4 жовтня, 2016
Клиническое применение ингибиторов протонной помпы в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (случаи из практики)
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) по-прежнему остается одной из наиболее актуальных проблем современной гастроэнтерологии. Ежегодный прирост заболеваемости (примерно на 5%) отмечается не только в развитых странах Европы и Северной Америки (особенно в США), где за последние 10 лет наблюдается не менее чем 3-кратное увеличение частоты этой патологии, но и в странах Юго-Восточной Азии, в частности в Японии, Сингапуре и Китае.
А.Н. АгибаловОтмеченную тенденцию роста заболеваемости объясняют увеличением продолжительности жизни, пандемией ожирения, коморбидными состояниями, способствующими возникновению ГЭРБ (диабет, хронический панкреатит, неврологические расстройства), широким применением препаратов, расслабляющих нижний пищеводный сфинктер и замедляющих опорожнение желудка. Одним из важнейших факторов, способствующих развитию ГЭРБ, в настоящее время признано ожирение. Так, при избыточной массе тела (ИМТ=25-30) относительный риск развития заболевания повышается в 1,7 раза, а при ожирении (ИМТ >30) – в 2 раза. Наряду с медико-социальной ГЭРБ представляет собой и существенную экономическую проблему. Потребители ингибиторов протонной помпы (ИПП), являющихся базисными в лечении ГЭРБ, сегодня составляют приблизительно 5% населения развитых стран, а годовой объем продаж ИПП превышает 10 млрд долларов США.
О.А. БондаренкоНе решены проблемы своевременной диагностики и лечения ГЭРБ, в связи с чем в последние годы регулярно разрабатываются и обновляются различные международные соглашения по этому вопросу.
Вышеуказанные факты послужили основанием для закрепления за ГЭРБ названия «болезнь ХХI века».
В 2012 г. вышел в свет новый консенсус по диагностике и ведению больных ГЭРБ, разработанный Американским колледжем гастроэнтерологии (АКГ) с учетом данных доказательной медицины, который в настоящее время является основным документом, регламентирующим ведение больных с ГЭРБ.
В этом консенсусе еще раз подчеркнуто, что на сегодняшний день наиболее эффективным симптоматическим методом лечения ГЭРБ признано подавление выработки или связывание кислоты по принципу «чем сильнее, тем лучше». С этой целью применяются антисекреторные (кислотоснижающие) средства, среди которых наиболее эффективными являются ИПП.
Отдельные разделы консенсуса посвящены вопросам диагностики и лечения больных с атипичными (внепищеводными) проявлениями и рефрактерной формой ГЭРБ (РФГЭРБ).
Внепищеводные проявления ГЭРБ отмечаются у 30% пациентов и делятся на легочные (кашель, одышка), желудочные (быстрое насыщение, вздутие живота, тошнота, рвота), оториноларингологические (осиплость голоса, слюнотечение), кардиальные.
Синдром рефлюксной загрудинной боли относится к пищеводным симптомам и требует дифференциальной диагностики с кардиальной патологией. Согласно рекомендациям АКГ, пациентов с некардиальной болью в груди, предположительно связанной с ГЭРБ, необходимо предварительно обследовать для исключения кардиальных причин боли.
Однако установление причины периодической боли в груди является сложной клинической задачей. Механизмы возникновения боли при заболеваниях пищевода связаны с нарушением моторики, пептической агрессией желудочного и дуоденального содержимого, растяжением стенок и поражением слизистой оболочки пищевода, нарушением трансэзофагеального пассажа при ахалазии кардии и стенозах пищевода различного генеза, аэрофагией.
