2 червня, 2016
Новости 51-го Международного конгресса Европейской ассоциации по изучению заболеваний печени
По материалам EASL‑2016, 13-17 апреля, г. Барселона, Испания
51-й Международный конгресс Европейской ассоциации по изучению печени (EASL) проходил 13-17 апреля в г. Барселоне (Испания) под руководством президента EASL, профессора M. Colombo (Италия). В работе EASL‑2016 приняли участие более 10 тыс. специалистов, были представлены почти 3 тыс. устных и стендовых докладов.
Украину представляла делегация во главе с главным внештатным специалистом МЗ Украины по специальности Гастроэнтерология», членом-корреспондентом НАМН Украины, доктором медицинских наук, профессором Н. В. Харченко и главным внештатным специалистом МЗ Украины по специальности «Инфекционные заболевания», доктором медицинских наук, профессором О. А. Голубовской.
Среди представленных нашими соотечественниками материалов Комитетом EASL для презентаций в ходе конгресса были выбраны 5 абстрактов, представлявших результаты клинических исследований украинских ученых.
Предваряя работу конгресса, организаторы высказали благодарность за активное участие в развитии гепатологии экс-президентам EASL, профессорам Jan de Groote (1966-1969), Jcan-Pierre Benhamou (1970-1971), Gustav Paumgartner (1972-1973), Serge Erlinger (1974-1975), Neil Meintype (1976-1977), Wolfgang Arnold (1978-1979), Helmer Ring-Larsen (1980-1981), Adrian Eddleston (1982-1983), Claudio Tribelli (1984-1985), John Summerfield (1986-1987), Mario Rizetto (1988-1989), Juerg Reichen (1990-1991), Peter Jansen (1992-1993), Christian Brechot (1994-1995), Mario Mondelli (19946-1997), Andrew Burroughs (1998-1999), Detlef Schuppan (2000-2001), Jordi Bruix (2002-2003), Massimo Levrero (2004), Jean-Michel Pawlostky (2005-2008), Heiner Wedemeyer (2009-2010), Mark Thursz (2011-2012), Markus Peck (2013-2014).
Заседания конгресса представляли собой комплексные образовательные программы: монотематические конференции, школы гепатологии, итоги которых публикуются в специализированном издании Journal of Hepatology; мастер-классы ведущих экспертов отрасли; особый акцент был сделан на распространении профильных дидактических материалов, презентации научных исследований в области гепатологии, активной поддержке молодых ученых с целью внедрения новых современных лечебно-диагностических технологий, развитии профилактического направления, а также на просветительской работе среди пациентов.
В последние годы развивается новый вид взаимодействия EASL с другими медицинскими организациями: гепатологи и гастроэнтерологи имеют возможность сотрудничать с эндокринологами, радиологами и др., а также с органами управления медицинской отраслью, Европейским медицинским агентством, Всемирной организацией здравоохранения и т. д. Кроме того продолжается совместная работа с Этическим комитетом по разработке Кодекса этики.
Приоритетами политики EASL до 2020 г. остаются научные исследования в области гепатологии и поддержки медицинской науки; изучение и улучшение диагностики, повышение эффективности лечения основных заболеваний печени, таких как гепатиты, гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК), неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), алкогольная болезнь печени (АБП), а также редких заболеваний печени; контроль за качеством продуктов питания; продолжение антиалкогольной политики; улучшение доступа населения к медицинской помощи, развитие трансплантологии.
Важной частью конгресса стали сессии по фундаментальным клиническим исследованиям, посвященные целому ряду вопросов: результатам изучения влияния нарушений кишечной микробиоты на иммунитет, метаболические процессы, развитие и течение заболеваний печени, в том числе на регуляцию метаболизма желчных кислот при холестазе; влиянию дисбиоза кишки на развитие и течение АБП, НАЖБП, энцефалопатии, ГЦК; а также проблемам инсулинорезистентности и возможности ее медикаментозной коррекции.
