9 вересня, 2019

Клинический случай тромбоэмболии легочной артерии в кардиоонкологической практике: акцент на ведение пациентов с онкоассоциированными венозными тромбоэмболиями

Автори:

С.Н. Кожухов, Н.В. Довганич, О.Е. Базыка, Е.А. Ярынкина, Е.С. Старшова

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) является частым осложнением у онкологических больных. ВТЭ – независимый негативный фактор прогноза, который повышает вероятность летального исхода у таких пациентов и считается второй по значимости причиной смерти у госпитализированных больных раком. Риск ВТЭ у лиц с онкозаболеваниями, перенесших оперативное вмешательство, в 3‑5 раз выше, чем у таковых без рака. Профилактика развития ВТЭ – один из важных шагов для увеличения выживаемости данных пациентов [2].

В последнее время произошел существенный прогресс в развитии кардиоонкологии, в том числе и в Украине, и вопросам тромбозов у онкологических пациентов уделяется большое внимание [12]. Согласно статистике, артериальные тромбозы встречаются у 1% таких больных, а ВТЭ диагностируются более чем в 20% случаев. Ведение онкологических пациентов с ВТЭ имеет свои особенности, а антикоагулянтная терапия (АКТ) является основой лечения. В статье на примере клинического случая рассматриваются современные подходы к диагностике, лечению и профилактике онкоассоциированных ВТЭ.

Клинический случай

Пациент П., 62 года, в течение последних 12 лет диагностирована ишемическая болезнь сердца (ИБС), 10 лет назад перенес острый инфаркт миокарда (ИМ), спустя два года выполнена операция аортокоронарного шунтирования (АКШ). Больной придерживался рекомендаций по диете, физической активности и медикаментозному лечению. С момента хирургического вмешательства состояние было стабильным, симптомы стенокардии отсутствовали, вел активный образ жизни.

В течение последнего месяца начал ощущать дискомфорт в желудке, чувство тяжести, вздутия, а также ощущение быстрого переполнения после приема пищи. Прошел полное обследование у гастроэнтеролога, согласно которому был подтвержден диагноз – рак желудка.

В плановом порядке пациент был госпитализирован в онкологическую клинику для проведения операции. На момент поступления состояние было стабильным. Лабораторные показатели – общий и биохимический анализ крови – были в пределах граничных значений. Перед хирургическим вмешательством с целью профилактики ВТЭ пациенту однократно был назначен эноксапарин в дозе 40 мг подкожно.

Операция прошла без осложнений, клинически значимой кровопотери не было. Рекомендован строгий постельный режим. В связи с риском послеоперационного кровотечения, хирург принял решение продолжить профилактику ВТЭ на четвертые сутки после вмешательства. Был назначен эноксапарин в дозе 40 мг подкожно ежедневно.

На седьмые сутки у пациента повысилась температура тела до 38 °С, была заподозрена пневмония, в связи с чем назначена ренгенография органов грудной клетки. Во время перемещения больного с каталки на рентген-стол состояние резко ухудшилось – появились жалобы на сердцебиение, дискомфорт в области сердца и за грудиной, выраженную одышку. По данным рентгенологического исследования пневмония не подтвердилась, другой патологии не выявлено.

Пациента в ургентном порядке перевели в отделение реанимации. Объективно: артериальное давление (АД) – 105/68 мм рт. ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) – 119 уд./мин. Деятельность сердца ритмичная, дополнительных тонов, шумов нет. Отмечается акцент II тона на легочной артерии. В легких дыхание жесткое, влажные хрипы не выслушиваются. Сатурация кислорода, измеренная методом пульсоксиметрии, составила 92%. На электрокардиограмме (ЭКГ) – синусовая тахикардия (рис. 1).

Состояние больного расценено как средней степени тяжести, был помещен под мониторное наблюдение. Первоначально проводили дифференциальную диагностику острого коронарного синдрома (ОКС), поскольку у пациента в анамнезе ИБС и перенесенный ИМ, однако наличие боли в грудной клетке и одышки требовало исключения и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА).

