10 червня, 2016
51-й Международный конгресс EASL: новые горизонты гепатологии
12 мая 2016 г. состоялось очередное заседание Киевского общества гастроэнтерологов. Его главной темой стало обсуждение новейших научных данных и докладов, представленных на 51-м Международном конгрессе Европейской ассоциации по изучению печени (EASL), который проходил 13-17 апреля 2016 г. в Барселоне (Испания).
Заседание открыла главный внештатный специалист Министерства здравоохранения Украины по специальности «Гастроэнтерология», заведующая кафедрой гастроэнтерологии, диетологии и эндоскопии Национальной медицинской академии последипломного образования (НМАПО) им. П.Л. Шупика, член-корреспондент НАМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Наталия Вячеславовна Харченко. В своем выступлении она отметила, что в этом году в работе конгресса, организованного и проведенного под патронатом EASL, приняли участие более 10 000 человек со всех континентов, из них 4085 – члены EASL. В ходе конгресса было представлено 2983 абстракта в виде устных и стендовых докладов.
Так, в докладе президента EASL профессора Massimo Colombo (Италия) были перечислены приоритетные направления развития этой организации до 2020 г.:
− научные исследования в области гепатологии и поддержка медицинской науки;
− продолжение изучения, улучшение диагностики и повышение эффективности лечения основных (гепатитов, гепатоцеллюлярной карциномы, неалкогольной жировой болезни печени, алкогольной болезни печени) и редких заболеваний печени;
− контроль качества продуктов питания и продолжение антиалкогольной политики;
− улучшение доступа населения к медицинской помощи, развитие трансплантологии.
В программу конгресса EASL входили курсы последипломного образования «Лечение опухолей печени», «Трансплантация печени». В ходе сессионных заседаний были рассмотрены нюансы диагностики и лечения многих заболеваний печени. На сессии, посвященной неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), озвучены результаты эпидемиологических исследований. В настоящее время установлено, что распространенность НАЖБП в мире составляет 25,24%, в Европе – 23,71%, Северной Америке – 24,13%, Южной Америке – 30,45%, странах Ближнего Востока – 31,79%, Африке – 13,48%, Азии – 27,37%. Особенностью течения НАЖБП является формирование изолированного стеатоза печени или стеатоза с низкой активностью воспалительного процесса (70-75% случаев); в 20-25% случаев развивается неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). Возникновение НАСГ ассоциировано с увеличением смертности, возрастанием риска прогрессирования фиброза и развитием цирроза печени (ЦП) через 15 лет с последующей его декомпенсацией в течение 7-10 лет или возникновением гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) через 6,5 года. Факторами риска НАСГ признаны пожилой возраст, мужской пол, метаболический синдром, сахарный диабет (СД), наследственная предрасположенность к СД, соотношение аспартатаминотрансфераза/аланинаминотрансфераза (АСТ/АЛТ): 0,7-1, низкий уровень тромбоцитов и PNPLA3 генотип. При наличии НАЖБП трансформация фиброза печени от 0 до 1-2 степени через 5,9 года происходит в 33% случаев, быстрое прогрессирование от 0 до 3-4 степени – в 20% случаев. Смертность при НАЖБП обусловлена кардиоваскулярными заболеваниями (13-30%), опухолями различной локализации (6-28%), непосредственным прогрессированием фиброза в ЦП (2,8-19%). В настоящее время известно более 150 генов, участвующих в развитии НАСГ. Наиболее значимым признано сочетание полиморфизма гена IL28B и носительство PNPLA3 генотипа. Выраженность воспалительно-некротических реакций у таких больных в 4 раза выше, чем в контрольной группе; причем у носителей этого генотипа активность патологического процесса не зависит от возраста, пола, уровня триглицеридов, степени гиперурикемии.
На заседании, посвященном алкогольной болезни печени (АБП), уделялось большое внимание прогнозу и вероятным исходам заболевания. Неблагоприятными прогностическими факторами были признаны синдром системного воспалительного ответа, внебольничная инфекция, повышенная концентрация билирубина, увеличение содержания креатинина в крови.
