25 вересня, 2019
Неалкогольная жировая болезнь печени и метаболический синдром – неразрывный тандем или совпадение?
Данные доказательной медицины
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является одним из наиболее распространенных заболеваний у людей с избыточной массой тела и метаболическим синдромом (МС). Специалисты выявляют новые механизмы развития НАЖБП, устанавливают взаимосвязь стеатоза печени и различных метаболических нарушений и их влияние на ее прогрессирование.
За последние два десятилетия распространенность заболеваний, связанных с нарушением обмена, таких как ожирение, сахарный диабет (СД) 2 типа, резко увеличилась, и это стало одной из главных проблем общественного здравоохранения во всем мире [14]. Среди болезней, связанных с ожирением и СД 2 типа, НАЖБП стоит на первом месте. Она является наиболее частой формой хронического заболевания печени, тесно связанной с МС и его отдельными компонентами, СД 2 типа, дислипидемией, ожирением и артериальной гипертензией (АГ). У пациентов с различными компонентами МС, такими как ожирение, СД, частота НАЖБП составляет 75-100% [3].
Патоморфоз НАЖБП может привести к очень опасным осложнениям: фиброзу, циррозу, раку печени. Несмотря на существенное влияние стеатоза и стеатогепатита на патофизиологию печени, чаще всего причиной летального исхода у пациентов с НАЖБП становятся сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), что подтверждается результатами многочисленных исследований. Патология печени является третьей по частоте причиной смерти таких больных [4]. Случайны ли эти связи или НАЖБП и МС объединены общими патофизиологическими механизмами развития и прогрессирования?
Долгое время НАЖБП считали печеночным проявлением МС. Результаты современных исследований показали, что связь между НАЖБП и компонентами MС, особенно СД 2 типа, АГ, другими ССЗ, является более сложной, чем считалось ранее. Последние данные свидетельствуют о том, что патологические изменения, развивающиеся при НАЖБП, негативно влияют не только на печень, но и на прогрессирование хронических заболеваний, в частности, ожирения, СД 2 типа, ССЗ. Установлено, что НАЖБП может предшествовать и/или способствовать развитию СД 2 типа, АГ, ССЗ. Среди пациентов с НАЖБП, у которых проводится своевременное лечение и ранняя профилактика развития метаболических осложнений, заболеваемость ССЗ и СД 2 типа значительно снижается [2].
Очевидно, что НАЖБП и проявления МС патофизиологически связаны и являются результатом патологических процессов, в основе которых лежит инсулинорезистентность (ИР), дислипидемия и хроническое системное воспаление.
Данные эпидемиологических и клинических исследований патогенеза НАЖБП на фоне МС свидетельствуют о том, что ИР также является первичным патофизиологическим механизмом и ключевым расстройством, которое становится причиной стеатоза печени у больных с ожирением и нарушением толерантности к углеводам [23]. Физиологическое действие инсулина меняется при МС: увеличивается липолиз, повышается синтез свободных жирных кислот (СЖК), снижается уровень аполипопротеина В‑100 в печени и в итоге развивается висцеральное ожирение [26]. Накопление триглицеридов в печени представляет собой первичное звено, или «первый удар», в патогенезе НАЖБП, но для прогрессирования в неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) необходимы дополнительные патофизиологические механизмы [30]. Циркулирующие СЖК, которые являются основным источником накопления печеночных жиров у пациентов с НАЖБП, попадают в кровь при липолизе жировой ткани и частично – при пролиферации липопротеинов. Они являются основным энергетическим субстратом для всех тканей, за исключением мозга, во время голодания. При наличии ИР уровень СЖК высок, несмотря на высокий уровень циркулирующего инсулина, из-за устойчивости к антилиполитическому действию этого гормона.
Исследования показывают, что у людей с ожирением из-за постоянной перегрузки липидами увеличены адипоциты. Высокий уровень липидов в организме приводит к дисфункции жировой ткани и эктопическому отложению липидов, чаще всего в печени, мышцах, сердце [32]. Висцеральная жировая ткань является основным источником жирных кислот, гормонов, цитокинов, которые участвуют в различных метаболических процессах. Эти адипокины могут привести к повреждению не только печеночной ткани, но и многих других органов, в частности, сердца и сосудистого эндотелия.