Врачом-реаниматологом принято решение провести мультиспиральную компьютерную томографию (мсКТ) органов грудной полости, однако диагностическая процедура была проведена без контрастирования (рис. 2). Несмотря на это, по данным мсКТ выявлены признаки двусторонней тромбинфарктной пневмонии, и по косвенным признакам был заподозрен диагноз ТЭЛА. Следует отметить, что согласно рекомендациям именно мсКТ с контрастированием является стандартом диагностики ТЭЛА [11, 17].

На консультацию был приглашен кардиолог, по рекомендациям которого срочно выполнили забор образцов крови для лабораторных анализов – биохимических, общеклинических, биомаркеров – тропонина Т и Д-димера.

Возможности проведения ультразвукового исследования сердца и компрессионной ультразвуковой дуплексной сонографии вен нижних конечностей не было. Пациенту была назначена АКТ, а именно эноксапарин из расчета 1 мг/кг массы тела дважды в день.

Вскоре были получены необходимые результаты анализов: тропонин Т в пределах граничных значений, Д-димер – 2650 нг/мл. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) составила 78 мл/мин/1,73 м², тромбоциты и уровень гемоглобина в пределах нормы.

В соответствии с современной классификацией, учитывая клиническую картину заболевания, а именно нормальные параметры центральной гемодинамики, оценку по индексу тяжести эмболии легочной артерии (PESI, показывает риск смерти в течение 30 дней в зависимости от суммарного количества баллов) – 132 балла, V класс, очень высокий риск, а также данные инструментальных (мсКТ) и лабораторных (уровень тропонина Т не повышен, уровень Д-димера повышен) методов исследования, у пациента была диагностирована ТЭЛА промежуточно-низкого риска [1, 11].

Применение системного тромболизиса у этой категории пациентов не рекомендовано, а основой лечения считается АКТ [1, 11]. Препаратами выбора в данном случае являются низкомолекулярные гепарины (НМГ) в лечебных дозах.

Тромболитическая терапия (ТЛТ) показана только пациентам с ТЭЛА промежуточно-высокого риска. По мнению ряда экспертов, в таких случаях должна быть предпринята выжидательная тактика, поскольку ТЛТ не влияет на риск смерти, а вероятность осложнений может увеличиваться [11]. Проведение ТЛТ показано только тем больным, у которых на фоне инициальной АКТ не отмечается клиническая стабилизация состояния или продолжается прогрессирование симптоматики заболевания.

Диагностический поиск необходимо проводить по алгоритму, предложенному в рекомендациях по ведению пациентов с ТЭЛА Ассоциации кардиологов Украины и Ассоциации по неотложной кардиологии (рис. 3, 4) [1].

Такие пациенты должны быть немедленно госпитализированы в отделения реанимации / неотложной терапии с возможностью постоянного мониторного наблюдения за параметрами центральной гемодинамики. Кроме того, им показана парентеральная АКТ. Больным высокого риска (с нарушениями гемодинамики в виде шока или стойкой артериальной гипотензии) необходимо провести первичную реперфузию. Пациентам с промежуточно-высоким риском, как было указано выше, показана ТЛТ (при отсутствии противопоказаний).

Исходя из данного клинического случая, мы решили задать ряд практических вопросов и ответить на них, основываясь на наличии доказательной базы.

Какие дополнительные исследования необходимо было провести перед оперативным вмешательством?

Всем пациентам с активным раком, подвергающимся серьезному хирургическому вмешательству, перед операцией показано проведение компрессионной ультразвуковой дуплексной сонографии вен нижних конечностей.
В случае длительной послеоперационной иммобилизации (более трех суток) необходимо повторить компрессионную ультразвуковую дуплексную сонографию вен нижних конечностей перед активизацией больного, даже при проведении профилактики АКТ.