Приоритетной задачей врача при загрудинной боли является правильная оценка состояния пациента, исключение заболеваний, требующих неотложных мер: инфаркта миокарда, аневризмы аорты, тромбоэмболии легочной артерии, спонтанного пневмоторакса, ущемления диафрагмальной грыжи, перфорации пищевода. Отсутствие признаков угрозы жизни больного при ретростернальной боли не исключает необходимости выяснения ее источника. Наиболее значительные трудности возникают при дифференциальной диагностике пищеводной боли со стенокардией. В 10-15% случаев ГЭРБ единственное проявление болезни – боль в грудной клетке, которую по клиническим характеристикам практически невозможно отличить от коронарной. По данным суточного рН-мониторинга прослеживается четкая корреляция между эпизодами загрудинной боли и эпизодами снижения рН ниже 4. Дифференциальный диагноз основывается на факторах, вызывающих и облегчающих боль, и сопутствующих симптомах (таблица). Значительное сходство по характеру, локализации, иррадиации объясняется общностью иннервации сердца и пищевода.
Коронарография, проведенная при загрудинной боли у пациентов с подозрением на кардиальную патологию, в 30% случаев не выявляет изменений в коронарных артериях и часто обусловлена именно ГЭРБ. С другой стороны, у пожилых больных нередко встречается сочетание ГЭРБ и ишемической болезни сердца (ИБС). Следует подчеркнуть, что даже после того как сердечная патология как причина повторяющейся ретростернальной боли бывает отвергнута, многие пациенты продолжают считать себя кардиологическими больными.
Значительную часть атипичной клинической симптоматики ГЭРБ занимают проявления со стороны ЛОР-органов («рефлюкс-ларингит», фарингит, отит). Фарингеальная симптоматика может проявляться глоточной парестезией, чувством жжения в горле, затруднением глотания слюны, которые появляются после приема пищи. Манифестация признаков поражения глотки и гортани («комок в горле», персистирующий непродуктивный кашель, утренняя осиплость, дисфония) связаны с достижением рефлюктатом проксимального отдела пищевода, особенно в ночное время, когда снижается тонус нижнего пищеводного сфинктера.
При бронхолегочных заболеваниях патологический пищеводный рефлюкс выявляется в 50-65% случаев. ГЭРБ может выступать как индуктором, так и триггером таких заболеваний, как бронхиальная астма (БА), хронический бронхит, пневмония, ателектаз, фиброз легкого и пароксизмальное ночное апноэ. Существуют два различных механизма для ГЭРБ-индуцированных заболеваний: аспирация желудочного содержимого в легкие, что приводит к развитию экссудативного воспаления слизистой оболочки бронхов, и активация пищеводно-легочного рефлюкса, индуцированного вагусом, которая вызывает бронхоконстрикцию.
Особенностью рефлюкс-индуцированной БА становится преобладание легочных симптомов над клиническими признаками патологии пищевода. В ряде случаев пациенты указывают на то, что активизация патологических изменений желудочно-кишечного тракта предшествует обострению БА. Нередко обильный поздний ужин может спровоцировать диспепсические расстройства, а затем и развитие приступа удушья.
Описаны разнообразные нарушения состояния зубов (эрозии эмали, кариес), у пациентов с гингивитом в 83% случаев при рН-мониторинге диагностируется ГЭРБ.
В качестве примера атипичного течения ГЭРБ приводим следующий клинический случай. Пациентка Д. 1958 г. р. лечилась стационарно в терапевтическом отделении 1-й городской клинической больницы им. Князя Льва г. Львова с 03.03.2016 по 18.03.2016. При поступлении в стационар больная жаловалась на длительный малопродуктивный кашель и осиплость голоса, особенно утром, сердцебиение, перебои в работе сердца, ноющие боли за грудиной с иррадиацией в левую руку и под лопатку, плохой сон с частыми пробуждениями, общую астенизацию. Из анамнеза известно, что в течение последних 2 лет она стоит на диспансерном учете по поводу БА и ИБС. Долгое время принимала препараты молсидомина, триметазидина дигидрохлорида, амиодарона, эпизодически, при приступообразном кашле, использовала препарат тиотропия бромида. Однако больная отмечала, что лечение не носило систематизированного характера и «мало помогало» в устранении вышеуказанных симптомов. По рекомендации семейного врача она обратилась за консультацией на кафедру терапии № 1 и медицинской диагностики ФПДО ЛНМУ им. Д. Галицкого. При осмотре предъявляла вышеперечисленные жалобы с акцентом на ощущение частых перебоев в работе сердца, особенно в ночное время.
