополнительный антибиотик, и уже на 7-й день ББ отсутствовала. Фосфомицин достигает пиковых концентраций в плазме мочи в течение 4 ч после приема. После однократного перорального приема концентрация фосфомицина в моче на уровне >128 мг/л сохраняется как минимум 36-48 ч. Этого действия дос­таточно для эрадикации большинства уропатогенов.

Выводы

Фосфомицина трометамол является бактерицидным антибиотиком широкого спектра действия в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий. Обладает преимуществом однократного приема, высокой эффективностью и быстрым бактерицидным действием в течение 48 ч после приема, отличной переносимостью и безопасностью при беременности и у пациентов женского пола разных возрастных групп. Фосфомицина трометамол рекомендован в качестве препарата выбора, особенно у больных с плохим комплаенсом и при проведении эндоурологических процедур в режиме одного дня.

По материалам Khawaja A.R. et al. Fosfomycin tromethamine. Antibiotic of choice in the female patient: A multicenter study. Cent European J Urol. 2015; 68: 371-375.

Реферативный перевод Марии Арефьевой

Тематичний номер «Гінекологія, Акушерство, Репродуктологія» № 1 (33), березень 2019 р.