Должны ли госпитализированные онкологические больные получать антикоагулянты для профилактики ВТЭ?

Госпитализированные пациенты с активным злокачественным новообразованием и острым медицинским заболеванием или с ограниченной подвижностью (иммобилизацией) должны получать медикаментозную тромбопрофилактику при отсутствии кровотечений или противопоказаний к АКТ (табл. 1).
У госпитализированных пациентов с активной злокачественной опухолью без дополнительных факторов риска (ФР) должна быть рассмотрена фармакологическая тромбопрофилактика при отсутствии кровотечений или противопоказаний к АКТ.
Больным, госпитализированным для незначительных процедур или коротких инфузий химиотерапии, либо же перенесшим трансплантацию стволовых клеток / костного мозга, АКТ не показана.

Должны ли пациенты со злокачественным новообразованием, подвергающиеся оперативному вмешательству, получать периоперационную профилактику ВТЭ?

У всех пациентов со злокачественным заболеванием, подвергающихся серьезному хирургическому вмешательству, особенно при длительных и травматичных абдоминальных, торакальных, онкоурологических, онкоортопедических операциях, должна быть рассмотрена АКТ с нефракционированным гепарином (НФГ) или НМГ, если они не противопоказаны из-за активного кровотечения или высокого риска кровотечения (табл. 1).
Профилактика должна начинаться до проведения вмешательства.
Механические методы могут быть добавлены к фармакологической тромбопрофилактике, но их не следует использовать в качестве монотерапии для профилактики ВТЭ, если медикаментозные методы не противопоказаны из-за активного кровотечения или связанного с ними высокого риска.
Комбинированный режим фармакологической и механической профилактики может улучшить эффективность лечения, особенно у пациентов с высоким риском.
Фармакологическая тромбопрофилактика у больных, перенесших серьезную операцию по поводу рака, должна продолжаться в течение не менее 7‑10 дней. Расширенную профилактику НМГ на срок до четырех недель после операции следует рассматривать для пациентов после серьезных абдоминальных или тазовых операций по поводу рака, которые имеют признаки высокого риска, такие как ограниченная подвижность, ожирение, ВТЭ в анамнезе или при наличии дополнительных ФР.
При низком риске ВТЭ и небольших по объему онкохирургических вмешательствах, сопровождающихся ранней активацией пациентов в день операции или в первые сутки после нее – достаточно их ранней активации.

Противопоказания к фармакологической профилактике ВТЭ

Абсолютные противопоказания:

если АКТ уже применяется, то есть в настоящее время пациент получает АКТ – НФГ, НМГ, новые оральные антикоагулянты (НОАК) или варфарин с показателем международного нормализованного отношения в терапевтическом диапазоне, данапароид, бивалирудин, фондапаринукс;
активное большое кровотечение (например, переливание ≥2 единиц крови или кровезаменителей в течение последних 24 ч);
недавнее клинически значимое кровотечение (в течение последних 48 ч);
тромбоцитопения (тромбоциты <50х10⁹/л);
наследственные или приобретенные нарушения свертываемости крови (например, гемофилия);

Если есть абсолютное противопоказание к фармакологической профилактике, необходимо рассмотреть механическую, пока абсолютное противопоказание не будет решено.

Относительные противопоказания:

оперативные процедуры с высоким риском кровотечения: например, хирургия головы и шеи, нейрохирургия (или хирургия глаза) в течение последних двух недель;
недавние желудочно-кишечные или мочеполовые кровотечения;
недавнее кровотечение из сосудов центральной нервной системы (ЦНС);
внутричерепное или спинальное поражение, которое, по мнению нейрохирурга, подвержено высокому риску кровотечения;
неконтролируемая систолическая гипертензия (показатели ≥230/120 мм рт. ст.);
состояния, связанные с высоким риском клинически значимого кровотечения: активная язвенная болезнь, тяжелые заболевания печени или острая печеночная недостаточность;
другие состояния со значительным риском кровотечения.