Живой интерес у участников конгресса вызывали сессионные заседания, рассматривавшие вопросы повышения эффективности лечения пациентов с хроническим вирусным гепатитом и ЦП. Терапия хронического вирусного гепатита С (ВГС) основывается на комбинации различных противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) с пегилированным интерфероном-α и/или рибавирином или без них. Большое влияние на эффективность лечения оказывает генотип ВГС, именно он определяет выбор соответствующего ПППД и продолжительность лечения.
Невозможность определения обычными анализами рекомбинантного генотипа ВГС 2k/1b может стать причиной неэффективности терапии, так как для лечения 2-го генотипа ВГС рекомендуется софосбувир и рибавирин, а для 1-го генотипа – как минимум комбинация двух ПППД. Относительно большое количество (17-25%) пациентов, инфицированных ВГС с рекомбинантным генотипом 2k/1b, зарегистрировано в Германии и Израиле; естественный межгенотипный рекомбинант ВГС RF2k/1b был обнаружен у больных, проживающих в разных странах Европы и Азии. В настоящее время доказано существование и других межгенотипных рекомбинантов ВГС. Появление такого рекомбинантного ВГС, обладающего фрагментами генома различных генотипов вируса, ставит клинически сложный вопрос: «Как расценивать и лечить инфицированного им больного: как пациента с 1-м или 2-м генотипом ВГС?» С одной стороны, течение заболевания у пациентов, инфицированных рекомбинантным вариантом ВГС RF2k/1b, характеризуется умеренной биохимической и невысокой репликативной активностью. С другой стороны, больным с рекомбинантным генотипом RF2k/1b свойственна высокая скорость развития фиброза печени, они редко отвечают на двойную терапию. Поэтому двойная терапия ПППД считается малоэффективной для лечения больных, инфицированных RF2k/1b, и не рекомендуется для применения.
Появилась новая схема терапии хронического ВГС, известная как «режим 3D±R» (паритапревир/ритонавир/омбитасвир, дасабувир с рибавирином и без него) и одобренная в США и Европе для лечения 1-го и 4-го генотипов вируса гепатита С. Этот режим признан безопасным, он хорошо переносится и является высокоэффективным для достижения высокого устойчивого вирусологического ответа через 12 недель после окончания лечения (SVR12 >95%) у пациентов с/без ЦП. В Израиле режим 3D±R рекомендован для пациентов с 1-м генотипом ВГС и выраженным фиброзом (F3 и F4). Комбинированная терапия без интерферона является новым стандартом лечения хронического ВГС.
Продолжаются дискуссии относительно необходимости назначения рибавирина с целью предупреждения рецидива ВГС после трансплантации печени. Доказано, что высокая частота достижения SVR12 у пациентов с рецидивом ВГС после трансплантации печени связана с назначением софосбувира и ингибитора NS5A, тогда как дополнительное назначение рибавирина не улучшает SVR12 и не способствует разрешению фиброзного холестатического гепатита. Эффективным способом лечения пациентов, которым не помогла предварительная схема терапии ингибитором NS5A, признан режим софосбувир+велпатасвир в сочетании с рибавирином на протяжении 24 недель.
На сессии, раскрывавшей современные аспекты терапии цирроза печени, были представлены новые средства для лечения данной патологии. Одним из них является риоцигуат – стимулятор рецептора гуанилатциклазы, улучшение активации которой приводит к нормализации внутрипеченочной передачи оксида азота. В настоящее время риоцигуат одобрен для лечения легочной гипертензии, но имеются экспериментальные данные, подтверждающие антифиброзное действие этого препарата. Доказано, что риоцигуат значительно снижает выраженность фибротических изменений в печени и уменьшает портальное давление при ЦП холестатического и токсического генеза. Есть сведения, подтверждающие способность риоцигуата улучшать состояние печени даже при выраженном билиарном циррозе и значительной портальной гипертензии.