В недавнем исследовании [21], в котором изучалось влияние адипокинов и цитокинов, вырабатываемых жировой тканью, на развитие НАЖБП, была выявлена обратная связь концентрации адипонектина в сыворотке и положительная прямая зависимость висфатина, интерлейкина (IL)‑6 и фактора некроза пухоли (TNF) с наличием НАЖБП. В исследовании также показана высокая вероятность развития НАЖБП у больных с ожирением и сниженной концентрацией адипонектина в сыворотке крови. В данном исследовании гипоадипонектинемия ассоциировалась с НАЖБП и НАСГ. Сделанные выводы подтвердили результаты предыдущих экспериментов [38]: снижение уровня адипонектина у больных с избыточной массой тела является основным предиктором развития НАЖБП, даже до появления повышенных концентраций провоспалительных цитокинов. Кроме того, адипонектин играет важную роль в появлении метаболических нарушений у лиц с НАЖБП. Еще до развития явного диабета и ожирения уровень адипонектина в сыворотке крови пациентов был снижен [31]. Это связано с уменьшением чувствительности к инсулину и повышенным содержанием жира в печени. Поэтому в качестве ранней диагностики НАЖБП у больных с избыточной массой тела и СД 2 типа [15] рекомендуется исследование уровня адипонектина в сыворотке крови.
Еще один метаболит жировой ткани – лептин – патологическое звено в механизме развития НАЖБП и МС. При ожирении, особенно висцеральном, нарушение функций лептина является ведущим фактором в появлении ИР, накоплении липидов в тканях печени и изменении функции бета-клеток и метаболических процессов в целом. Уровень лептина в жировой ткани и плазме зависит от количества жировой ткани, а также от состояния энергетического баланса. Таким образом, у людей с ожирением уровень лептина выше и увеличивается при переедании и низкой физической активности [24]. Лептин подавляет транскрипцию гена проинсулина и экскрецию инсулина, что объясняет высокие уровни этого гормона у лиц с НАЖБ и ИР [10]. Предполагается, что лептин участвует во всех этапах развития НАЖБП. Он поддерживает ИР и способствует накоплению жира в гепатоцитах. Так, исследования популяции с экспериментальным СД 2 типадали возможность выявить, что полное отсутствие лептина приводит к ожирению и накоплению липидов в печени. У женщин уровень циркуляции лептина выше, чем у мужчин, и не зависит от массы тела [18]. Это может быть связано со стимулирующей ролью эстрогенов или подавляющей – андрогенов.
Лептин является мощным провоспалительным агентом, который стимулирует процессы воспаления в печеночной ткани у пациентов с НАЖБП. Высокий уровень лептина поддерживается провоспалительными цитокинами, из-за чего у пациентов с НАЖБП с ожирением и другими компонентами МС [34] развивается хроническое воспаление. Некоторые провоспалительные и инфекционные агенты, такие как IL‑1, липополисахариды, TNF, также могут повышать уровень лептина. Это объясняет более частое выявление НАСГ у людей с НАЖБП и различными компонентами МС. Высокие концентрации лептина являются предикторами быстрого перехода стеатоза печени в стеатогепатит.
В 2001 г. был выделен резистин – полипептид, который секретируется в основном преадипоцитами, в меньшей степени – зрелыми адипоцитами преимущественно абдоминальной локализации [40]. Резистин представляет собой сигнальный полипептид, полученный из адипоцитов. Изначально обнаружен у больных с ожирением и ИР. Наиболее высокий уровень резистина наблюдается в жировой ткани. Основными его «производителями» [8] являются мононуклеарные клетки периферической крови.
Результаты исследований относительно влияния резистина на метаболизм глюкозы, ожирение и ИР неоднозначны. Многие из них связывают ожирение с высоким уровнем циркулирующего резистина. Корреляция между резистином, ожирением, СД 2 типа и ИР также остается спорной. Резистин является адипокином, который оказывает влияние на метаболизм и играет важную роль в патогенезе НАЖБП. Однако на сегодняшний день этот полипептид недостаточно изучен у пациентов с НАЖБП и для получения окончательных результатов требуется больше данных.