При наличии относительных противопоказаний необходимо в каждом случае индивидуально сопоставлять риск и пользу фармакологической профилактики ВТЭ.

Какой наилучший метод лечения больных раком с установленной ВТЭ для профилактики рецидивов?

НМГ предпочтительнее НФГ в первые 5‑10 дней антикоагуляции для пациента с раком и недавно диагностированной ВТЭ, у которого нет тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин).
Для длительной антикоагуляции НМГ в течение по крайней мере шести месяцев предпочтительнее из-за лучшей эффективности по сравнению с антагонистами витамина К (АВК). Последние являются приемлемой альтернативой для долгосрочной терапии, если НМГ недоступны.
Лечение НМГ или АВК после первых шести месяцев может быть пролонгировано для отдельных больных активным раком в случае метастазирования или у пациентов, получающих химиотерапию.
Установка кава-фильтра показана только пациентам с противопоказаниями к АКТ. Кава-фильтры могут рассматриваться как дополнение к АКТ у лиц с прогрессированием тромбоза (рецидивирующая ВТЭ) несмотря на оптимальную терапию НМГ.
Для больных с первичными злокачественными новообразованиями ЦНС АКТ рекомендуется при установленном диагнозе ВТЭ. Необходим тщательный мониторинг в динамике для ограничения риска геморрагических осложнений.

Должны ли пациенты с раком получать АКТ в отсутствие установленного диагноза ВТЭ для улучшения выживаемости?

АКТ не рекомендуется всем пациентам с раком для улучшения выживаемости без установленного диагноза ВТЭ.
В определенных случаях у лиц с раком и высоким риском ВТЭ обосновано назначение АКТ с учетом индивидуально риска, связанного с особенностями опухолевого процесса, вида специфического лечения или ФР.

Что известно о прогнозировании риска и осведомленности о ВТЭ среди больных раком?

Пациенты с раком должны быть стратифицированы на предмет риска ВТЭ перед началом химиотерапии и периодически (возможно каждые 3‑6 месяцев) после ее окончания. Отдельные ФР, включая биомаркеры и локализацию рака, не позволяют достоверно идентифицировать больных с высоким риском ВТЭ.
Необходимо обучать пациентов относительно ВТЭ, особенно в условиях, которые повышают риск, таких как серьезные хирургические вмешательства, госпитализация и при получении системной противоопухолевой терапии.

Краткое обсуждение

В данном случае пациенту с онкологическим заболеванием планировалось хирургическое вмешательство по резекции желудка. В обязательном порядке ему показана предоперационная и постоперационная профилактика ВТЭ даже несмотря на наличие кардиальных и других ФР. И если предоперационная была выполнена правильно, то послеоперационную профилактику ВТЭ начали необоснованно поздно. У больного отсутствовал повышенный риск постоперационного кровотечения.

Тип лечения рака также влияет на риск ВТЭ: в первую очередь хирургические вмешательства. Среди пациентов, перенесших операции, связанные с раком, частота проксимального тромбоза глубоких вен (ТГВ) составляет 10‑20%, клинически выраженной ТЕЛА – 4‑10%, летальных исходов – 0,2‑5% [4, 8].

При сочетании онкологического процесса и ВТЭ вероятность смерти резко увеличивается (рис. 5). Тем более, что пациент имел очень высокий риск смерти на протяжении ближайших 30 дней: PESI – 132 балла, V класс.

Следует отметить, что необходимость профилактики ВТЭ у госпитализированных онкологических больных можно определить также на основе оценки индивидуального риска. Для этого эксперты разработали несколько шкал, одна из которых представлена в таблице 2 [6, 7, 9].

Во всех шкалах по оценке риска ВТЭ наличие онкологического заболевания имеет максимальную значимость в баллах. У нашего пациента сумма балов – 6, поэтому присутствует абсолютная целесообразность профилактики ВТЭ с помощью АКТ [5].

