Заместительная терапия при гемофилии: безопасность и эффективность

Статья в формате PDF.

В ежегодной научно-практической конференции «Перспективы диагностики и лечения гематологических заболеваний», которая состоялась 14-15 апреля в г. Киеве, приняли участие ведущие отечественные и зарубежные эксперты. Европейским опытом лечения гемофилии (ГФ) с украинскими коллегами поделился президент Европейской ассоциации гемофилии и нарушений гемостаза (EAHAD), руководитель отдела гематологии отделения гемостаза и тромбозов Университетской клиники Святого Луки (г. Брюссель, Бельгия), член Королевского терапевтического колледжа (г. Эдинбург, Великобритания), профессор Седрик Германс.

В докладе были освещены основные вопросы лечения пациентов с ГФ: диа­гностика данной патологии, определение уровня VIII-IX факторов в крови, генетическое обследование, выбор концентратов и режимов для оптимальной заместительной терапии как по требованию, так и для профилактического лечения, выявление и контроль ингибиторов, выявление патологии опорно-двигательной системы на ранних стадиях; наблюдение и лечение в центрах комплексного медицинского обслуживания (центрах гемофилии).

Терапия пациентов с ГФ – ​сложная задача, решение которой требует участия многих специалистов, создания мультидисциплинарных команд. Пациенты с гемофилией при госпитали­зации в любое отделение стационара и/или при хирургическом вмешательстве должны иметь доступ к оптимальной заместительной терапии. Необходимо обеспечить тесное взаимодействие между всеми участниками лечебного процесса.
ГФ представляет собой проблему не только для пациента и его семьи, но и для системы здравоохранения в целом. Обеспечение пациентов с ГФ факторами свертывания крови отражает развитие общества: при уровне потреб­ления фактора <1 МЕ на душу населения наблюдается сокращение продолжительности жизни пациентов с ГФ; при 1 МЕ отмечается незначительное увеличение продолжительности жизни таких пациентов, при 2-4 МЕ  ​можно говорить о надлежащем контроле кровотечений, плановых оперативных вмешательствах, вторичной профилактике кровотечений. При показателях 5-7 МЕ  ​становятся возможными первичная профилактика кровотечений и индукция иммунной толерантности у пациентов с ингибиторными формами ГФ (Evatt B. L., 2002).
В последнее время в европейских странах отмечается тенденция к росту потребления концентратов факторов свертывания на 5-10% в год, связанная с увеличением количества пациентов, получающих профилактическое лечение, инвазивные процедуры, а также со старением населения, улучшением качества диагностики и лечения ГФ. Ассортимент концентратов расширяется, на рынке появились концентраты с продленным периодом полувыведения – ​так называемые extended life concentrate. Подобные изменения ожидаются и в украинском здравоохранении, особенно сейчас, когда страна стремится к внедрению европейских стандартов качества диа­гностики и лечения заболеваний.
В настоящее время у пациентов с ГФ применяются различные режимы введения концентратов: заместительная терапия по требованию, ­профилактическое введение и регулярные инфузии (в основном при хирургических вмешательствах).
На сегодняшний день при заместительной терапии по требованию при остром гемартрозе рекомендуется начальное введение фактора VIII в дозе 25-40 МЕ/кг, что подтверждается результатами недавних клинических исследований. Применение высоких доз (50 МЕ/кг) может потребоваться при более обширных кровотечениях, например посттравматических. Заместительную терапию следует начинать как можно раньше и проводить до получения удовлетворительного результата (степень доказательности B, уровень III, то eсть описательные исследования, в частности сравнительные и исследования по типу «случай – ​контроль») (Hermans C. et al., 2011).
