25 вересня, 2019

Шляхи оптимізації ерадикаційної терапії при хелікобактерній інфекції

Автори:

Я.В. Нікіфорова, к. мед. н., ДУ «Національний інститут терапії імені Л.Т. Малої НАМН України», м. Харків

В усьому світі поріг ерадикації Helicobacter pylori (H. pylori) не досягає необхідного рівня 80%. Основними факторами, що знижують ефективність антихелікобактерної терапії (АХБТ) на сучасному етапі, є зростаюча резистентність Н. pylori до антибактеріальних засобів, нераціональне використання препаратів і некоректне їх призначення, виникнення побічних ефектів АХБТ з подальшою необхідністю призначення додаткових лікарських засобів для їх корекції та збільшення витрат на них. Це, в свою чергу, знижує комплаєнс пацієнтів до такої терапії. Існуючі схеми потрійної АХБТ не забезпечують стабільного максимального рівня ерадикації Н. pylori. Тому пошук нових шляхів оптимізації ерадикаційної терапії при хелікобактерній інфекції є актуальним.

Проблема лікування захворювань, що асоційовані з інфекцією Н. pylori, залишається актуальною вже понад 25 років з моменту відкриття Н. pylori та доведення її канцерогенної небезпеки.

Н. pylori є першою бактерією, класифікованою Міжнародним агентством із дослідження раку при Всесвітній організації охорони здоров’я як канцероген, що має епідеміологічна кореляція із аденокарциномою шлунка та MALT-лімфомою [3, 8]. Це пов’язано з тим, що інфекція Н. pylori є вирішальним фактором у ступінчастому процесі канцерогенезу при розвитку раку шлунка (РШ). Під час цього процесу зміни слизової оболонки шлунка (СОШ) проходять стадії гострого гастриту, хронічного гастриту, атрофії, кишкової метаплазії та дисплазії (каскад Корреа) перед розвитком аденокарциноми [8, 12].

У числених метааналізах отримані переконливі дані про значне поліпшення стану СОШ після проведення ерадикаційної терапії на стадії атрофії, але не на стадії кишкової метаплазії [13, 14, 18].

Висока поширеність захворювань, що асоційовані з Н. pylori, зумовлює актуальність постійного динамічного вивчення проблеми й пошуку нових ефективних схем АХБТ. У розвинених країнах Європи кількість людей, інфікованих Н. pylori, досягає 15‑20%, США та Канаді – 30%, а в деяких країнах Азії й Африки – до 90% населення [5, 7, 13, 17]. В Україні середній рівень інфікованості Н. pylori серед дорослого населення досить високий і становить близько 70% [7].

Такі показники пов’язані з факторами вірулентності й патогенності Н. pylori, що дозволяють їй існувати і виживати в різних умовах навколишнього середовища, швидко пристосовуватися й виробляти резистентність до різних схем АХБТ.

Найважливішим фактором вірулентності Н. pylori є бактеріальна уреаза, яка міститься не тільки в цитоплазмі, але й на поверхні хелікобактерій. Існує особливий механізм, який регулює гідроліз сечовини залежно від рН середовища за принципом негативного зворотного зв’язку. Уреаза Н. pylori, гідролізуючи сечовину в мікрооточенні, нейтралізує пенетрацію іонів водню крізь клітинну стінку бактерії, підтримуючи внутрішньоклітинний рівень рН, необхідний для її життєдіяльності [1, 2, 16]. Безпосередня адгезія мікроорганізмів до епітеліальних клітин, аміак, що виділяється в результаті дії ферменту уреази, і бактеріальні цитотоксини пошкоджують мембрани епітеліальних клітин.

Основними патогенними факторами Н. pylori є: порушення трансмембранного потенціалу й стимуляція зворотної дифузії іонів водню, пряме пошкодження слизової оболонки, індукція синтезу прозапальних цитокінів, зниження синтезу тканинних простагландинів і аденозинтрифосфату (АТФ), активація тканинних фосфоліпаз, порушення судинної проникності, зниження кровотоку в слизовій оболонці, дестабілізація захисного слизу, порушення процесів регенерації епітелію слизової оболонки й активація перекисного окислення ліпідів [3, 7, 10, 12]. Клінічно це проявляється розвитком перерахованих вище захворювань гастродуоденальної зони, основою лікування яких є проведення АХБТ.