Также частота развития ТГВ и ТЭЛА зависит от локализации онкопроцесса. Если среди всех локализаций частота данных осложнений составляет 7,6%, то у лиц с раком желудка достигает 20%. Это еще раз подчеркивает высокий риск ВТЭ у данного больного.

Особого внимания требуют пациенты с повышенным риском кровотечения, а именно те, которые находятся в критическом состоянии и/или подверглись хирургическим вмешательствам с риском кровотечения, или другие случаи, связанные с высоким риском кровотечения. Необходимо тщательно отслеживать признаки кровотечения и, если необходимо, проводить коррекцию дозы АКТ по усмотрению лечащего врача.

Для лиц с повышенным риском кровотечения стандартная профилактическая доза НФГ может рассматриваться как вариант вместо НМГ в связи с лучшей управляемостью.

Риск кровотечения взвешивается вместе с оценкой риска ВТЭ. Он может возрасти за счет хирургического вмешательства, лекарственных взаимодействий или индивидуальных факторов, присущих пациенту. ФР кровотечений у онкологических больных – наличие массивного опухолевого процесса с распадом тканей, опухоли, локализованные в области шеи, головы, а также обильно васкуляризированные опухоли. Опасность представляют и многочисленные эрозии, расширенный объем онкологических операций с формированием обширных раневых поверхностей с массой пересеченных и коагулированных или перевязанных сосудов, а также вероятность развития постгеморрагической коагулопатии. Поэтому при обширных онкологических операциях необходимость снижения риска ВТЭ следует соотносить с возможным развитием геморрагических осложнений.

Кроме того, важно учитывать, что на фоне гепаринотерапии возможно развитие гепарин-индуцированной тромбоцитопении – осложнения, характеризующегося частотой возникновения ВТЭ до 50% со смертностью до 30%. Распространенность гепарин-индуцированной тромбоцитопении составляет примерно 3% на фоне лечения НФГ, 1% – при применении НМГ.

В настоящее время нет общепринятой шкалы для определения вероятности кровотечений у пациентов с ВТЭ. Однако есть две альтернативные шкалы, которые позволяют выделить больных высокого геморрагического риска на фоне длительной АКТ. Так, RIETE определяет риск развития фатальных, VTE-BLEED – больших кровотечений [10, 15]. ФР, среди которых активное злокачественное новообразование, анемия, кровотечение в анамнезе, возраст и почечная дисфункция, являются общими в обеих клинических шкалах. У данного пациента ФР кровотечения не было.

В рекомендациях Европейского общества кардиологов (ESC) по ведению пациентов с ТЭЛА к числу независимых ФР кровотечений на фоне АКТ отнесены возраст пациента >75 лет, перенесенные кровотечения, ишемический или геморрагический инсульт в анамнезе, сопутствующие хронические заболевания, в том числе печени или почек, плохой контроль АКТ и сопутствующий прием антитромбоцитарных препаратов [11].

В рассмотренном клиническом случае у пациента сложно определить, возникла ли ТЭЛА в силу неадекватной постоперационной тромбопрофилактики или же она онкоассоциированная. На наш взгляд, учитывая потенциальную тромбогенность любой опухоли, необходимо считать ее онкоассоциированной и в соответствии с этим использовать тактику лечения ВТЭ, применяемую к онкологическим больным.

Дополнительно следует акцентировать внимание на том, что перед оперативным вмешательством необходимо было выполнить компрессионную ультрасонографию вен нижних конечностей, сократить сроки иммобилизации, использовать механическую тромбопрофилактику ВТЭ.

Таким образом, у пациентов с ВТЭ, возникшей на фоне активного онкозаболевания, при отсутствии противопоказаний рекомендовано лечение НМГ продолжительностью до шести месяцев.