По данным объективного исследования: общее состояние пациентки относительно удовлетворительное. Телосложение гиперстеническое. Масса тела – 87 кг, рост – 165 см, ИМТ – 31,96. Со стороны бронхолегочной системы и органов брюшной полости патологии не выявлено. Границы сердца соответствуют возрастной норме, тоны приглушены, выслушиваются единичные экстрасистолы, частота сердечных сокращений (ЧСС) – 88 в 1 мин, артериальное давление – 130/80 мм рт. ст. Для дообследования и уточнения диагноза пациентка направлена на стационарное лечение в клинику.
Результаты лабораторно-инструментального обследования больной: общий анализ крови и мочи в пределах нормы; уровень гликемии – 5,9 ммоль/л; биохимический анализ крови без существенных отклонений, липидограмма – дислипидемия тип IIb по Фредриксону; эхокардиограмма: размеры камер сердца и толщина стенок левого желудочка в пределах нормы, аорта уплотнена, структура клапанов в пределах возрастных изменений, сократимость миокарда удовлетворительная, фракция выброса – 67%; электрокардиограмма (ЭКГ): ритм синусовый, неправильный, единичные предсердные экстрасистолы, электрическая ось не отклонена; рентгеноскопия органов грудной клетки – вариант возрастной нормы; исследование функции внешнего дыхания – без нарушений вентиляционной функции легких.
Дополнительные обследования: ультразвуковая диагностика органов брюшной полости – признаки жирового гепатоза. Фиброэзофагогастродуоденоскопия: зияние нижнего пищеводного сфинктера, выраженный пролапс слизистой оболочки желудка в просвет пищевода при рвотных движениях.
Провести больной суточную рН-метрию не удалось вследствие посттравматического искривления носовой перегородки и носовых ходов. Для верификации диагноза использовали ИПП-тест с пантопразолом (Нольпаза®, KRKA) в суточной дозе 40 мг однократно утром за 30 мин до еды в течение 14 дней. На фоне проводимого лечения исчезли ночные перебои в работе сердца и кашель, на повторной ЭКГ определялся синусовый ритм с ЧСС 85 в 1 мин при отсутствии экстрасистол. В клинической картине сохранялась утренняя осиплость голоса и покашливание, которые исчезали ближе к обеду, но больная отмечала значительное облегчение симптоматики и улучшение своего состояния.
Учитывая анамнез, клинико-биохимические и инструментальные методы обследования, больной был выставлен следующий клинический диагноз: неэрозивная ГЭРБ в стадии обострения, атипичный вариант течения с внепищеводными проявлениями – легочными, отоларингологическими и псевдокоронарными симптомами. Ожирение І ст.
Пациентке было предложено соблюдать стандартные рекомендации по рациональному питанию и модификации образа жизни, а также продолжить прием пантопразола 40 мг (Нольпаза®, KRKA) по прежней схеме еще в течение следующих 6 недель.
Обсуждение клинического наблюдения. У значительного числа лиц, прежде всего старшего возраста, следует проводить дифференциальную диагностику ИБС, хронической обструктивной болезни легких, БА с ГЭРБ, особенно в случае низкой эффективности стандартизированного лечения. В случае рефлюкса содержимого желудка в пищевод возможно развитие рефлекторной стенокардии или аритмии. При этом боль за грудиной имеет двойную природу: псевдокоронарную и действительно коронарогенную. Это можно объяснить общей иннервацией пищевода и сердца. Для пищеводной боли наибольшее значение имеют характер пищи, ее количество, положение тела. Боль провоцируют горизонтальное положение тела и наклоны вперед, интенсивная физическая нагрузка сразу после приема пищи. Для подтверждения наличия у пациента и ГЭРБ, и ИБС рекомендуется проводить комбинированное мониторирование рН и ЭКГ. Усиление боли при физической нагрузке и ее совпадение с эпизодами рефлюкса свидетельствуют о сочетанной патологии. При невозможности проведения у больного суточного рН-мониторинга и в качестве альтернативы другим дополнительным методам верификации диагноза ГЭРБ следует шире использовать ИПП-тест, для выполнения которого мы рекомендуем назначать именно пантопразол (Нольпаза®, KRKA).