Розуміння факторів вірулентності та патогенності Н. pylori відіграє вирішальну роль при визначенні тактики лікування Н. pylori-асоційованих захворювань. З цією метою у 1987 р. була створена Європейська група з вивчення інфекції Н. pylori – European Helicobacter pylori Study Group (EHSG), під патронажем якої проводилися погоджувальні конференції за участю провідних експертів у цій сфері досліджень, узагальнювалися й обговорювалися клінічні дані, створювалися рекомендації з діагностики та лікування інфекції Н. pylori [2, 5, 7].

Перші такі рекомендації були розроблені в м. Маастрихт у 1996 р., у зв’язку з чим отримали назву Перший Маастрихтський консенсус. У цьому консенсусі були вперше визначені рекомендації, підготовлені на основі літературних даних, які базувалися на наукових доказах, думці експертів та практикуючих лікарів [1].

У міру отримання нових даних про Н. pylori кожні 5 років під керівництвом EHSG проводився перегляд документа, що регламентує тактику і стратегію ведення пацієнтів, які страждають на Н. pylori-асоційовані захворювання. Були проведені конференції та розроблені консенсуси Маастрихт II (2000), Маастрихт III (2005), Маастрихт IV (2010). Останній перегляд рекомендацій Маастрихт V відбувся в 2015 р. у м. Флоренція.

Кожні наступні рекомендації є результатом глибокого аналізу та корекції попередніх схем АХБТ та діагностики інфекції Н. pylori, заснованих на доказах.

Схеми терапії, що рекомендовані Маастрихтом ІІ (2000), передбачали АХБТ 1-ї та 2-ї лінії. Терапія 1-ї лінії полягала у застосуванні інгібітора протонної помпи (ІПП) та двох антибіотиків (переважно амоксициліну та кларитроміцину) протягом 7 діб. Терапія 2-ї лінії складалася з препаратів вісмуту субцитрату або вісмуту субсаліцилату, ІПП, тетрацикліну та метронідазолу. Ця схема зазвичай застосовувалася за умови первинної неефективності препаратів, що містять кларитроміцин, однак була менш ефективною, якщо первинна схема АХБТ мала у складі метронідазол. Тому вибір терапії 2-ї лінії завжди залежав від попередньої схеми лікування.

Схеми терапії, зазначені у Маастрихті ІІІ (2005), залишилися попередніми, але тривалість АХБТ 1-ї лінії було рекомендовано збільшити до 14 діб. Доведено, що в цьому випадку ефективність ерадикації збільшується на 12% порівняно з лікуванням протягом 7 днів [5, 6]. Схему використання ІПП, кларитроміцину, амоксициліну було рекомендовано згідно з Маастрихтом ІІІ (2005), Американською колегією гастроентерології (2006), Китайською групою (2003), Сінгапурською (2004), Бразильською (2004), Іспанською, Новозеландською, Азіатсько-Тихоокеанською. Схему використання ІПП, кларитроміцину, метронідазолу згідно з рекомендаціями Маастрихту ІІІ (2005), Сінгапурської (2004) та Китайської (2003), Новозеландської, Азіатсько-Тихоокеанської груп призначали тоді, коли резистентність до метронідазолу в країні була менше ніж 40%. Схема ІПП + кларитроміцин + фуразолідон була рекомендована Бразильською (2004) та Китайською (2003) групами. Головною метою Маастрихту ІІІ (2005) було переглянути порядок ведення Н. pylori-інфікованих пацієнтів на основі порівняння результатів контрольованих досліджень і тим самим покласти початок глобальній кампанії «Здоровий шлунок». Були розширені показання для проведення АХБТ: виразкова хвороба в активній та неактивній фазах, атрофічні зміни слизової оболонки шлунка, MALT-лімфома, стан після резекції з приводу раку шлунка, інфіковані, які є родичами першої лінії хворим на рак шлунка, функціональна диспепсія, гастрит із морфологічними змінами слизової оболонки, тривале лікування гастроезофагеальної рефлюксної хвороби ІПП, планована й здійснювана терапія нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП), випадки раку шлунка в родині, стан після втручання з приводу виразкової хвороби, профілактика раку шлунка, ішемічна хвороба серця, імунна тромбоцитопенія, залізодефіцитна анемія нез’ясованої етіології, недосліджувана диспепсія [6, 7, 17-19].