Неалкогольная жировая болезнь печени
В ходе сессий, посвященных НАЖБП, были затронуты многие аспекты данного заболевания. Так, были представлены результаты обзора Z. M. Younossi и соавт., в который вошли 813 исследований, 57 анализов распространенности НАЖБП и 15 – неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). На основании этих данных было установлено, что средний показатель распространенности НАЖБП составляет 25,24%, в том числе в Европе – 23,71%, Северной Америке – 24,13%, Южной Америке – 30,45%, на Ближнем Востоке – 31,79%, в Африке – 13,48%, в Азии – 27,37%. В структуре НАЖБП распространенность НАСГ оценивается в 26,2%.
В исследовании D. M. Torres и соавт. было показано, что течение НАЖБП характеризуется тем, что в 70-75% случаев развивается изолиро ванный стеатоз печени или стеатоз с низкой активностью воспалительного процесса, для которых характерен минимальный риск прогрессирования фиброза печени без увеличения риска смерти по сравнению с таковым в общей популяции. В 20-25% случаев это состояние приводит к развитию НАСГ, для которого характерны увеличение смертности и риск прогрессирования фиброза с развитием цирроза печени в 11% случаев через 15 лет с последующей его декомпенсацией через 7-10 лет до 19-45% или развитием ГЦК в 7,2% случаев.
Факторами риска развития НАСГ у больных НАЖБП признаны пожилой возраст, мужской пол, метаболический синдром, сахарный диабет (СД), наследственная предрасположенность к СД, соотношение аспартатаминотрансферазы (АСТ) / аланинаминотрансферазы (АЛТ) 0,7-1,0, низкий уровень тромбоцитов в крови и генотип PNPLA3.
Подчеркивалось также, что для НАЖБП присуща коморбидность патологии. Среди сопутствующих метаболических состояний наиболее распространенными следует считать ожирение (82,0% случаев), СД (43,6%), метаболический синдром (71,0%), дислипидемию (72,1%), артериальную гипертензию (68,0%). Состояния, ассоциированные с НАЖБП, были разделены экспертами на 2 группы: к первой относятся заболевания, с которыми взаимоотягощающая связь доказана результатами многоцентровых эпидемиологических исследований. Это кардиоваскулярная патология, СД 2 типа, хроническая болезнь почек и синдром обструктивного апноэ сна. Ко второй группе относятся заболевания, в отношении которых связь и взаимоотягощающее влияние продолжают изучаться: поликистоз яичников, дефицит витамина D, снижение минеральной плотности костной ткани, гипотиреоз, аденомы ободочной кишки.
Известно более 150 генов-кандидатов, участвующих в развитии НАСГ. Наиболее значимым в оценке активности воспаления при НАСГ признано сочетание полиморфизма гена IL28B и PNPLA3.
Выраженность некровоспалительных реакций у таких больных в 4 раза превышала контроль 
независимо от возраста, пола, уровня триглицеридов, гиперурикемии; выявлена прямая значимая связь с выраженностью фиброза (ІІІ-ІV стадия).
PNPLA3/I148М является доказанным генетическим фактором прогрессирующего течения НАЖБП.
По мнению ученых, в патогенезе ГЦК у больных НАЖБП важны следующие моменты: метаболический контроль, включающий mTORC1-активацию стресс-эндоплазматического ретикулума и аккумуляцию супероксидных радикалов, воспаление и аккумуляцию p62/SQSTN1 и Nrf2; активацию и угнетение онкогенов, индуцирующих старение и накопление онкогенных мутаций в клетках-предшественниках ГЦК; иммунологический контроль (связанный со значительным увеличением содержания TGF) иммуносупрессивной микросреды, способствующей развитию заболевания.
Ряд симпозиумов были посвящены рассмотрению проблематики АБП. К неблагоприятным прогностическим факторам у больных алкогольным гепатитом (АГ) были отнесены синдром системной воспалительной реакции, внебольничная инфекция, увеличение уровня креатинина крови, уменьшение показателя альбумина крови.