Профилактическое введение фактора считается оптимальным методом лечения пациентов с тяжелой ГФ А и В (Srivastava et al., 2007). Единого мнения в отношении оптимального режима профилактики на сегодня нет. С учетом периода полураспада (9-13 ч) доступных в настоящее время концент­ратов фактора VIII требуется 2-3 введения в неделю. Принцип профилактики предусматривает поддержание активности факторов VIII/IX в плазме крови на уровне >1% для исключения спонтанных кровотечений, в том числе гемартрозов. Больные должны самостоятельно вводить концентрат в дозе 20-40 МЕ/кг в режиме 3 р/нед или 1 раз в 2 дня. Поддержание концентрации фактора свертывания в плазме крови на уровне 2-5% достаточно для большинства пациентов и позволяет вести полноценную социально активную жизнь.
Профилактическое лечение начинают в возрасте около 1 года (первичная профилактика), до появления либо после первого эпизода кровотечения. При данном виде профилактики становится возможным нормальное психосоциальное развитие ребенка без посторонней опеки. Ранняя (в возрасте около 5 лет) и поздняя (около 10 лет) вторичная профилактика позволяет обеспечить нормальную повседневную деятельность и физическую активность. Вторичная профилактика у подростков и взрослых замедляет развитие артропатии и наступление инвалидности. У взрослых краткосрочная профилактика и лечение по требованию обеспечивают предупреж­дение опасных для жизни кровотече­-ний. Не следует откладывать профилактику. У пациентов с ГФ, не получающих профилактического лечения, внутричерепное кровоизлияние случается в 20-50 раз чаще, чем у здоровых людей. Общая частота внутричерепных кровоизлияний у больных ГФ варьирует в пределах от 2,2 до 7,5%. Профилактика также может предупреждать спонтанные жизнеугрожающие кровотечения (Antunes S. V. et al., 2003).
В настоящее время научно обосновано раннее начало профилактического лечения. Так, в рандомизированном клиническом исследовании M. J. Marco-Johnson и соавт. (2007) была показана эффективность профилактики в предупреждении кровотечений у пациентов с тяжелой формой ГФ. Мальчики (n=65) с тяжелой ГФ А в возрасте до 30 мес были рандомизированы на 2 группы: для проведения регулярных инфузий рекомбинантного фактора VIII (профилактическое лечение, n=32) и для высокодозовой терапии по требованию (при кровотечении) в дозе ≥80 МЕ/кг (n=33). Первичной конечной точкой было повреждение костной или хрящевой ткани голеностопных, коленных, локтевых суставов, определяемое с помощью рентгенографии или магнитно-резонансной томографии. По достижении возраста 6 лет нормальная структура костей и хрящей суставов отмечалась у 93% мальчиков из группы профилактического лечения и у 55% из группы терапии по требованию. При этом общее число кровотечений за год в среднем составило 18 эпизодов на фоне лечения по требованию и 1,9 случая при использовании профилактического лечения. Высокие титры ингибиторов фактора VIII отмечались только у 2 мальчиков в группе профилактической терапии. Таким образом, у пациентов с тяжелой формой ГФ А профилактическое лечение позволяет предотвратить повреждение суставов и уменьшить частоту кровоизлияний, в том числе жизнеугрожающих (Manco-Johnson M.J. et al., 2007).
В ретроспективном исследовании оценивали эффективность профилактики в сокращении случаев кровотечений у мальчиков, получавших терапию по требованию. Было показано, что общее количество случаев кровотечения в год составило 31,1, в то время как на фоне профилактического лечения – ​всего 2,8. Таким образом, за указанный период профилактическая терапия позволила снизить число кровотечений практически на 90% (Smith et al., 1996).
У пациентов с ГФ по достижении 18 лет вероятность возникновения гем­артроза сохраняется, при этом переход к лечению по требованию приведет к появлению гемартрозов и развитию гемофильной артропатии, в результате все преимущества вложенных в детстве финансовых и человеческих ресурсов будут потеряны как для пациента, так и для государства в целом.
Начало профилактики во взрослом возрасте результативно в аспекте снижения риска гемартроза и улучшения функции суставов. В исследовании Collins и соавт. (2009) установлено, что через 6 мес после перевода пациента с режима по требованию на профилактическое лечение значительно снизилось число эпизодов кровотечений за 1 год (табл. 1).

В настоящее время предложено несколько схем профилактической терапии пациентов с ГФ (табл. 2).