Однак зростання резистентності до кларитроміцину зумовило необхідність раціонального використання антибактеріальних препаратів, вдосконалення й інтеграції нових схем – використання як терапії 1-ї лінії квадротерапії та послідовної терапії. У 2007 р. W.D. Chey та B.М.Y. Wong опублікували «Практичне керівництво Американської колегії гастроентерології з ведення інфекції Helicobacter pylori», в якому були наведені схеми послідовної АХБТ. Вона складається з ІПП 2 рази на добу, амоксициліну 1 г 2 рази на добу протягом 5 днів; потім ІПП 2 рази на добу, кларитроміцин 500 мг і тинідазол 500 мг двічі на добу впродовж 5 днів. За даними авторів, ефективність АХБТ тривалістю 7-10 діб, яка складається з ІПП, амоксициліну та кларитроміцину, знизилася до 70%, що значно менше необхідного рівня ефективності ерадикації – 80%. Терапія «порятунку» з ІПП 2 рази на добу, амоксициліном 1 г 2 рази на добу та левофлоксацином 500 мг 2 рази на добу є більш ефективною порівняно з раніше пропонованими схемами [6]. Введення нових схем лікування із застосуванням левофлоксацину для пацієнтів з алергією на препарати пеніцилінового ряду, а також для регіонів, де препарати вісмуту недоступні, є одним із шляхів проведення ефективної АХБТ.

Наступні кроки щодо збільшення ефективності АХБТ були запропоновані та розглянуті в Маастрихті IV (2010). Основними положеннями консенсусу є: використання подвійних доз ІПП, що підвищує ефективність лікування на 6-10% (рекомендації класу А), збільшення тривалості АХБТ до 10-14 днів, що підвищує ефективність на 5% (рекомендації класу А), а також застосування пробіотиків, що зменшує частоту розвитку небажаних ефектів (у тому числі антибіотикасоційованої діареї) та підвищує комплаєнс пацієнтів щодо тривалості АХБТ (рекомендації класу D). Рекомендоване використання препаратів, до яких Н. pylori має низький рівень резистентності (препарати вісмуту, тетрациклін, амоксицилін, рифабутин) [11, 13]. Враховуючи відсутність як первинної, так і вторинної резистентності Н. pylori до препаратів вісмуту, а також таких побічних ефектів, як антибіотикасоційована діарея та дисбіоз кишечнику, у Маастрихтському консенсусі ІV особлива увага приділялася саме препаратам вісмуту трикалію дицитрату (ВТД). Ці препарати рекомендовано використовувати в схемах ерадикаційної терапії як 1-ї, так і 2-ї лінії [11]. За аналізом рекомендацій істотно зміцнилася позиція прихильників профілактики раку шлунка шляхом проведення ерадикаційної терапії. Рекомендації чітко визначали необхідність обов’язкового проведення АХБТ хворим із пептичною виразкою шлунка та дванадцятипалої кишки (активною, неактивною, ускладненою), хронічним атрофічним гастритом, MALT-лімфомою, пацієнтам після резекції шлунка з приводу раку, пацієнтам, найближчі родичі яких хворіли на рак шлунка, та за бажанням пацієнта. Рекомендоване проведення АХБТ при функціональній диспепсії, тривалому прийомі НПЗП чи аспірину, необхідності тривалого прийому ІПП (лікування гастроезофагеальної рефлюксної хвороби), залізодефіцитній анемії неуточненого генезу, ідіопатичній тромбоцитарній пурпурі, дефіциті вітаміну В₁₂.

У 2015 р. відбувся Кіотський глобальний консенсус щодо Н. pylori-асоційованого гастриту. Мета цього заходу полягала в систематизації накопичених за останні кілька років даних про етіологію, діагностику та лікування запальних змін слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки – гастриту й дуоденіту [14]. Експерти широко обговорювали питання, пов’язані з актуальністю існуючих класифікацій хронічного гастриту, дуоденіту, аналізували роль нозологій у формуванні та прогресуванні передракових змін СОШ, а також розглядали необхідність проведення АХБТ як методу профілактики РШ. Ухвалення цього консенсусу передувало роботі комітету експертів Маастрихтського консенсусу V та поклало початок змінам у показаннях щодо проведення АХБТ при Н. pylori-асоційованих захворюваннях. Визначено нову стратегію для лікування гастриту в усіх його клінічних формах, а також певну позицію щодо чотирьох головних питань: класифікація гастриту в зв’язку з переглядом Міжнародної статистичної класифікації хвороб та споріднених проблем, пов’язаних зі здоров’ям (МКХ), що триває, діагностика гастриту та його лікування, функціональна диспепсія та інфекція Н. pylori.