Новым подходом в лечении ЦП может стать применение регорафениба (мультикиназного ингибитора ангиогенеза) и фарнезоидного рецептора Х (агониста обетихолевой кислоты, уменьшающего фиброз печени у экспериментальных животных с билиарным ЦП). Возможно, что больным ЦП мужского пола будут рекомендовать тестостеронотерапию. Доказано, что назначение тестостерона мужчинам с ЦП и исходно низким уровнем этого гормона безопасно повышает мышечную и костную массу, а также увеличивает концентрацию гемоглобина, снижает массу жировой ткани. Тестостеронотерапия признана перспективным способом лечения и профилактики системных осложнений ЦП у пациентов мужского пола с явлениями гормонального дисбаланса.
Большое внимание уделялось также осложнениям ЦП. Так, для ранней диагностики гепаторенального синдрома у больных ЦП эксперты EASL рекомендуют определять содержание в моче следующих биомаркеров: липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов, интерлейкин‑18, альбумин, интестинальный трилистный фактор 3, моноцитарный хемотаксический протеин‑1. Лечение другого частого осложнения ЦП – тромбоза воротной вены – остается предметом дискуссий и обсуждений. Высказывается мнение о необходимости проведения профилактических интервенционных вмешательств и назначения пероральных антикоагулянтов. Основной причиной смертности больных ЦП является кровотечение из варикозно расширенных вен. Доказано, что применение статинов не только замедляет прогрессию фиброза и уменьшает явления портальной гипертензии, но и позволяет снизить риск первичного варикозного кровотечения у больных вирусным гепатитом В и ЦП. Максимальный протективный эффект зафиксирован при длительном использовании больших доз статинов.
В настоящее время считается, что первичный склерозирующий холангит (ПСХ) является неизлечимой иммуноопосредованной болезнью с прогрессирующим течением, для которой не существует эффективной терапии, несмотря на трансплантацию печени. Подавляющее большинство пациентов с ПСХ (75-80%) имеют сопутствующее воспалительное заболевание кишечника (ВЗК). Потенциально эффективным препаратом для лечения ПСХ у больных ВЗК без выраженного фиброза в печени является ведолизумаб. Он хорошо переносится больными и не вызывает значительных побочных эффектов.
В рамках конгресса EASL прошел сателлитный симпозиум «Адеметионин в лечении хронических заболеваний печени», на котором были представлены результаты систематического обзора и метаанализа, выполненного Т. Guo и соавт. (2015). Авторы этой научной работы подчеркивают, что у пациентов с хроническими заболеваниями печени снижается синтез собственного адеметионина, что может быть причиной развития фиброза и ЦП. В ходе данного метаанализа исследователи оценивали эффективность адеметионина (Гептрал®) в лечении различных хронических заболеваний печени (холестаз беременных, токсический гепатит, вирусный гепатит с внутрипеченочным холестазом, алкогольная болезнь печени, НАЖБП; n=705). Первичными конечными точками были: безопасность адеметионина (частота возникновения побочных эффектов) и отдаленный прогноз (уровень смертности, количество трансплантаций печени). В качестве вторичных конечных точек анализировали уровень общего билирубина, АЛТ, АСТ. Проанализировав результаты отобранных исследований, ученые доказали, что адеметионин достоверно снижает концентрацию общего билирубина (данные 8 клинических испытаний; n=359), а также уменьшает уровень АСТ (данные 3 исследований; n=117). Профиль безопасности адеметионина оценен как «высокий», так как частота появления побочных эффектов при приеме этого препарата не отличалась от таковой при применении плацебо. Таким образом, метаанализ подтвердил высокий уровень безопасности адеметионина и его способность влиять на функциональное состояние печени, что является основанием для использования адеметионина в качестве базового препарата в лечении хронических заболеваний печени.
В рамках данного сателлитного симпозиума также были рассмотрены результаты систематического обзора и метаанализа 48 рандомизированных контролированных исследований (РКИ), в которых изучалась эффективность применения адеметионина при депрессивных расстройствах. Рассматриваемый метаанализ доказал, что адеметионин является эффективным натуральным антидепрессантом, результативность которого сопоставима с традиционными антидепрессантами. К преимуществам адеметионина авторы систематического обзора отнесли хорошую переносимость, способность улучшать когнитивные функции, быстроту наступления клинического улучшения (спустя одну неделю парентерального введения 400 мг препарата), сочетаемость с традиционными антидепрессантами.