В последние годы происходит нарастание частоты рефрактерных к лечению ИПП форм ГЭРБ. РФГЭРБ характеризуются значительным снижением качества жизни больного, высокой частотой возникновения пищевода Барретта, служащего фоном для развития рака пищевода.
Так, по данным S. Ahlawat и соавт., у 10-42% больных ГЭРБ не удается полностью купировать или уменьшить выраженность симптомов при назначении стандартной дозы ИПП. Другие исследования свидетельствуют о том, что у 5-17% пациентов с ГЭРБ двойная доза ИПП является недостаточно эффективной, что предполагает констатирование в данной группе больных «рефрактерности». Как правило, под РФГЭРБ понимают заболевание, при лечении которого ИПП в двойной дозе или их комбинации с блокаторами Н2-рецепторов гистамина не удается достичь купирования клинических симптомов. Ряд авторов к рефрактерным проявлениям ГЭРБ относят случаи, когда желудочный pH <4 составляет более 50% времени регистрации на фоне приема ИПП.
Одними из основных механизмов развития РФГЭРБ считаются наличие билиарного рефлюкса или сочетание желчного и кислотного рефлюксов. Рост числа случаев резистентности к антикислотной терапии связывают с неадекватным подбором ингибиторов секреции кислоты и увеличением числа тучных больных. К причинам, приводящим к РФГЭРБ, относят: гастропарез, ахалазию кардии, грыжу пищеводного отверстия диафрагмы, недостаточный контроль за рН в пищеводе по ночам («ночные рефлюксы), наличие у больного генотипа CYP2C19, характерного для быстрых метаболизаторов, которые демонстрируют более слабые эффекты ИПП на кислотность и заживление эзофагитов, особенно если больной получает омепразол или лансопразол, доминирование желчного рефлюкса, особенно у лиц с CYP2C19. Некоторые авторы к рефрактерным случаям рефлюкс-эзофагита относят наличие у больного короткого пищевода, отсутствие хеликобактерного гастрита, стриктуры пищевода, прием некоторых лекарственных препаратов (нестероидных противовоспалительных препаратов – НПВП, препаратов железа, доксициклина, аскорбиновой кислоты и т.д.), кожные заболевания (красный кожный лишай, вульгарная пузырчатка, буллезный эпидермолиз, пемфигоид), синдром Золлингера-Эллисона.
В новом консенсусе АКГ в качестве первичного курса лечения рекомендуется 8-недельный курс применения ИПП, при этом предлагается применять эмпирический подход: сначала назначать стандартную дозу ИПП утром за 30-60 мин до завтрака, а при недостаточном клиническом ответе менять время приема либо увеличивать дозу ИПП в 2 раза.
Первым шагом по ведению больных с РФГЭРБ должна быть оптимизация ИПП-терапии. Всем больным с РФГЭРБ обязательно должна быть проведена эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) для исключения других причин изжоги и диспептических симптомов. Порядок действий в случае развития РФГЭРБ, рекомендованный консенсусом, отражен в алгоритме (рис. 1).
Рис. 1. Алгоритм ведения больных с РФГЭРБОднако, с точки зрения врача общей практики, эти рекомендации носят умозрительный характер, так как не только импедансометрия, но и рН-мониторинг в нашей стране большинству лечебных учреждений недоступны.
Следует отметить, что эти рекомендации также не учитывают степени тяжести рефлюкс-эзофагита. Очевидно, они больше подходят больным ГЭРБ, у которых изначально проводится эмпирическая терапия ИПП без первичной диагностической ЭГДС либо диагностированы неэрозивная ГЭРБ или рефлюкс-эзофагит степени А.