Маастрихт V (2015) сьогодні є останнім міжнародним консенсусом, якого дотримуються фахівці більшості країн Європи. За його рекомендаціями тактика вибору режимів ерадикації Н. pylori повинна визначатися регіональною (популяційною) резистентністю мікроорганізму до кларитроміцину, метронідазолу та фторхінолонів. Окрім того, слід враховувати індивідуальний анамнез прийому цих антибактеріальних препаратів. У випадках високої резистентності Н. pylori до кларитроміцину в популяції призначення стандартної потрійної терапії не рекомендовано. Поріг високої резистентності мікроорганізму до антибіотиків складає 15%. Починати АХБТ у таких випадках слід із вісмутовмісної або безвісмутової квадротерапії без кларитроміцину. За неефективності терапії 1-ї лінії слід використовувати схему лікування з левофлоксацином. Тривалість стандартної потрійної та вісмутовмісної терапії повинна становити 14 днів. Рекомендовано збільшити також тривалість послідовної та супутньої терапії до 14 днів. Практично усі варіанти ерадикаційних протоколів передбачають призначення подвійних доз ІПП 2 рази на добу, з яких частіше використовувався езомепразол по 40 мг 2 рази на добу. Щодо призначення пробіотиків, то експерти Маастрихту V відзначили позитивний ефект окремих з них (Saccharomyces boulardii, Lactobacillus) на зниження побічної дії АХБТ, однак необхідні подальші дослідження для більш точного розуміння проблеми [12].

Значущість успішної АХБТ неможливо недооцінювати, оскільки вона дозволяє:

знизити частоту рецидивів виразкової хвороби до 10% за рік у порівнянні з 70% в інфікованих хворих, яким АХБТ не проводилася;
досягти зворотного розвитку MALT-лімфоми шлунка;
провести первинну профілактику РШ та вторинну профілактику його рецидивів після оперативного лікування [7, 11, 13].

Результати численних досліджень вчених різних країн доводять, що знищення збудника за допомогою медикаментозних засобів призводить не тільки до зникнення клінічних симптомів, але й супроводжується відновленням ультраструктури клітин. Так, через 4-6 тижнів після ерадикації зникає інфільтрація епітелію й власної пластинки СОШ поліморфно-ядерними лейкоцитами (тобто відзначається перехід гастриту в неактивну форму). Інфільтрація лімфоцитами й плазматичними клітинами власної пластинки слизової оболонки, редукція лімфоїдних фолікулів знижуються приблизно на 40% через місяць після ерадикації Н. pylori і досягають нормативних показників через рік. Ці зміни призводять до тривалої та стійкої ремісії [1, 12, 18].

Незважаючи на наявність загальновизнаних стандартів лікування захворювань, що асоційовані з Н. pylori, існують певні труднощі в проведенні успішної АХБТ [8].

Неефективність ерадикаційної терапії може бути детермінована трьома групами факторів:

з боку мікроорганізму – Н. pylori-резистентність до антибактеріальних засобів, перехід спіралеподібних форм бактерій в кокові, високе бактеріальне навантаження, вірулентніcть штаму;
з боку лікаря – некоректним призначенням схем АХБТ, використанням багатокомпонентних схем терапії з призначенням більше 4 препаратів та необхідність багаторазового прийому протягом доби;
з боку пацієнта – гіперсекрецією кислоти у шлунку, поліморфізмом генів CYP2C19, MDR1, IL‑1β, курінням, надмірною масою тіла, цукровим діабетом, особливостями зміни слизової оболонки у людей похилого віку, а також низьким комплаєнсом до АХБТ.

Велику роль відіграє наростання резистентності Н. pylori до призначуваних антибактеріальних препаратів, що значно зменшує ефективність ерадикації [4, 5]. Відомо, що за наявності резистентності до одного з препаратів АХБТ частота успішної ерадикації знижується на 30-50%. У випадку резистентності до двох препаратів частота успішної ерадикації не перевищує 10-15% [13, 16]. З‑поміж антибактеріальних препаратів, що застосовуються в АХБТ, найбільша частота первинної резистентності спостерігається до метронідазолу й тинідазолу. Так, у деяких країнах Східної Європи вона досягає 50% при допустимому бар’єрі раціонального застосування не більше ніж 30% [11, 13]. За попередніми даними, отриманими в наукових лабораторіях Києва та Харкова, в Україні рівень метронідазол-резистентності Н. pylori перевищує 40%. Показник резистентності Н. pylori до макролідів, у першу чергу до кларитроміцину, значно нижчий [7]. Але в країнах Європи він більший і становить до 20-35% [11].