Вопрос продолжительности лечения АКТ очень важен и не до конца изучен. Минимальный срок назначения АКТ составляет три месяца (табл. 3), хотя в большинстве случаев вопрос о прекращении терапии решается индивидуально [2, 4, 14]. При активном онкологическом процессе АКТ может быть продолжена неопределенно долго или до излечения от рака, но с учетом риска кровотечения и состояния пациента, а риск геморрагических осложнений у лиц с онкологическими заболеваниями всегда высок [5, 15].

Относительно использования АВК и НОАК, если у пациентов с ВТЭ без злокачественного новообразования НОАК имеют преимущество по сравнению с АВК и НМГ, противоположность – ВТЭ на фоне злокачественного новообразования – НМГ предпочтительнее АВК или НОАК по крайней мере в течение первых трех месяцев. У лиц с ВТЭ на фоне злокачественного новообразования, которые не лечатся НМГ, преимущества не имеют ни НОАК, ни АВК [3, 16].

НОАК не назначают больным с высоким риском кровотечений, включая таковых с раком желудка/кишечника; вероятностью кровотечений из верхних отделов ЖКТ, мочевого пузыря; активной дуоденальной язвой, гастритом, эзофагитом или колитом.

Среди всех НОАК минимальная доказательная база существует для эдоксабана и ривароксабана. Данные препараты могут быть назначены пациентам с низким риском кровотечений и при отсутствии лекарственного взаимодействия со специфической химиотерапией.

Практические выводы

Особенности профилактики ВТЭ у пациентов со злокачественными новообразованиями

С целью профилактики ВТЭ после оперативных вмешательств у онкологических больных показано назначение НМГ один раз в сутки или НФГ трижды сутки. Фармакологическая профилактика должна быть начата за 12‑24 часа до операции и продолжена в течение по крайней мере 7‑10 дней.
Рекомендовано использование максимальных профилактических доз НМГ с целью профилактики ВТЭ в послеоперационный период у онкологических пациентов.
Онкологическим больным с высоким риском ВТЭ и низким риском кровотечения может быть рекомендовано продление профилактических мероприятий (до четырех недель) после обширных хирургических вмешательств.
Использование НМГ для профилактики ВТЭ у пациентов, которым была выполнена лапароскопическая операция, аналогично таковому при операциях, сопровождающихся лапаротомией.
Механический способ профилактики ВТЭ не рекомендован в качестве монотерапии кроме ситуаций, когда фармакологическая профилактика противопоказана.

Лечение ВТЭ у пациентов со злокачественными новообразованиями

У лиц с ВТЭ, возникшем на фоне активного онкозаболевания, при отсутствии противопоказаний рекомендовано лечение НМГ продолжительностью до шести месяцев. При активном онкологическом процессе АКТ терапия может быть продолжена неопределенно долго или до излечения от рака, но с учетом риска кровотечения и состояния пациента.
АВК (чаще варфарин) и НОАК могут быть использованы как альтернатива НМГ, если лечение НМГ по каким-то причинам невозможно.
Имплантация кава-фильтра рекомендована лишь при наличии строгих противопоказаний к АКТ.
Пациентов с бессимптомными ВТЭ следует лечить так же, как и таковых с симптомами ВТЭ.
Онкологическим больным с рецидивом ВТЭ, получающим АВК или НОАК, при отсутствии противопоказаний следует назначить НМГ.
Онкологическим пациентам с рецидивом ВТЭ, возникшим на терапии НМГ, необходимо увеличить дозу на 25%. Если доза НМГ была меньше рекомендованной, стоит увеличить ее в соответствии с весом больного.
Имплантация кава-фильтра рекомендована только в случае абсолютных противопоказаний к проведению АКТ (активное кровотечение).

Список литературы находится в редакции.

Спецвипуск «Клінічні випадки та сценарії у невідкладній кардіології», вересень 2019 р

Номер: Клінічні випадки та сценарії у невідкладній кардіології