Вторичная профилактика малыми дозами (фактор VIII – ​10 ед./кг 2 р/нед; фактор IX – ​20 ед./кг 1 р/нед) снижает частоту возникновения гемартроза у детей с тяжелой и среднетяжелой формой ГФ (Wu R. et al., 2011). Профилактическое введение малых доз факторов свертывания особенно актуально в условиях ограниченных ресурсов здравоохранения. Всем детям, больным ГФ, необходимо начинать регулярную профилактику в возрасте 1-2 лет. Если позволяет венозный доступ, лучше вводить 15 МЕ/кг 3 р/нед, чем 50 МЕ/кг 1 р/нед.
Появление ингибиторов – ​еще одна проблема в лечении ГФ. Ингибиторы фактора VIII обнаруживаются у 15-35% пациентов с ГФ А. Как было показано в исследовании CANAL (n=366), профилактическая терапия снижает риск появления ингибиторов. По результатам данной работы, в сравнении с лечением по требованию в случае ранней профилактики вероятность образования ингибиторов уменьшалась на 60%. Ранняя интенсивная терапия повышала риск их появления (Gouw S. C. et al., 2007).
Наиболее высокий риск развития ингибиторов наблюдается в первые 20 дней лечения. Если в течение этого срока не отмечено появление ингибиторов фактора VIII, то в дальнейшем риск их возникновения считается низким. С учетом этой особенности была разработана схема профилактического введения фактора VIII в течение первых 20-50 дней. Такой подход позволяет свести к минимуму вероятность появления ингибиторов к вводимому фактору VIII. Об этом свидетельствуют результаты исследования K. Kurnik и соавт. (2009) с участием 26 ранее не леченных пациентов с тяжелой ГФ А, получавших терапию согласно вышеизложенной схеме. В контрольной группе 30 пациентов получали стандартную профилактическую схему в дозе 40-50 МЕ/кг 3 р/нед. Существенных различий (в тяжести ГФ, расовой принадлежности, мутации гена фактора VIII и др.), которые могли бы повлиять на риск возникновения ингибиторов, между группами не отмечено. После лечения ингибиторы фактора VIII были обнаружены у 14 из 30 пациентов контрольной группы и только у 1 из 26 лиц, получавших профилактическое лечение в первые 20-50 дней экспозиции (Kurnik K. et al., 2009).
В последние годы в литературе активно обсуждается вопрос относительно риска появления ингибиторов в зависимости от типа вводимого фактора (плазменный или рекомбинантный). В вышеупомянутом ретроспективном когортном исследовании CANAL вероятность возникновения ингибиторов при введении фактора VIII независимо от его типа была одинаковой и не повышалась при переходе с одного типа на другой. Не обнаружено различий между риском появления ингибиторов и типом вводимого фактора и в исследовании RODIN (Gouw S. C. et al., 2013). В метаанализ, проведенный A. Iorio и соавт. (2010), были включены 24 исследования с участием в общей сложности 2024 больных ГФ типа А. По результатам данной работы, различия между плазменным и рекомбинантным факторами в отношении повышения риска развития ингибиторов отсутствуют. Аналогичные результаты получены и в метаанализе Franchini и соавт. (2012), в который были включены 25 проспективных исследований (n=800). Тип фактора VIII (­плазменный или рекомбинантный) не влиял на риск развития ингибиторов у пациентов с тяжелой ГФ А. В исследовании эффективности препарата РеФакто^® АF (Lusher J. M. et al., 2005) приняли участие ранее не леченные пациенты с ГФ (n=101), средний возраст которых составил 8 мес. Появление ингибиторов фактора VIII отмечалось у 32 участников с исходной концентрация фактора VIII <2% и у 19 (31%) из 62 пациентов с исходной концентрацией фактора VIII <1%. Из 32 пациентов, у которых возникли ингибиторы, у 16 обнаруживался высокий титр ингибиторов (≥5 БЕ), у остальных 16 (16%) – ​низкий (<5 БЕ). Ингибиторы появлялись в крови больных в среднем через 12 дней (от 3 до 49). Таким образом, до сих пор не получено никаких доказательств существования различий в иммуногенности между плазменным и рекомбинантным факторами.
В последнее время в здравоохранении все более актуальными становятся вопросы персонификации терапии – ​индивидуальный подход к каждому пациенту, это касается и лечения ГФ. Помимо периода полураспада фактора VIII, частоты дозирования, минимальной концентрации фактора VIII, индивидуальную частоту кровотечений определяют и другие факторы. Однако все же период полураспада фактора VIII – ​главный параметр, позволяющий определить индивидуальный фармакокинетический профиль и спрогнозировать время до достижения минимального (1%) уровня дефицитного фактора (Collins P. W. et al., 2010). К персонификации терапии следует также отнести и рекомендацию проводить профилактическое лечение в первые 20-50 дней экспозиции фактора у пациентов, у которых в дальнейшем планируется терапия по требованию.