Слід враховувати й вторинну резистентність до антибактеріальних препаратів, яка виникає після проведення невдалої ерадикації. За даними зарубіжних дослідників, вторинна резистентність Н. pylori до метронідазолу складає 90-100% [9, 12]. Це пов’язане зі зниженням проникності клітинної стінки або клітинної оболонки у найпростіших, внутрішньоклітинною трансформацією препарату та зменшенням ступеня активності нітроредуктаз, підвищенням концентрації цитотоксичних продуктів метаболізму внаслідок зниження утворення комплексів із ДНК [1, 4, 6].

Враховуючи наявність вираженої резистентності до метронідазолу та інших антибіотиків, збільшення випадків невдалої ерадикації [1, 3, 9], необхідним є пошук альтернативного лікування. Деякі автори рекомендують використання інших резервних антибіотиків у схемах АХБТ. Проте їх призначення як препаратів 1-ї лінії призведе до втрати ефективності не лише при гастроентерологічній патології, а й при негоспітальних, нозокоміальних інфекціях, туберкульозі тощо [6].

Підбір антибактеріальної терапії з урахуванням резистентності Н. pylori на сучасному етапі розвитку медицини у середньостатистичного лікаря поліклініки або стаціонару неможливий, оскільки методики визначення чутливості Н. pylori до антибіотиків не входять до їх повсякденної клінічної практики. Крім того, відсутня можливість ідентифікації індивідуальних генетичних детермінант визначення ефективності АХБТ для кожного конкретного хворого [1, 7]. З огляду на це ведеться пошук інших шляхів, які могли б усунути або значно зменшити існуючі на сьогоднішній день недоліки в АХБТ.

Відомо, що значну роль у забезпеченні ефективної дії антибіотиків відіграє підтримання відповідного рівня рН шлункового середовища в межах 4-6 протягом проведення АХБТ. На сьогодні доведено, що найбільш стійка підтримка рН на необхідному рівні досягається шляхом включення в схеми терапії інгібіторів Н⁺-К⁺-АТФаз – ІПП омепразолу, ланзопразолу, пантопразолу, рабепразолу, езомепразолу [1, 3, 6]. Вони забезпечують стійке й рівномірне підвищення рівня рН шлунка, збільшують концентрацію антитіл до бактерій і подовжують період їх життя, пригнічують активність уреази Н. pylori й одну з її АТФаз, підвищують ефективність антибіотиків (більшість із них впливає на клітини, які діляться), знижують протеолітичну активність шлункового соку, підвищують частоту ерадикації Н. pylori у складі резервної терапії (за наявності резистентності бактерій до нітроімідазолів) [1, 4, 13], відзначаються синергізмом до антибактеріальних препаратів. Такі механізми дії ІПП забезпечили цьому класу лікарських препаратів провідне місце в лікуванні кислотозалежних захворювань.

Однак швидкість активації дії ІПП значно впливає на ефективність АХБТ. Так, омепразол забезпечує оптимальний для проведення АХБТ рівень рН лише на 4-5-ту добу використання, тоді як рабепразол, пантопразол та езомепразол активуються максимально швидко, і тому необхідний рівень рН досягається вже на 1-шу добу лікування. Перша доза рабепразолу та пантопразолу забезпечує відповідно 88 та 90% від можливого зменшення кислотної секреції. При використанні ІПП слід також враховувати ризик імовірних міжлікарських взаємодій із іншими препаратами, що метаболізуються цитохромним ізоферментом CYP2C19. На відміну від омепразолу, рабепразол метаболізується в основному неферментним шляхом, має більш низьку афінність до печінкової цитохром-Р450-ферментної системи. Рабепразол не вступає в міжлікарські взаємодії та може використовуватися з антацидами й диклофенаком. Однак встановлено, що омепразол, езомепразол та ланзопразол мають значний потенціал небажаних міжлікарських взаємодій з такими групами препаратів, як антиконвульсанти, седативні препарати, міорелаксанти, антидепресанти, пропранолол, варфарин, прогестерон, тестостерон і циклофосфамід. Найбільш безпечним відносно ризику взаємодій з цими препаратами є пантопразол, оскільки він – слабкий інгібітор ферменту CYP2C19. Пантопразол є препаратом вибору у хворих, які приймають одночасно декілька лікарських засобів. Слід зазначити, що фармакокінетика цього препарату істотно не відрізняється у молодих людей та людей похилого віку, що є основною групою пацієнтів, яким призначається багатокомпонентна терапія з оглядом на супутню патологію. Крім того, легка та середньотяжка дисфункція печінки не впливає на фармакокінетику пантопразолу, що забезпечує його фармакологічні ефекти. На відміну від інших ІПП, які мають зворотний зв’язок або з цистеїном‑813, або з цистеїном‑321, пантопразол зв’язується одночасно з обома цистеїнами протонної помпи. Саме тому час для відновлення інгібованої секреції кислоти складає для ланзопразолу 15 год, для омепразолу та рабепразолу – 30 год, а для пантопразолу – 46 год. Препарати рабепразолу, пантопразолу та езомепразолу добре переносяться хворими та мають мінімальну кількість побічних ефектів. Швидкість дії, відсутність «прориву», покращення якості життя хворих вже з першої доби прийому –  їхні безсумнівні переваги [16, 18]. Однак при виборі ІПП слід дотримуватися індивідуального підходу, враховуючи завдання терапії та безпечність застосування обраного препарату.