Эксперименты показали, что введение рекомбинантного резистина мышам без ожирения приводит к развитию ИР, а введение антисыворотки животным с ожирением и ИР [35] улучшает чувствительность к инсулину. Согласно экспериментальным данным, резистин нейтрализует тормозящее влияние инсулина на продукцию глюкозы печенью и снижает поглощение глюкозы скелетной мускулатурой независимо от экспрессии транспортера глюкозы 4 типа. Однако роль резистина в механизмах развития ИР еще недостаточно ясна: в некоторых случаях его участие в патогенезе ИР при ожирении не подтвердилось.
Исследования на мышах показали, что резистин способен модулировать липидный обмен, ИР и участвовать в воспалительных каскадных реакциях, которые играют определенную роль в развитии НАЖБП и процессах фиброгенеза. Печень является основной мишенью действия резистина, который вызывает невосприимчивость к печеночному инсулину, с дополнительным воздействием на скелетные мышцы и жировую ткань [11]. Доказано провоспалительное действие резистина, поскольку он стимулирует выработку TNF и IL‑12 в макрофагах с помощью ядерного фактора-κ и регулирует секрецию IL‑6 и IL‑1β [17].
Многие гены резистина были исследованы как потенциальные факторы риска развития МС и его компонентов. Так, изучена роль локуса 299G/A гена резистина у пациентов с НАЖБП и МС [42]. В исследовании принимали участие 160 больных с МС и 162 здоровых добровольца. Уровни резистина в группе лиц с МС были значительно выше, чем в контрольной. Это свидетельствует о том, что они связаны с МС, а полиморфизмы резистина -420C >G и +299G >A влияют на концентрации циркулирующего резистина.
Жировая ткань является источником синтеза еще одного многофункционального цитокина – TNF. Баланс между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами играет важную роль в системных, локальных метаболических и воспалительных процессах, связанных с развитием НАЖБП и МС, и в этих процессах TNF является ключевым. Повышенная продукция TNF наблюдалась в культурах клеток периферической крови пациентов с ожирением и НАЖБП [45]. TNF секретируется макрофагами жировой ткани тучных людей. В тканях печени, в частности, гепатоцитах, клетках Купфера и других клетках, при воспалении секреция TNF усиливается. Это подтверждено в многочисленных исследованиях, в которых повышенная экспрессия TNF была обнаружена в жировой ткани животных с ожирением, ИР, СД 2 типа и НАЖБП. Предполагается, что TNF является ключевым звеном в развитии ИР, индуцированной ожирением, стеатоза печени, а затем и НАСГ. Повышение уровня циркулирующего TNF связано с ожирением и ИР как у животных, так и у людей [22].
Многие исследователи рассматривают TNF как медиатор ИР при ожирении. Во многих публикациях отмечается положительная корреляция между экспрессией TNF, объемами талии/бедер и индексом массы тела, а также снижением экспрессии TNF и его концентрацией в крови при увеличении массы тела [27].
Исследован механизм воздействия TNF на чувствительность к инсулину. После экспрессии TNF в жировой ткани нарушается инсулинзависимое поглощение глюкозы периферическими тканями за счет снижения активности тирозинкиназы инсулинового рецептора и усиления фосфорилирования серина в субстрате инсулинового рецептора‑1, из-за чего проведение инсулинового сигнала ослабляется. Установлено, что TNF подавляет экспрессию гена, ответственного за синтез транспортера глюкозы 4 типа, а это замедляет экспрессию последнего в мышечной и жировой тканях, способствует развитию ИР [33]. TNF также замедляет дифференцировку адипоцитов. Полагают, что этот цитокин оказывает ауто- и паракринное действие и влияет на развитие ИР в жировой ткани. Он стимулирует активность липазы и приводит к увеличению уровня СЖК в сыворотке крови и их притоку в печень. TNF также стимулирует липолиз в адипоцитах, вызывая прогрессирование НАЖБП у людей с избыточной массой тела [43].