Если при ЭГДС диагностируются рефлюкс-эзофагиты степени В-D, целесообразно использовать другой подход, применяющийся сейчас в Украине и других европейских странах, а именно дозирование ИПП в зависимости от тяжести рефлюкс-эзофагита. В частности, при рефлюкс-эзофагитах степени В-D рекомендуется сразу назначать двойные дозы ИПП курсом 1-2 мес, а затем придерживаться стратегии step-down, т.е. при хорошем ответе на ИПП пытаться переходить на стандартные дозы и затем выбирать один из видов поддерживающей противорецидивной терапии – интермиттирующую, постоянную или терапию «по требованию».
В качестве примера индивидуального подхода к лечению ГЭРБ приводим следующий клинический случай. Пациентка К. 1981 г. р., жительница сельской местности, обратилась в многопрофильную больницу «ВитаЦентр» (г. Запорожье) с жалобами на ежедневную интенсивную изжогу, сохраняющуюся на протяжении большей части дня, часто возникающую и в ночное время, ретростернальную боль при приеме как твердой, так и жидкой пищи, снижение массы тела в течение 2 мес на 10 кг (больная из-за боли при глотании пищи ограничила ее прием). Из анамнеза установлено, что впервые изжога появилась около 15 лет назад во время беременности. Интенсивность изжоги значительно усилилась 5 лет назад во время второй беременности (в третьем ее триместре). В последующем при рецидивах изжоги периодически принимала ИПП или антациды по рекомендации врача или самостоятельно. Последние 2 мес на фоне приема НПВП по поводу суставного болевого синдрома появилась ежедневная интенсивная изжога, затем боль в пищеводе при проглатывании пищи. Обратилась в районную больницу по месту жительства, в течение 2 недель принимала назначенную схему лечения, включающую ИПП I поколения в стандартной дозе (20 мг омепразола 1 р/сут), антацид и прокинетик без клинического эффекта, затем доза ИПП была удвоена. Однако больную продолжали беспокоить выраженная изжога и боль в пищеводе; в общем анализе крови отмечено снижение Hb до 90 г/л. Женщина обратилась за консультацией в клинику «ВитаЦентр».
При объективном осмотре отмечена умеренная бледность кожных покровов и слизистых оболочек, осиплость голоса, болезненность при пальпации живота в собственно эпигастральной области. В остальном по органам и системам патологии не выявлено. В общеклиническом анализе крови зафиксирована умеренно выраженная анемия (эритроциты – 3,2×1012, Hb – 90 г/л), в биохимических исследованиях крови отклонений от нормы не обнаружено. Больной было выполнено эндоскопическое исследование, выявившее повреждение слизистой оболочки пищевода, занимающее почти всю его окружность (степень D эзофагита согласно Лос-Анджелесской классификации), зияние нижнего пищеводного сфинктера, пролапс слизистой оболочки желудка в просвет пищевода при ретракции эндоскопа, в желудке и двенадцатиперстной кишке визуализировались признаки эритематозной гастродуоденопатии. Заключение: рефлюкс-эзофагит степени D, косвенные признаки грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, эритематозная гастродуоденопатия (рис. 2).
Рис. 2. Эндоскопический осмотр пищевода больной К. ДО НАЧАЛА ЛЕЧЕНИЯ ПРЕПАРАТОМ НОЛЬПАЗА® 40 мг (степень D эзофагита по Лос-Анджелесской классификации)Больной также проведено рентгенконтрастное (с барием) исследование пищевода и желудка. Заключение: скользящая грыжа пищеводного отверстия диафрагмы II степени, нарушение функции нижнего пищеводного сфинктера.