Ще одним вагомим фактором, що може впливати на успішність АХБТ, є призначення лікарями препаратів-генериків, які не відповідають загальноприйнятим фармацевтичним критеріям Good Manufacturing Practice (GMP). Для успішної ерадикації Н. pylori дуже важливими є такі властивості препаратів, як біодоступність та активність, оскільки головною є їх місцева дія [1, 6]. Отже, лікарі повинні мати чіткі уявлення щодо вибору ІПП, який буде забезпечувати оптимальний рівень рН, мати мінімальну кількість побічних ефектів та виключати ризик можливих міжлікарських взаємодій.

Ще одним із способів підвищення ефективності АХБТ, який слід враховувати лікарям, є призначення препаратів ВТД. Це єдиний антихелікобактерний засіб, до якого не було зафіксовано формування резистентності цього мікроорганізму [1, 7, 18]. Солі вісмуту субцитрату й субсаліцилату були першими сполуками вісмуту, які негативно впливали на ріст Н. pylori in vitro. ВТД пригнічує життєдіяльність Н. pylori: руйнує бактеріальну стінку, пригнічує ферменти бактерій (уреазу, каталазу, ліпазу, фосфоліпазу), запобігає адгезії до епітеліальних клітин шлунка [1, 2, 7, 16, 19]. Під час монотерапії антихелікобактерний ефект ВТД становить до 40%. Він відрізняється від схожого ефекту при прийомі антибіотиків і подібний до дії антисептиків. Бактерицидна дія розвивається швидко шляхом безпосереднього контакту з бактеріями. ВТД легко проникає в шлункові ямки і захоплюється епітеліоцитами, що дозволяє впливати на кокові форми та бактерії, які містяться всередині клітин, недоступних для інших антибактеріальних засобів. Квадротерапія з включенням препаратів колоїдного вісмуту (ІПП + препарат ВТД + два антибіотики) вважається найкращою заміною стандартної потрійної терапії та сприяє достовірному зниженню антибіотикорезистентності Н. pylori. Додавання препаратів вісмуту підвищує ефективність ерадикації на 20%, підтверджуючи актуальність такого способу оптимізації АХБТ. При дослідженні in vitro спостерігається синергізм дії вісмуту субцитрату та антибіотиків, зокрема з β-лактамами. Для ВТД також характерний синергізм дії з кларитроміцином. Штами Н. pylori, резистентні до кларитроміцину, стають вразливими при його комбінації з вісмуту цитратом in vitro [1, 19, 20]. У ряді досліджень доведено, що квадротерапія з включенням ВТД у пацієнтів, які не проходили в минулому лікування, сприяла успішній ерадикації в 95,2‑97,1% за умови тривалості АХБТ 14 днів [11, 12, 17, 19]. Це пояснюється багатокомпонентним механізмом дії ВТД на Н. pylori. Препарати ВТД впливають на різні ланки патогенезу захворювань, що асоційовані з Н. pylori.

ВТД має високу розчинність у воді (в 10 разів вищу, ніж у інших сполук вісмуту) та здатність створювати колоїдні частинки, що преципітують у кислому середовищі шлунка та зв’язуються з Н. pylori. Бактерицидні концентрації ВТД у шарі слизу досягаються вже після прийому першої дози. Відсутність первинної та вторинної резистентності Н. pylori до ВТД забезпечують високу ефективність вісмутовмісних схем АХБТ. Під час монотерапії антихелікобактерний ефект складає майже 40% (за рахунок дуже високих концентрацій препарату у СОШ) [15]. Головною перевагою антихелікобактерної дії препаратів ВТД є їх здатність погіршувати адгезію Н. pylori. Крім антибактеріального, з основних фармакологічних ефектів препарату можна зазначити також в’яжучий та гастроцитопротекторний [6, 8-12]. Основою безпеки застосування ВТД є його низька біодоступність, яка у 10 разів менша, ніж у неколоїдних розчинних солей вісмуту. Тому при прийомі ВТД побічні ефекти виникають рідко.