Для прогнозирования смертности у больных АГ и алкогольным циррозом печени в течение года рекомендуется применять шкалу ABIC, значение которой определяют по формуле:
ABIC score = (возраст × 0,1) + (билирубин крови × 0,08) + (креатинин крови × 0,3) + (МНО × 0,8).
При значениях <6,71 имеет место низкий риск, 6,71-8,99 – умеренный, ≥9 – высокий риск.
Хронический вирусный гепатит С
В ходе конгресса особое внимание было уделено аспектам ведения пациентов с вирусным гепатитом С (ВГС). Лечение ВГС предполагает использование различных комбинаций противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) с пегилированным интерфероном α и/или рибавирином либо без таковых при различной продолжительности приема. Генотип ВГС – наиболее важный вирусный фактор для выбора соответствующих ПППД и определения продолжительности лечения. Рекомбинантный генотип ВГС 2k/1b не определяется обычными анализами, что может привести к недолечиванию, поскольку выбор комбинации ПППД для генотипа 2 отличается от такового при генотипе 1 (софосбувир и рибавирин по сравнению с назначением как минимум двух ПППД).
Относительное высокое количество (17-25%) пациентов, инфицированных рекомбинантным генотипом ВГС 2k/1, было зафиксировано в Германии и Израиле.
Химерный генотип ВГС 2k/1b, как правило, описывается как генотип ВГС 2 с помощью широко используемых анализов определения генотипа. В исследовании S. Susser и соавт. показано, что лечения софосбувиром и рибавирином недостаточно в связи с высокой (>90%) частотой рецидивов. В основу современной классификации изолятов ВГС положен филогенетический анализ областей генома core/E1 и NS5B, по структуре которых недавно выделено 7 генотипов и 67 субтипов. Выделен естественный межгенотипный рекомбинант RF2k/1b.
В последнее время межгенотипный рекомбинант RF2k/1b был обнаружен в разных странах Европы и Азии.
К настоящему времени установлено существование и других межгенотипных рекомбинантов ВГС: RF2i/6p, RF2b/1b_1, RF2/5, RF2b/6w, RF2b/1b_2, RF2b/1a, RF2b/1b_3, RF2b/1b_4.
Такой рекомбинантный ВГС с фрагментами генома разных генотипов ставит клинически сложный вопрос: как расценивать и лечить инфицированного им больного – как пациента с вирусом генотипа 2 или генотипа 1?
У пациентов, инфицированных рекомбинантым вариантом ВГС RF2k/1b, имела место умеренная биохимическая активность гепатита – 2-3-кратное превышение нормальных значений активности АЛТ и АСТ.
Для этой рекомбинантной формы вируса нехарактерна высокая репликативная активность.
Важный иммуногенетический фактор больного, ассоциированный с достижением устойчивого вирусологического ответа, – полиморфизм гена IL28B.
Генетический фактор пациентов по полиморфному гену IL28B надо исключить как ведущий компонент, обеспечивающий неэффективность двойной терапии у инфицированных рекомбинантом RF2k/1b.
У больных, инфицированных рекомбинантной формой RF2k/1b ВГС, отмечается высокая скорость развития фиброза печени, они чаще не отвечали на двойную терапию. Как показало исследование V. Morel и соавт., двойная терапия у таких пациентов малоэффективна и не рекомендуется к использованию.
Режим паритапревир/ритонавир/омбитасвир, дасабувир с рибавирином или без него (3D±R) одобрен в Европе и США для лечения хронического гепатита С (ХГС) у пациентов с генотипами 1 и 4. Этот режим считается безопасным, хорошо переносится и имеет высокую эффективность в достижении высокого устойчивого вирусологического ответа (более чем у 95% у пациентов с циррозом печени и без такового в исследованиях III фазы). При этом данные о реальном опыте лечения с использованием режима 3D±R на сегодня ограниченны, хотя он был утвержден в Израиле в январе 2015 г. для пациентов с ХГС, генотипом 1 и выраженным фиброзом. По мнению E. Zuckerman и соавт., несмотря на то что данный вид терапии можно считать безопасным, следует быть осторожными в его назначении, особенно у пожилых больных с портальной гипертензией, у которых требуется более тщательное наблюдение в связи риском возникновения печеночной недостаточности.