При ожирении TNF играет важную роль в повышении экспрессии ингибитора активатора плазминогена‑1 и снижении экспрессии адипонектина. Высокий уровень TNF ассоциируется с атерогенными метаболическими нарушениями у мужчин с ишемической болезнью сердца (ИБС) [28].
Результаты исследований TNF часто противоречивы из-за гетерогенности исследовательских популяций, небольшой выборки и факторов, которые влияют на уровень TNF у лиц с НАЖБП, пациентов с ожирением и СД 2 типа.
Клинические исследования показали, что даже здоровые люди с высоким базальным уровнем TNF имеют значительно больший риск развития НАЖБП и различных компонентов МС [37]. У взрослых и детей с избыточной массой тела и ИР выявляется повышенная экспрессия TNF. Что касается корреляции TNF с прогрессированием НАЖБП, в ходе экперимента установлено, что TNF является предиктором НАЖБП и коррелирует с продвинутыми стадиями заболевания [29]. В исследованиях in vitro на животных с избыточной массой тела, у которых были мутантные рецепторы TNF, выяснилось, что TNF, продуцируемый клетками Купфера, усиливает экспрессию тканевого ингибитора мРНК металлопротеиназы‑1 (TIMP‑1) в активированных клетках гепатоцитов и подавляет их апоптозную индукцию. Это подтверждает участие TNF в развитии фиброза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [41]. Мыши с генетическими мутациями рецептора TNF оказались резистентными к развитию НАЖБП. У мышей с наличием антител к TNF и дефицитом лептина при лечении уменьшалась ИР и степень стеатоза в печени снижалась [6].
Основываясь на опубликованных данных, можно сделать вывод, что TNF связан с ИР, усиленным периферическим липолизом, стеатозом печени, воспалением, некрозом, апоптозом и фиброзом. Некоторые эксперты предполагают, что лекарственные препараты, которые блокируют эффекты TNF, подходят для лечения НАЖБП [12].
В экспериментальных работах показано, что пропорционально нарастанию массы жировой ткани в крови увеличивается концентрация цитокина IL‑6. И у пациентов с ожирением, и с нормальной массой тела, но с признаками НАЖБП, наблюдается повышение уровня IL‑6, что говорит об общих механизмах развития патологических изменений у людей с НАЖБП и МС. IL‑6 обладает ауто- и паракринным эффектами, в частности, снижает экспрессию липопротеиновой липазы, влияя на поглощение СЖК адипоцитами. В печени IL‑6 увеличивает продукцию триглицеридов, что может влиять на развитие гипертриглицеридемии при висцеральном ожирении.
Эндотоксемия – еще один общий патогенетический механизм развития и прогрессирования НАЖБП и МС. Повышение уровня циркулирующих эндотоксинов в крови при ожирении или нарушении состава кишечной микробиоты стимулирует макрофаги через толл-подобные рецепторы и способствует продукции TNF, который, в свою очередь, регулирует продукцию IL‑6 из адипоцитов и макрофагов, инфильтрированных в жировой ткани [44].
Данные современных исследований показывают, что повышение уровня эндотоксинов в крови способствует выработке провоспалительных цитокинов, вызывает дисфункцию эндотелия, ИР, запускает ряд реакций, которые приводят к развитию НАЖБП и других компонентов МС, увеличивает риск возникновения ССЗ и СД 2 типа [46].
Следовательно, ожирение как один из основных компонентов МС играет важную роль в хроническом воспалении, которое приводит к ИР, накоплению липидов в печени и развитию НАЖБП [39].
Другими элементами патогенетической связи МС и НАЖБП являются общие механизмы повреждения органов и тканей – предикторы развития ССЗ у лиц с НАЖБП и компонентами МС: эндотелиальная дисфункция, эктопическое накопление жира в области эпикарда, нарушение функции левого желудочка [13].
Риск развития ССЗ у пациентов с НАЖБП связан с толщиной комплекса интима-медиа сонной артерии (ТКИМ), наличием атеросклеротических бляшек сонных артерий, характерных для субклинического атеросклероза, что является важным предиктором инфаркта миокарда [9]. Тесная взаимосвязь между увеличением ТКИМ и НАЖБП подтверждена в нескольких исследованиях. НАЖБП способствует увеличению каротидной ТКИМ независимо от традиционных кардиометаболических факторов риска [19].