Крім того, антибактеріальна активність препаратів вісмуту сприяє нормалізації мікрофлори кишечнику, але на відміну від пробіотиків, при використанні яких збільшення вмісту біфідобактерій або лактобактерій є транзиторним, цей ефект залишається стабільним протягом 3 місяців після припинення лікування [2, 5, 7]. Це, в свою чергу, знижує додаткові фінансові витрати на інші пре- та пробіотичні препарати для профілактики антибіотикасоційованої діареї. Водночас деякі експерти наголошують на необхідності призначення як супутньої терапії окремих пробіотиків (Saccharomyces boulardii, Lactobacillus) з метою зниження побічної дії АХБТ [9, 12, 20].

Також на позитивний результат АХБТ впливає відповідальність пацієнта, а саме – дотримання приписів лікаря (комплаєнс), тому що велике значення для максимальної ефективності препаратів має розуміння пацієнтом призначення конкретної кратності та часу їх прийому в потрібних дозах, терміну лікування, а також усвідомлення необхідності відмови від вживання алкоголю та куріння, особливо під час лікування. Виникнення побічних ефектів АХБТ з подальшою необхідністю призначення інших лікарських препаратів для їх корекції та додаткові витрати пацієнтів значно впливають на комплаєнс.

Ще одним фактором, що підвищує ефективність АХБТ, є її тривалість. Результати Кокранівського огляду досліджень з оцінки ефективності трикомпонентної АХБТ свідчать, що незалежно від типу й дози антибіотиків збільшення її тривалості з 7 до 14 днів (45 досліджень) підвищило рівень ерадикації з 72,9 до 81,9%, ефективність ерадикації при тривалості терапії 7 і 10 днів (24 дослідження) склала 75,7 і 79,9% відповідно [18].

Варто підкреслити, що кількість пацієнтів із захворюваннями, асоційованими з Н. pylori, не зменшується, а випадки невдалої АХБТ частішають.

Таким чином, незважаючи на наявність чітко встановлених методів діагностики та принципів проведення ерадикаційної терапії, у переважної більшості фахівців виникають запитання щодо пошуку нових шляхів підвищення ефективності АХБТ. Перспективними напрямами подальших досліджень є:

подолання антибіотикорезистентності – пошук ефективної антибактеріальної терапії;
визначення оптимальних препаратів для динамічного підтримання відповідного рівня рН (дослідження дії різних ІПП) та їх відповідного дозування;
активне призначення препаратів ВТД у схемах АХБТ;
подальше дослідження застосування різних пробіотиків.

В Україні багатоцентрових досліджень щодо вивчення ефективності АХБТ не проводилося. Є лише поодинокі регіональні дані. За даними А.Л. Демидової (2008) у Львові та області ефективність 7-денної АХБТ складає близько 76%, за даними проф. С.М. Ткача (2013) у Києві ефективність 7-денної АХБТ – 85%, за даними проф. А.Е. Дорофєєва (2012) у Донецьку та області ефективність 10-денної АХБТ близько 93%. У Харкові та області за даними дослідження проф. Г.Д. Фадєєнко в рамках European Regisrty on H. pylori Management – UKRAINE (Hp-EuReg – UKRAINE, 2013-2019) ефективність АХБТ із призначенням ВТД протягом 10 та 14 днів складає 92,4 та 94,3% відповідно у порівнянні з недостатньою ефективністю безвісмутових 10- та 14-денних схем АХБТ (68,4‑75,0%) [7].

Можливими способами оптимізації АХБТ в Україні можуть бути:

використання подвійних доз ІПП, що відповідають загальноприйнятим фармацевтичним критеріям GMP;
додавання препаратів ВТД (підвищує ефективність АХБТ на 20%, що вказує на актуальність такого способу оптимізації лікування);
збільшення тривалості АХБТ до 14 днів;
одночасне призначення пробіотичних препаратів;
індивідуальний підхід при призначенні схем АХБТ (збір анамнезу щодо попереднього лікування);
контроль комплаєнтності пацієнта.

Ефективність правильно проведеної АХБТ у лікуванні та запобіганні розвитку й прогресування гастритів, виразок та РШ вже підтверджена в усьому світі. Вагомий внесок у цю справу в Україні може забезпечити активне виявлення (скринінг) осіб, інфікованих Н. pylori, та проведення в них АХБТ відповідно до міжнародних стандартів з активним призначенням препаратів ВТД.