В исследовании M. Mandorfer и соавт. было показано, что вирусная супрессия с помощью 
терапии без интерферона уменьшает портальную гипертензию как у больных с клинически значимыми проявлениями указанного состояния, так и без них. У больных с предельной портальной гипертензией видимое улучшение эластичности печени адекватно не отражает эволюцию портального давления, что может привести к развитию осложнений. Таким образом, прогностическая ценность улучшения эластичности печени у больного с вирусным циррозом вызывает сомнения.
Повторное заражение ВГС является вопросом, который вызывает серьезную озабоченность среди ВИЧ-позитивных МСМ, особенно в свете увеличения расходов на противовирусные препараты прямого действия. По мнению T. C. Martin и соавт., у конкретных групп высокого риска крайне необходимы стратегии профилактики для снижения заболеваемости и уменьшения стоимости лечения.
В ходе симпозиума также был поднят вопрос относительно того, есть ли необходимость продолжать использовать рибавирин в терапии рецидива ВГС после трансплантации печени. Эта проблема представляется интересной в связи с высокой частотой устойчивого вирусологического ответа через 12 нед после окончания лечения (SVR12) у пациентов с рецидивом ВГС после трансплантации печени на фоне терапии софосбувир + ингибитор NS5A. В исследовании P. Houssel-Debry и соавт. применение рибавирина не оказывало никакого влияния на SVR12, в том числе в группе пациентов со стадиями фиброза F3-F4/ФХГ (фиброзный холестатический гепатит), ранее получавших лечение в течение 24 нед.
Результаты исследования V. Ratziu и соавт. продемонстрировали, что у пациентов, которые при первичном лечении с использованием схемы, содержащей ингибитор NS5A, в течение 8-12 нед не получили положительного эффекта, при повторной, более длительной (24 нед), терапии софосбувиром/велпатасвиром ± рибавирин отмечалась хорошая переносимость, быстрая вирусологическая супрессия.
В исследовании J. Sun и соавт. были изучены диагностические возможности транзитной эластографии. Измерение эластичности печени (ИЭП) оказалось надежным инструментом диагностики фиброза или цирроза печени при ХГВ. Тем не менее использование ИЭП для мониторинга динамики фиброза печени не было тщательно оценено во время проведения противовирусного лечения. При длительной противовирусной терапии кинетика ИЭП снизилась по двухфазной схеме, что может отражать главным образом выявление воспаления во время первой фазы и регресс фиброза во время второй. Таким образом, ученые пришли к выводу, что транзитная эластография является полезным диагностическим инструментом оценки изменения воспаления и фиброза при проведении противовирусной терапии.
Цирроз печени
По результатам исследования X. Ariza и соавт., выделены следующие неблагоприятные прогностические проявления течения цирроза печени: развитие кардиоваскулярной недостаточности и гепаторенального синдрома с появлением дисфункции надпочечников. Ранняя диагностика гепаторенального синдрома предполагает идентификацию биомаркеров в моче: нейтрофильного ассоциированного с желатиназой липокалина, интерлейкина-18, альбумина, интестинального трефоил фактора 3, моноцитарного хемотаксического протеина-1 и остеопонтина.
Портальная гипертензия возникает при циррозе печени, а также при портальной обструкции вен. В обоих случаях ангиогенез играет важную роль в фиброзе и висцеральной гиперперфузии. F. E. Uschner и соавт. провели исследование, посвященное влиянию мультикиназного ингибитора регорафениба при портальной гипертензии. Как было отмечено, регорафениб может представлять собой новый подход в лечении с целью снижения портального давления при портальной гипертензии и должен быть дополнительно исследован у пациентов с циррозом печени.