Salvi и соавт. [36] оценили взаимосвязь между НАЖБП и субклиническим повреждением сосудов и обнаружили, что НАЖБП была связана с МС в 48% случаев. В той же статье значения ТКИМ были тесно связаны с числом факторов метаболического синдрома.
В других исследованиях показано, что степень повреждения печеночной ткани у пациентов с НАЖБП имеет существенное значение в прогрессировании атеросклероза. Показано, что субклинические сердечно-сосудистые заболевания тесно связаны с тяжестью заболевания печени [25].
Результаты исследования, проведенного в ГУ «Национальный институт терапии имени Л.Т. Малой НАМН Украины», были опубликованы в 2014 г. Они показали, что у пациентов с НАЖБП высока вероятность развития раннего атеросклероза и ССЗ. У этих больных, по сравнению с группой контроля, было выявлено увеличение ТКИМ и толщины эпикардиального жира. Это позволяет сделать вывод о том, что вероятность развития раннего атеросклероза у пациентов с НАЖБП увеличивается при наличии хронического субклинического воспаления, что характеризуется повышением уровня белков острой фазы (С-реактивный белок), маркеров воспалительного повреждения печени [1].
Дисфункция эндотелия является одним из самых ранних признаков атеросклероза. Она значительно выражена у пациентов с НАЖБП по сравнению с лицами без стеатоза печени, что указывает на связь НАЖБП с эндотелиальной дисфункцией, отдельно от МС [5].
В литературе описана связь между степенью тяжести жировой дистрофии печени и толщиной эпикардиального жира у пациентов с НАЖБП, ожирением и другими компонентами МС [20]. Эпикардиальный жир коррелирует с МС, висцеральным ожирением в брюшной полости, атеросклерозом и ИБС [16]. Являясь источником вазоактивных продуктов и цитокинов, он может регулировать тонус коронарных артерий и влиять на прогрессирование ИБС, мерцательную аритмию, систолическую дисфункцию и сердечную недостаточность [7].
Патогенез НАЖБП по-прежнему не изучен до конца и нуждается в дополнительных экспериментальных и клинических исследованиях. Предварительные исследования выявили связь между НАЖБП и МС. Полученные данные подтверждают, что НАЖБП – это недуг, поражающий не только печень, но также негативно влияющий на хронические заболевания и здоровье человека в целом.
Хотя несколько общеизвестных факторов риска объясняют связь между МС и НАЖБП, точные патофизиологические механизмы, лежащие в основе этих сложных взаимоотношений, до сих пор неясны. На сегодняшний день изучены основные патофизиологические механизмы связи этих заболеваний, в том числе висцеральное ожирение, патологические профили адипокинов и цитокинов, атерогенная дислипидемия, субклиническое воспаление, ИР, эндотелиальная дисфункция.
В настоящее время большинство исследователей поддерживают гипотезу о том, что НАЖБП является не только компонентом МС, но и одним из патофизиологических механизмов развития и прогрессирования ССЗ, СД 2 типа, АГ. В связи с этим возникает вопрос: можно ли избежать возникновения или прогрессирования этих болезней путем лечения заболеваний печени, в частности, НАЖБП? Будущие исследования должны определить целесообразность и эффективность лечения НАЖБП с целью предотвращения и/или прогрессирования ССЗ и СД 2 типа.
Литература
- Фадеенко Г.Д., Соломенцева Т.А., Довганюк И.Э., Сытник К.А. Ранние признаки атеросклероза у больных с неалкогольной жировой болезнью печени // Сучасна гастроентерологiя. – 2014. – № 4. – С. 32-37.
- Al-Dayyat H.M., Rayyan Y.M., Tayyem R.F. Non-alcoholic fatty liver disease and associated dietary and lifestyle risk // Diabetes Metab Syndr. 2018; 12: 569-575.
- Armstrong M.J. et al., Extrahepatic complications of nonalcoholic fatty liver disease, Hepatology. 2014; 59(3): 1174-1197.
- Bellentani S. // The epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease. Liv Int. 2017; 37: 81-84.