Анализ клинических симптомов и данных эндоскопии позволил предположить, что «рефрактерность» течения ГЭРБ у пациентки обусловлена развитием тяжелого эзофагита (степени D) вследствие ночных «кислотных прорывов» и дополнительного повреждения пищевода, вызванного приемом НПВП. Ранее проводимая схема лечения была модифицирована в соответствии со следующими правилами: 1) подавление секреции кислоты по принципу «чем сильнее, тем лучше»; 2) переход на другой ИПП с иным вариантом метаболизма. В данном случае вместо ИПП I поколения был назначен ИПП II поколения в виде препарата Нольпаза® в тройной суточной дозе, разделенной на два приема (80 мг утром за 30 мин до еды и 40 мг вечером) в течение 4 недель. Для коррекции анемии был назначен препарат железа (II) сульфата – Тардиферон. По истечении 4-недельного срока приема препарата Нольпаза® отмечена значительная положительная клиническая динамика: полностью купирован болевой синдром, значительно снизились интенсивность и кратность изжоги, больная прибавила в массе тела 3 кг.
В течение последующих 4 недель пациентка принимала удвоенную дозу препарата Нольпаза® (80 мг в сутки, разделенные на два приема). При контрольном эндоскопическом осмотре через 8 недель отмечена значительная положительная эндоскопическая динамика: в области желудочно-пищеводного перехода единичная эрозия, что соответствует степени А рефлюкс-эзофагита (рис. 3). Эпизоды изжоги возникают реже двух раз в неделю, больная поправилась еще на 2 кг (общая прибавка массы тела за 2 мес составила 5 кг). В общем анализе крови отмечена нормализация показателей: эритроциты – 3,6×1012, Нb – 120 г/л. Больная также указывает на значительное субъективное улучшение самочувствия – полное восстановление работоспособности.
Рис. 3. Эндоскопический осмотр пищевода больной К.ПОСЛЕ 8 недель ЛЕЧЕНИЯ ПРЕПАРАТОМ НОЛЬПАЗА® 40 мг
(степень А эзофагита по Лос-Анджелесской классификации)
Пациентке рекомендовано продолжить прием препарата Нольпаза® в стандартной дозе (40 мг в сутки) еще в течение 4 недель с последующим переходом на поддерживающую схему (20 мг/сут) до полугода с эндоскопическим контролем в конце этого периода.
Приведенный нами пример позволяет рекомендовать в индивидуальном порядке при рефлюкс-эзофагитах степени С и D прием удвоенной дозы ИПП. Возможна и утроенная доза препарата с целью преодоления «рефрактерности». И в этом случае предпочтение следует отдавать пантопразолу (Нольпаза®, KRKA) как одному из наиболее безопасных ИПП, обладающему еще целым рядом преимуществ:
• наиболее селективный из всех ИПП – ингибирует протонные помпы при рН=3,0, активизируется при внутриклеточном рН=1,0-2,0;
• минимальные побочные эффекты – в 0,12-0,14% случаев. Это означает, что лечение препаратом Нольпаза® отлично переносится пациентами и характеризуется высоким профилем безопасности;
• восстановление кислотной продукции через 46 ч после отмены препарата, т.е. самая высокая продолжительность действия по сравнению с другими ИПП;
• относится к категории В риска применения лекарств во время беременности благодаря наименьшей потенциальной фетотоксичности;
• цена соответствует качеству, что положительно сказывается на приверженности пациента к лечению препаратом и обусловливает его высокий терапевтический эффект;
• метаболизм происходит без участия основных изоферментов цитохрома Р450, поэтому не влияет на метаболизм других медикаментов – риск передозировки или уменьшения эффективности других препаратов сведен к минимуму. Не требует титрации дозы (ее повышения) при ожирении за счет большей биодоступности и «ненагруженности» цитохрома Р450 в условиях неалкогольной жировой болезни печени и неалкогольной жировой болезни поджелудочной железы;
• прием пантопразола (Нольпаза®, KRKA) не ассоциируется с риском повторного инфаркта миокарда у пациентов, принимающих препараты ацетилсалициловой кислоты и/или клопидогрела;
• не требуется коррекция дозы у пациентов пожилого возраста и у больных с выраженной почечной недостаточностью или циррозом печени;
• быстрее, чем другие ИПП, снимает дневные и ночные симптомы, явления бронхоспазма, вызванные ГЭРБ, и предупреждает развитие рецидива рефлюкс-эзофагита при длительной поддерживающей терапии в течение 12-24 мес.
Список литературы находится в редакции.