Ключевое значение имеет выбор эффективного и наиболее безопасного концентрата для лечения. В терапии ГФ применяют факторы свертывания, полученные из плазмы, и препараты рекомбинантных факторов. Профиль безопасности фактора оценивается по таким показателям, как вероятность появления ингибиторов, риск передачи возбудителей инфекции и возникновения нежелательных явлений (побочных эффектов) при введении концентрата.
Сегодня в Европе применяются пре­имущественно препараты рекомбинантных факторов. Необходимо отметить, что гемостатическая эффективность и ингибиторная безопасность плазменных и рекомбинантных препаратов равны, тогда как инфекционная безопасность вторых значительно выше. Производство плазменных препаратов сегодня ориентировано на максимальную инфекционную безопасность, что позволило значительно снизить вероятность инфицирования пациентов вирусами гепатита В и С, ВИЧ. О передаче указанных возбудителей при введении разрешенных к использованию препаратов, полученных из плазмы, не сообщалось с 1985 г.
Вместе с тем появляются данные о новых вирусах, которые могут передаваться с плазменными концентратами реципиенту, таких как парвовирус В19, возбудитель болезни Крейтцфельдта-Якоба. В последние годы были открыты новые безоболочечные ДНК-содержащие вирусы: в 2010 г. – ​полиомавирус 6 и 7, полиомавирус, вызывающий ­триходисплазию, бокавирус 4; в 2011-2012 гг. – ​полиомавирус 9, в 2012 г. – ​парвовирус и др. В этом году появилось большое количество публикаций о вирусе Зика – ​флавивирусе, переносимом комарами. После анализа фактических данных научное сообщество пришло к выводу, что вирус Зика вызывает микроцефалию у новорожденных и синдром Гийена-Барре. Продолжается изучение связи между данным вирусом и рядом неврологических синдромов. Вирус Зика передается людям в тропических регионах через укусы зараженных комаров рода Aedes, возможна также трансмиссия половым путем. Изучаются и другие пути передачи инфекции, одним из которых, вероятно, может быть трансфузия препаратов крови.
Вирусы без оболочки, возможно, резистентны к методам обработки растворителем/детергентом и пастеризации. Полиомавирусы, которые имеют размер 40-50 нм, и парвовирусы 18-26 нм устойчивы к большинству способов фильтрации. Данные патогены могут быть удалены при помощи нанофильтрации.
Парвовирус В19, вызывающий нефатальное гриппоподобное заболевание (чаще у детей), устойчив к методам ин­активации и элиминации с помощью доступных процедур. Анализ с помощью амплификации нуклеиновых кислот может быть недостаточно информативным относительно предупреждения передачи парвовируса В19. Распространенность В19 среди доноров крови составляет 1%. Вероятность положительного анализа на парвовирус В19 на 70% выше у лиц, получающих только препараты плазмы, по сравнению с пациентами, у которых используют любой вид концентрата. На сегодня не доказано, что парвовирусы способны вызывать серьезные хронические заболевания у пациентов без иммунодефицита. В то же время у ВИЧ-инфицированных и лиц с ослабленным иммунитетом они способны провоцировать более серьезные последствия. Недавние исследования показали, что вирусы B19V и PARV4 могут передаваться через донорскую кровь и препараты плазмы (Sharp C. P. et al., 2012; Soucie J. M., 2013). В данном случае важна не тяжесть вызываемого вирусом заболевания, а тот факт, что патоген проникает в конечный препарат, минуя все методы очистки при производстве концентрата. Сегодня концентраты фактора VIII, полученные из плазмы, могут содержать возбудителей еще не выявленных инфекций. Во Франции, в Бельгии и Великобритании плазменные препараты практически не применяются.
Инфекционная безопасность препаратов рекомбинантных факторов гораздо выше. Она достигается последовательными производственными процессами: определением безопасности клеточной линии, устранением экзогенных белков, элиминацией и инактивацией вирусов для снижения риска вирусной контаминации.
Рекомбинантные факторы отличаются по таким параметрам, как:
• трансфицированные клетки (клетки яичника китайского хомяка, клетки почек новорожденного хомяка, человеческие эмбриональные клетки почек);
• трансфицированные последовательности;
• клеточная культура (добавление белков человеческого или животного происхождения; непрерывный и периодический процесс);
• процедуры очистки – ​иммуноаффинность: синтетические лиганды и моноклональные антитела (специфичность и аффинность); количество стадий (нанофильтрация);
• конечный состав (альбумин, сахароза).