В ходе другого сателлитного симпозиума «Потенциальная роль синдрома избыточного бактериального роста (СИБР) при болезнях печени и их осложнениях» подчеркивалось, что нарушение моторной функции кишечника сопровождается появлением количественных и качественных изменений микробиоты толстой кишки и развитием СИБР. Доказано, что нарушение плотности кишечного барьера приводит к повышению проницаемости и облегчает транслокацию бактерий, продуктов их жизнедеятельности в портальный кровоток. СИБР сопровождается повышенным высвобождением противовоспалительных цитокинов, усиливающих процесс транслокации бактерий. При наличии портосистемного шунта скорость транслокации возрастает, усиливается выброс цитокинов в системный кровоток. При ЦП развивается нарушение барьерной функции кишечника, поэтому коррекция экосистемы толстого кишечника рассматривается в качестве новой и потенциально эффективной стратегии лечения пациентов с патологией печени. В рамках симпозиума были представлены результаты РКИ, целью которого являлось изучение влияния различных пробиотических штаммов на состояние кишечника крыс с ЦП. Доказано, что длительный прием пробиотиков (штаммы L. salivarius LI01 и Р. pentosaceus LI05) поддерживает постоянство кишечной флоры, улучшает целостность кишечного барьера и уменьшает выраженность фиброза печени.
Еще одним способом коррекции СИБР у больных ЦП может стать назначение рифаксимина. Известно, что прием этого препарата приводит к уменьшению эндотоксемии и воспаления, способствует устранению явлений СИБР посредством уменьшения бактериальной транслокации, модулирования состава и функции кишечной микробиоты. Рифаксимин доказал свою эффективность в лечении таких осложнений ЦП, как печеночная энцефалопатия, спонтанный бактериальный перитонит, гепаторенальный синдром и др. Участники симпозиума ознакомились с данными метаанализа 12 РКИ (n=565), в которых результативность применения рифаксимина в лечении печеночной энцефалопатии сопоставлялась с плацебо, антибактериальными препаратами, невсасывающимися дисахаридами. Дизайн рассматриваемых РКИ предполагал проведение длительной циклической терапии печеночной энцефалопатии с использованием рифаксимина в дозе 1200 мг/сут в течение 3-6 мес. Полученные данные подтвердили высокую эффективность исследуемого препарата: результативность рифаксимина оказалась выше, чем у препаратов сравнения, а профиль безопасности оценен как высокий. Доказана способность рифаксимина снижать содержание аммиака в сыворотке крови по сравнению с неабсорбируемыми дисахаридами, антибактериальными препаратами, а также улучшать функционирование головного мозга, нормализовать показатели электроэнцефалограммы и PSE-индекса.
Следующий доклад на тему «Рекомендации EASL по инструментальной диагностике заболеваний печени» представил президент ВОО «Украинская ассоциация специалистов ультразвуковой диагностики Украины», главный специалист Министерства здравоохранения Украины по специальности «Ультразвуковая диагностика», доктор медицинских наук, профессор Олег Борисович Дынник. Начиная свое выступление, докладчик подчеркнул, что одна из целевых рубрик конгресса EASL‑2016 была полностью посвящена инструментальным методам диагностики заболеваний печени.
С точки зрения инструментальной диагностики все заболевания печени подразделяют на диффузные и очаговые. К очаговым относят локальный воспалительный процесс в паренхиме печени и вызванные им осложнения, новообразования различного генеза, дегенеративно-диспластические поражения, нарушения кровообращения (ишемические и геморрагические), кисты, метаболические нарушения. Среди множества различных очаговых поражений печени в рекомендациях EASL особое внимание уделяется опухолевому поражению печени. Было внесено предложение о внедрении в радиологическую диагностику опухолей печени шкалы LI-RADS (Liver Imaging Reporting and Data System), предназначенной для дифференциальной диагностики добро- и злокачественных поражений печени. Предполагается, что применение LI-RADS позволит избежать лишних интервенционных вмешательств – биопсий.