Пошук шляхів оптимізації АХБТ триває й досі.

Література

Андреев Д.Н., Кучерявый Ю.А. Факторы микро- и макроорганизма, влияющие на эффективность антихеликобактерной терапии // Consilium Medicum. – 2013. – № 8. – С. 5-9.
Маев И.В., Андреев Д.Н. и др. Эволюция представлений о дефиниции, классификации, диагностике и лечении гастрита, ассоциированного с инфекцией Helicobacter pylori // Фарматека. – 2016. – № 6. – С. 24-33.
Маев И.Г., Казюлин А.Н. Новые возможности профилактики рака желудка // Терапевтический архив. – 2017. – С. 101-109.
Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н. Причины неэффективности антигеликобактерной терапии // РЖГГК. – 2013. – № 6. – С. 62-72.
Скрыпник И.Н. Современная антихеликобактерная терапия: успехи и пути преодоления неудач // Здоров’я України. – 2014. – № 3 (33). – С. 21.
Степанов Ю.М. Сучасні можливості оптимізації антихелікобактерної терапії // Внутренняя медицина. – 2009. – № 4 (16). http://www.mif-ua.com/archive/article/10371.
Фадеенко Г.Д., Никифорова Я.В. Антихеликобактерная терапия. Роль препаратов висмута трикалия дицитрата в повышении эффективности стандартних схем терапии инфекции Н. pylori // Гастроентерология. – 2016. – С. 36-41.
Correa P. Gastric cancer: overview // Gastroenterol Clin North Am. – 2013. – Vol. 42. – Р. 211-217.
Domingo J.J.S. Review of the role of probiotics in gastrointestinal diseases in adults // Gastroenterologia y Hepatologia (English Edition). – 2017. – Vol. 40 (6). – P. 417-429.
Han X., Jiang K., Wang B. et al. Effect of Rebamipide on the Premalignant Progression of Chronic Gastritis: A Randomized Controlled Study // Clin Drug Investig. – 2015. – Vol. 35 (10). – P. 665-673.
Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C. et al. Management of Helicobacter pylori infection the Maastricht IV. Florence Consensus Report // Gut. – 2012. – Vol. 61, N. 5. – P. 646-664.
Malfertheiner P., Megraud F., O’morain C.A., Gisbert J.P., Kuipers E.J., Axon A.T., … & R. Hunt. Management of Helicobacter pylori infection – the Maastricht V // Florence consensus report. – Gut, gutjnl. – 2016.
Megraud F., Coenen S., Versporten A. et al. Helicobacter pylori resistance to antibiotics in Europe and its relationship to antibiotic consumption // Gut. – 2013. – Vol. 62 (1). – P. 34-42.
Sugano К., Haruma K., Asaka M., Uemura N., Malfertheiner P. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis // Gut. – 2015. – Vol. 64. – P. 1353-1367.
Uygun A., Ozel A. M., Sivri B. et al. Efficacy of a modified sequential therapy including bismuth subcitrate as first-line therapy to eradicate Helicobacter pylori in a Turkish population // Helicobacter. – 2012. – Vol. 17 (6). – P. 486-490.
Wu W., Yang Y., Sun G. Recent Insights into Antibiotic Resistance in Helicobacter pylori Eradication // Gastroenterol Res Pract. 2012; 2012: 723183.
Yan T.L., Hu Q.D., Zhang Q., Li Y.M., Liang T.B. National rates of Helicobacter pylori recurrence are significantly and inversely correlated with human development index // Aliment Pharmacol Ther. – 2013. – Vol 37. – Р. 963-8.
Yuan Y., Ford A.C., Khan K.J. Optimum duration of regimens for Helicobacter pylori eradication // Cochrane Database Syst Rev. – 2013. – Vol. 12: CD008337.
Yoon J.H., Baik G.H., Kim Y.S. et al. Comparison of the Eradication Rate between 1-nd 2-Week Bismuth-Containing Quadruple Rescue Therapies for Helicobacter pylori Eradication // Gut Liver. – 2012. – Vol. 6 (4). – P. 434‑439.
Zhang M.M., Qian W., Qin Y.Y., He J., Zhou Y.H. Probiotics in Helicobacter pylori eradication therapy: a systematic review and meta-analysis // World Journal of Gastroenterology: WJG. – 2015. – Vol. 21 (14). – P. 43-45.

Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 3 (53), 2019 р.

Номер: Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 3 (53), 2019 р.