Процесс производства каждого рекомбинантного концентрата фактора VIII отличается в зависимости от поколения препарата. Концентраты первого поколения характеризуются наличием животных и человеческих белков в клеточных культурах, человеческого альбумина в готовом препарате; второго поколения – ​наличием животных и человеческих белков в клеточных культурах и отсутствием человеческого альбумина в готовом препарате; третьего поколения – отсутствием животных и человеческих белков в клеточных культурах, промежуточных или готовых препаратах. Примером рекомбинантного фактора с максимальной степенью очистки и применением уникального процесса нанофильтрации является ­РеФакто^® АF, зарегистрированный в Украине с 2012 г. В результате улучшения производственной очистки препарат не содержит экзогенных человеческих и животных белков, а нанофильтрация на завершающих стадиях производства обеспечивает высокую инфекционную безопасность РеФакто^® АF. Альбумин не содержится ни в клеточной культуре, ни в конечном продукте.
Следует отметить, что рекомбинантные факторы в некоторых странах имеют более низкую стоимость (удорожание плазменных препаратов связано с необходимостью многоуровневой очистки от инфекционных агентов).
Необходимость замены одного фактора свертывания другим может возникнуть при рекомендации лечащего врача, по желанию пациента, ввиду ограниченного наличия фактора, в том числе в связи с тендерными закупками. Перевод пациента с плазменного препарата на рекомбинантный должен проводиться после достоверной оценки риска возникновения ингибиторов (возраст пациента, иммунологические индикаторы, предшествующее лечение, личный или семейный анамнез появления ингибиторов). Переход может осуществляться с плазменного препарата на рекомбинантный или с одного рекомбинантного фактора на другой.
При замене препарата необходимо обеспечить надлежащее медицинское наблюдение за пациентом: оценить переносимость нового средства, провести анализ на наличие ингибиторов (до и после замены). Не следует переводить больного на новый препарат в период активности иммунной системы – ​в первые 50 дней экспозиции, на стадии иммунной толерантности (пациент может получать старый препарат). Травмы и операции также ограничивают возможность изменения терапевтической схемы. Немаловажным является максимально полное информирование пациента и его семьи о новом препарате и его преимуществах.
В исследовании M. Rubinger и соавт. (2008) оценивалась частота появления ингибиторов фактора VIII у больных ГФ А после перехода на рекомбинантный фактор VIII. В исследовании приняли участие 460 взрослых и детей с ГФ А. Тестирование образцов крови на наличие ингибиторов фактора VIII проводилось в начале исследования (до перехода на рекомбинантный фактор VIII), через 12 и 24 мес. Только четверо больных имели исходный положительный титр ингибиторов. После замены препарата на рекомбинантный через 12 и 24 мес ингибиторы были обнаружены лишь у этих 4 пациентов, новых случаев появления ингибиторов в течение 2 лет терапии не отмечалось. Результаты данного исследования позволяют предположить, что замена концентрата фактора VIII на рекомбинантный не связана с риском возникновения ингибиторов.
В другом исследовании при переводе пациентов с одного препарата на другой ингибиторы появились только у одного из 96 участников с отрицательным анамнезом. До его перехода на альтернативное лечение рекомбинантным фактором VIII прошло только 3 дня экспозиции. Данные о повторном появлении ингибиторов у 16 пациентов, у которых они ранее были обнаружены, отсутствуют. Обобщенные результаты двух исследований указывают на низкий риск появления ингибиторов после начала приема рекомбинантного фактора VIII у ранее получавших лечение пациентов (Bacon C. L., 2011).
В заключение профессор Седрик Германс перечислил 10 европейских принципов лечения и перспективы диа­гностики ГФ (Colvin B. T., Astermark J., Fischer K. et al., 2008).
Необходимы:
1) центральная организация, занимающаяся вопросами ГФ и взаимодействующая с центрами на местном уровне;
2) национальные реестры больных ГФ;
3) центры комплексного медицинского обслуживания и центры лечения ГФ;
4) сотрудничество в области лечения ГФ;
5) безопасные и эффективные концентраты, обеспечивающие надлежащий уровень лечения;
6) амбулаторное лечение и доставка;
7) профилактическое лечение;
8) услуги специалистов и скорая помощь;
9) контроль появления ингибиторов;
10) обучение и научно-исследовательская работа.

Будущее диагностики ГФ – ​за пренатальным генетическим консультированием и генетическим обследованием, анализом факторов свертывания. Носители ГФ должны находиться под систематическим наблюдением, и их состояние должно мониторироваться с помощью надлежащих методов.

Подготовила Мария Маковецкая

Напечатано при поддержке Представительства «Файзер Эйч.Си.Пи. Корпорейшн» в Украине
WUKREF0316011

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 15-16 (388-389), серпень 2016 р.