К доброкачественным опухолям эксперты EASL отнесли аденому, гемангиому, очаговую узловую гиперплазию, а злокачественные новообразования подразделили на первичные (гепатоцеллюлярный и холангиоцеллюлярный рак) и вторичные (метастатический рак).
Первой линией диагностики очаговых заболеваний печени признано ультразвуковое исследование, второй – компьютерная томография с контрастированием. Применение этих методов инструментальной визуализации направлено на определение наличия очагового поражения печени, проведение последующего дифференциального диагноза между опухолевым и неопухолевым генезом образования, при выявлении опухолевого процесса – описание характеристик неоплазии (добро-, злокачественная), формулировку прогноза и динамику течения (естественное развитие/ лечебный патоморфоз) заболевания. Американские специалисты разработали шкалу LI-RADS, а EASL считает целесообразным ее внедрение в клиническую практику.
Диффузные заболевания печени – это собирательное понятие, объединяющее различные по этиологии заболевания, сопровождающиеся развитием диффузного воспаления печеночной паренхимы, которое характеризуется отклонением от нормы биохимических маркеров функциональной активности печени. В настоящее время перед инструменталистами ставится задача дифференцировать два состояния, приводящие к диффузным изменениям паренхимы печени: стеатоз и фиброз. К сожалению, эти два процесса могут развиваться не только последовательно, но и параллельно, сопровождая и отягчая друг друга. Четкое разграничение этих состояний поможет определить причины и стадию заболевания, оценить естественное течение и возможный лекарственный патоморфоз стеатоза/фиброза. По мнению профессора S. MсPherson, лидирующие позиции в диагностике стеатоза и фиброза занимают ультразвуковые методы исследования: базовый серошкальный В-режим, различные режимы эластометрии и эластографии, а также новейшая методика определения количества жировой ткани с использованием показателя САР – контролируемого параметра затухания. В диагностике диффузных поражений печени также могут использоваться компьютерная и магнитно-резонансная томография (протонная плотность, определение фосфора фосфолипидов, МР-спектроскопия), золотым стандартом диагностики фиброза остается эластография с использованием технологии Fibroscan.
Профессор О.Б. Дынник подробно ознакомил присутствующих с фибростеатометрией – новым методом диагностики стеатоза, основанным на определении контролируемого параметра затухания ультразвука (САР); при значениях САР >300 дБ/м диагностируют выраженный стеатоз, 215-300 дБ/м – умеренный стеатоз, <215 дБ/м – отсутствие стеатоза. Докладчик представил результаты собственного исследования, в рамках которого при проведении ультразвуковой диагностики органов брюшной полости 3142 пациентам была выполнена ультразвуковая стеатометрия за период с 2014 по 2016 гг. Инструментальное обследование проводилось на ультразвуковом сканере Ultima PA («Радмир», Украина) и Proteus7 («Ультрасайн», Украина) после обязательной стандартной предварительной подготовки. Дополнительно 136 пациентам была проведена рентгеновская мультидетекторная компьютерная томография с денситометрическим анализом плотности печеночной паренхимы (КТ-стеатометрия) на КТ-сканере Brilliance (Philips, Голландия). КТ-стеатометрия выполнялась в нативную фазу с использованием стандартизированных технологических параметров сканирования (кВт, мА, время ротации рентгенологической трубки, алгоритм реконструкции). Посредством ультразвуковой стеатометрии явления жирового гепатоза различной степени тяжести (S1-S3) обнаружены у 940 (29%) пациентов. При проведении фибростеатометрии печени на аппарате «Фиброскан» проявления жирового гепатоза (S1-S3) диагностированы только у 16 (34%) пациентов, у 1 (2,1%) больного заподозрен стеатогепатит. Диагностическая ценность измерения затухания ультразвука в диагностике стеатоза печени достаточно высока: чувствительность и специфичность этого метода составляют, соответственно, 87,5 и 75%; негативная и положительная прогностическая ценность – 93,7 и 58,3% (при использовании в качестве референтного метода мультидетекторной компьютерной томографии).
Профессор кафедры гастроэнтерологии, диетологии и эндоскопии НМАПО им. П.Л. Шупика, доктор медицинских наук Галина Анатольевна Анохина представила доклад на тему «Боль при заболеваниях билиарной системы: механизмы возникновения и лечения».