При циррозе печени нарушается внутрипеченочная передача оксида азота, включающая активацию рецептора гуанилатциклазы (ГЦ). Риоцигуат – стимулятор ГЦ – был одобрен для лечения легочной гипертензии. P. Schwabl и соавт. продемонстрировали антифиброзное действие данного препарата в экспериментальных исследованиях на крысах с циррозом печени и портальной гипертензией. Благодаря терапии риоцигуатом значительно снижаются фиброз печени и портальное давление на начальной стадии желчного и токсического цирроза печени даже при развитом биллиарном циррозе.
Низкий уровень тестостерона и саркопения – обычное явление у мужчин с циррозом печени. Несмотря на то что оба состояния связаны с неблагоприятным исходом, влияние терапии тестостероном на композицию тела в данной популяции ранее не изучалось. В исследовании M. Sinclair и соавт. было показано, что терапия тестостероном у мужчин с циррозом и низким исходным уровнем тестостерона безопасно повышает мышечную массу, костную массу и гемоглобин, а также уменьшает жировую массу и HbA1c. Это перспективный путь в лечении системных осложнений цирроза печени у мужчин, целью которого является коррекция определенного гормонального дисбаланса.
Как сообщается в работе L. D. Verbeke и соавт., фарнезоидный рецептор Х (FXR), агонист обетихолевой кислоты, уменьшает фиброз печени в животных моделях билиарного цирроза и у пациентов с НАЖБП. Основной механизм действия FXR в значительной степени остается неизученным.
При циррозе печени описана кишечная барьерная дисфункция, а вмешательство в экосистему кишечника рассматривается в качестве потенциальной стратегии лечения заболеваний печени и их осложнений. Целью исследования D. Shi и соавт. было оценить влияние длительного микробного вмешательства с использованием различных пробиотических штаммов на ось кишечника у крыс с экспериментальным циррозом. Такое вмешательство со штаммами L. salivarius LI01 или P. pentosaceus LI05 обеспечивало улучшение целостности барьера кишечника и уменьшение фиброза печени.
Результаты исследования B. Njei и соавт., в котором изучалось влияние применения раннего трансюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунтирования (TIPS), свидетельствуют о том, что у больных с пищеводным варикозным кровотечением (ПВК) с высоким риском нерезультативного лечения применение данной методики в качестве первичной терапии в течение 72 ч после ПВК ассоциировалось с уменьшением повторных кровотечений и улучшением выживаемости. С 2000 г. TIPS все чаще используется в клинической практике, в частности в США. Показано, что в реальной клинической практике раннее использование TIPS в качестве первичного лечения связано со значительным краткосрочным снижением повторного кровотечения и риска смерти без существенного увеличения частоты развития энцефалопатии или сепсиса.
Несмотря на то что у пациентов с циррозом печени тромбоз воротной вены является частым осложнением, его распространенность и причины возникновения до настоящего времени остаются малоизученными. С целью прояснения данного вопроса Итальянский союз внутренней медицины разработал реестр венозного тромбообразования PRO-LIVER, который представили F. Violi и соавт. В реестр были включены 753 пациента, половине из которых был установлен диагноз цирроза печени с преобладанием (в 44% случаев) вирусной этиологии. Согласно классификации тяжести печеночной недостаточности (Child-Pugh score) у 50% пациентов заболевание имело легкую степень тяжести, ГЦК была выявлена у 20% больных. Тромбоз воротной вены был обнаружен на УЗИ у 17% больных, при этом в 40% случаев данное осложнение носило бессимптомный характер. Более половины пациентов с тромбозом воротной вены не получали антикоагулянтную терапию, что послужило причиной дискуссии. Ее итогом стала необходимость проведения интервенционных обследований у пациентов с тромбозом воротной вены, особенно при использовании новых пероральных антикоагулянтов.
Поскольку основной причиной смерти при циррозе печени является варикозное кровотечение, таким пациентам должны назначаться статины, которые способствуют снижению прогрессирования фиброза и портальной гипертензии. В исследовании Y. W. Huang и соавт. (Китай) оценивалось влияние статинов в предотвращении варикозного кровотечения у пациентов с хроническим гепатитом В и циррозом печени. Было показано, что статины снижают риск первичного варикозного кровотечения у этой группы больных, причем защитный эффект был более выраженным при длительном использовании больших доз.
Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) является неизлечимой иммуноопосредованной болезнью, для которой до настоящего времени не существует эффективной терапии. До 75-80% пациентов с ПСХ страдают сопутствующим воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК). Потенциальной терапией в случае ПСХ у пациентов с ВЗК без выраженного фиброза является ведолизумаб. Этот препарат хорошо переносится больными, его прием не связан со значительными побочными эффектами. Результаты исследования B. Eksteen и соавт. показали, что индукционная терапия ведолизумабом снижает функцию печени и воспаления кишечника, что подтверждает гипотезу о важной роли Т-клеток кишечника в определении воспаления печени при ПСХ.
Вопросы инструментальной диагностики
В рамках научных сессий и докладов в области инструментальной диагностики выделены два главных тренда: радиологическая диагностика фиброза и стеноза. Данные состояния часто сочетаются, взаимоотягощая друг друга, что требует диференцированной диагностики, оценки их влияния на состояние печени, определения причин, стадирования, ественного и терапевтического течения.
Этим вопросам были посвящены несколько докладов. Так, профессор S. McPherson (Великобритания) основное внимание уделил ультразвуковым методам: базовому серошкальному В-режиму, разным режимам эластометрии и эластографии (сдвиговой волны, транзиентной) и новейшему контролируемому параметру затухания (Controlled attenuation parameter – CAP). Важную роль играют денситометрия жира печени при МСКТ и несколько параметров магнитно-резонансной терапии (МРТ; протонная плотность, определение фосфора фосфолипидов, МР-спектроскопия).
Известно, что хронические диффузные заболевания печени (ХДЗП) зачастую приводят к опухолевым очаговым поражениям. Профессор C. Sirling (США) призвал аудиторию к внедрению шкалы категорий LIRADS в радиологическую диагностику опухолей печени (для дифференциального диагноза). Данная шкала играет такую же роль, как и система BIRADS в выявлении опухолей грудной железы, THIRADS – опухолей щитовидной железы, позволяя избегать лишних интервенционных вмешательств.
Професор G. Marchelini (Италия) познакомил научное сообщество с новым руководством по проблемам жировой болезни печени EASL clinical practice guidelines: NAFLD, в котором четко обозначена роль ультразвуковой диагностики, компьютерной томографии и МРТ.
В ряде докладов была подчеркнута роль эластометрии жесткости ткани паренхимы печени при развитии фиброза в случае вирусных поражений. В ходе сателлитного симпозиума Disease staging and prognosis: non-invasive versus invasive methods под руководством P. Bedossa (Франция) и A. Berzigotti (Швейцария) рассматривались возможности современных инструментальных (эластометрия, САР) и лабораторных неинвазивных тестов для диагностики фиброза/цирроза, стеатоза, портальной гипертензии (эндоваскулярно – давление заклинивания, эндоскопия) и биопсии печени.
В этом году для валидации неинвазивных тестов фиброза V. Leroy (Франция) провел независимое исследование Руководства 2015 г. под редакцией Европейской и Латиноамериканской ассоциаций по изучению печени. Особое внимание привлекла технология комплексной оценки методами МР-эластографии и МР-стеатометрии степени поражения фиброзом и стеатозом одновременно всей печени, представленная профессором K. Imajo (Япония).
F. Piscaglia (Италия) подготовил обзор с историческим экскурсом, посвященный широкому применению эластографии при различных заболеваниях печени – от слепой транзиентной к двумерной сдвиговой волне в реальном времени. В ряде докладов (M. Thiele, Германия и др.) была показана целесообразность клинического применения эластографии при различных нозологических формах ХДЗП. Кроме того, если говорить о диагностике ХДЗП, новейшей разработкой в данной области является применение когерентной лазерной томографии, которой в рамках конгресса было уделено много внимания.