- Catena C., Bernardi S., Sabato N., Grillo A., Ermani M., Sechi L.A., Fabris B., Carretta R., Fallo F. Ambulatory arterial stiffness indices and non-alcoholic fatty liver disease in essential hypertension. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2013; 23: 389-393.
- Ceccarelli S., Panera N., Mina M. LPS-induced TNF factor mediates pro-inflammatory and pro-fibrogenic pattern in non-alcoholic fatty liver disease. Oncotarget. 2015 Dec 8; 6(39): 41434-41452.
- Chen J., Budoff M.J., Reilly M.P. et al. Coronary artery calcification and risk of cardiovascular disease and death among patients with chronic kidney disease. JAMA Cardiol 2017; 2: 635-643.
- Chen W.C., Wang S.W., Lin C.Y. et al. Resistin Enhances Monocyte Chemoattractant Protein‑1 Production in Human Synovial Fibroblasts and Facilitates Monocyte Migration // Cell Physiol Biochem. 2019; 52(3): 408-420. doi: 10.33594/000000029. Epub 2019 Mar 8.
- Claudia R.L., Cardoso, Guilherme C. et al. Prognostic impact of carotid intima-media thickness and carotid plaques on the development of micro- and macrovascular complications in individuals with type 2 diabetes: the Rio de Janeiro type 2 diabetes cohort study // Cardiovasc Diabetol 2019; 18:2. Published online 2019 Jan 10. doi: 10.1186/s12933-019-0809-1.
- Coombes J.D., Choi S.S., Swiderska-Syn M. et al. Osteopontin is a proximal effector of leptin-mediated non-alcoholic steatohepatitis (NASH) fibrosis. Biochim Biophys Acta. 2016 Jan; 1862(1): 135-44.
- Devanoorkar А., Kathariya R., Guttiganur N. et al. Resistin: A Potential Biomarker for Periodontitis Influenced Diabetes Mellitus and Diabetes Induced Periodontitis. Dis Markers. 2014; 2014: 930206.
- Ekstedt M. Fibrosis stage is the strongest predictor for disease-specific mortality in NAFLD after up to 33 years of follow-up, Hepatology, 2015; 61: 1547-1554.
- Fargion S., Porzio M., Fracanzani A.L. Non-alcoholic fatty liver disease and vascular disease: state-of-the-art. World J Gastroenterol. 2014; 20: 13306-13324.
- Federico A., Dallio M., Masarone M. et al. The epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease and its connection with cardiovascular disease: role of endothelial dysfunction. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2016; 20: 4731-4741.
- Gatselis N.K., Ntaios G., Makaritsis K. et al. Adiponectin: a key playmaker adipocytokine in non-alcoholic fatty liver disease. Clin Exp Med 2014; 14: 121-131.
- Graner M., Siren R., Nyman K., Lundbom J., Hakkarainen A., Pentikainen M.O., Lauerma K., Lundbom N., Adiels M., Nieminen M.S. et al. Cardiac steatosis associates with visceral obesity in non-diabetic obese men. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98:1189-1197.
- Habeeballah H., Alsuhaymi N., Stebbing M.J. Effects of central administration of resistin on renal sympathetic nerve activity in rats fed a high fat diet; a comparison with leptin. J Neuroendocrinol. 2017 Jun 26.
- Huang W.Y., Chang C.C., Chen D.R. et al. Circulating leptin and adiponectin are associated with insulin resistance in healthy postmenopausal women with hot flashes. PLoS One. 2017 Apr 27; 12(4).
- Huang Y., Bi Y., Xu M., Ma Z., Xu Y., Wang T., Li M., Liu Y., Lu J., Chen Y. et al. Non-alcoholic fatty liver disease is associated with atherosclerosis in middle-aged and elderly Chinese. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012; 32: 2321-2326.
…
46. Wong V.W., Wong G.L., Chan H.Y. et al. Bacterial endotoxin and non-alcoholic fatty liver disease in the general population: a prospective cohort study // Aliment Pharmacol Ther. 2015 Sep; 42(6): 731-40. doi: 10.1111/apt.13327. Epub 2015 Jul 23.
Полный список литературы находится в редакции.
Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 3 (53), 2019 р.