В последние десятилетия наблюдается тенденция к неуклонному увеличению количества пациентов с органическими и функциональными заболеваниями билиарной системы. Наиболее характерным проявлением билиарной патологии является болевой синдром разной степени выраженности: от тупой, ноющей боли незначительной или умеренной интенсивности до чрезвычайно сильных болевых ощущений, вплоть до развития болевого шока при желчной колике. В зависимости от характера патологического процесса болевой синдром может быть воспалительного, гипер- и гипокинетического/атонического, ишемического, обструктивного, онкологического, неврологического и травматического генеза. Выделяют три основных типа абдоминальной боли: висцеральная (характерна для хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), париетальная (возникает при острой патологии ЖКТ), отображенная (сопровождает как острые, так и хронические заболевания пищеварительной трубки).
Причинами развития болевого синдрома при патологии билиарного тракта являются: спазм гладкой мускулатуры сфинктеров билиарной системы, перерастяжение стенки желчного пузыря и протоков вследствие желчной гипертензии, механическое раздражение стенки желчного пузыря и протоков конкрементами и сладжем.
Одной из основных причин появления болевого синдрома у пациентов с билиарной патологией является спазм сфинктера Одди. Сфинктер Одди еще иногда называют «Наполеоном» желчных и панкреатических протоков: он играет главную роль в работе сфинктерного аппарата желчных путей. Сфинктер Одди регулирует поступление желчи и сока поджелудочной железы в двенадцатиперстную кишку, препятствует попаданию кишечного содержимого в общий желчный и панкреатический протоки. Распространенность дисфункции сфинктера Одди в общей популяции – 1,5%. Если произвести простые математические расчеты, учитывая, что численность населения Украины в настоящее время составляет 42 млн человек, то легко можно вычислить, что в нашей стране количество пациентов с дисфункцией сфинктера Одди составляет около 630 000 человек. Дисфункцию сфинктера Одди часто (в 14,7-72% случаев) диагностируют у пациентов с рецидивирующим «идиопатическим» панкреатитом. У больных, предъявляющих жалобы на боль в верхнем правом квадранте живота и не имеющих верифицированного диагноза желчнокаменной болезни, в 29% случаев причиной недуга является дисфункция сфинктера Одди.
В данной ситуации необходимым компонентом терапии болевого синдрома, спровоцированного билиарными нарушениями, является назначение Дуспаталина (оригинального мебеверина гидрохлорида), оказывающего селективное спазмолитическое действие на гладкие мышцы пищеварительного тракта. Механизм действия мебеверина заключается в блокаде Na+ каналов, что позволяет предупредить появление спазма. Мебеверин также блокирует депо ионов Са2+, ограничивает выход из клетки ионов К+ и предупреждает развитие гипотонии. Дуспаталин является препаратом выбора при патологии билиарной системы. Он положительно влияет на основные компоненты желчи (снижает уровень холестерина, повышает содержание холевой кислоты), нормализует отток желчи, снижает выраженность дуоденогастрального и дуоденопанкреатического рефлюксов, обладает высокой тропностью к сфинктеру Одди, нормализует моторику двенадцатиперстной кишки, снижает дуоденальную гипертензию. Дуспаталин эффективно устраняет клинические проявления билиарной дисфункции: боль и тяжесть в правом подреберье, тошноту, горечь во рту.
Дуспаталин выпускается в виде капсул пролонгированного действия, содержащих 200 мг мебеверина гидрохлорида. Следует отметить, что капсулы оригинального мебеверина гидрохлорида имеют несколько технологических преимуществ: микросферы действующего вещества окружены кислотоустойчивой оболочкой, а капсула имеет полупроницаемую мембрану, что позволяет обеспечить постепенное высвобождение мебеверина в течение 16 часов на всем протяжении кишечника и защитить его от агрессивного воздействия кислого содержимого желудка. Таким образом, Дуспаталин является препаратом выбора для лечения болевого синдрома, обусловленного дисфункцией сфинктера Одди.
Подготовила Лада Матвеева