2 жовтня, 2019
Мутафлор®: клінічне значення в педіатричній практиці
Сьогодні пробіотики широко використовують для лікування та профілактики різних захворювань як у дітей, так і в дорослих. Проведено багато досліджень щодо властивостей, механізмів дії, ефективності, безпеки різних пробіотиків in vitro та in vivo, а також кореляції між дисбіозом кишечнику та різноманітними захворюваннями. Дисбіоз кишкової мікробіоти, як вважають, відповідає за низку захворювань у дитячому віці, включаючи некротичний ентероколіт, пізній початок сепсису, екзему, астму, харчову алергію, цукровий діабет 1 типу, ожиріння, синдром подразненого кишечнику, запальні захворювання кишечнику та нейропсихічні розлади. Саме тому в клінічній практиці рекомендують використовувати пробіотики, які, згідно з визначенням експертів Всесвітньої організації охорони здоров’я, є живими мікроорганізмами, що при застосуванні в адекватній кількості сприяють покращенню здоров’я організму-хазяїна.
Особливий інтерес викликає Escherichia coli, яка є не тільки найбільш вивченим видом бактерій на планеті, а й досить складним, оскільки включає як коменсальні, так і патогенні штами, геноми яких можуть широко варіювати за розміром і генним вмістом. У нещодавно опублікованому каталозі про мікробіом людського кишечнику, який визначали у 124 осіб з європейської популяції за зразками калу, E. coli не була вказана серед 56 поширених видів. Однак на підставі даних літератури можна з упевненістю сказати, що E. coli часто наявна у кишечнику людини, хоча й у відносно невеликих кількостях. Та чи є цей мікроорганізм «головним гравцем команди» в тому середовищі, ще належить з’ясувати.
Мутафлор®, що виробляється компанією Ardeypharm GmbH (Німеччина), містить життєздатні клітини одного непатогенного штаму E. coli під назвою E. coli Nissle 1917 (O6:K5:H1), який використовується як пробіотичний засіб у медицині переважно для лікування різних гастроентерологічних захворювань.
Клінічне застосування E. coli Nissle 1917. Непатогенний штам E. coli Nissle 1917 (EcN) протягом понад 100 років використовується в Європі як ліцензований пробіотичний препарат для лікування хронічних запальних, інфекційних і функціональних захворювань кишечнику, оскільки була виявлена здатність EcN пригнічувати ріст ентеропатогенних бактерій.
Спосіб застосування та дози. Нині EcN представлена на українському фармацевтичному ринку препаратом Мутафлор® у формі капсул і суспензії.
Суспензія для перорального застосування Мутафлор® в 1 мл містить 108 життєздатних мікроорганізмів непатогенного штаму EcN. Залежно від віку, добові дози препарату Мутафлор® становлять: дітям до 1 року – 1 мл 1 раз на день; від 1 до 3 років – 1 мл 2 рази на день; від 3 до 4 років – 1 мл 3 рази на день.
Препарат Мутафлор® у формі капсул містить живі бактеріальні клітини EcN у кількості 2,5-25×109 колонієутворювальних одиниць. У цій лікарській формі препарат рекомендований дітям від 15 років і дорослим. Всю добову дозу пробіотика слід вживати під час їди, бажано під час сніданку, не розжовуючи та запиваючи достатньою кількістю рідини.
Діарея. У 2007 р. були опубліковані результати мультицентрового рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого клінічного дослідження щодо ефективності терапії пробіотиком EcN у дітей грудного та молодшого віку з тривалістю діареї більше 4 днів. У дослідженні взяла участь 151 дитина віком від 1 міс до 4 років з неспецифічною діареєю. Діти були рандомізовані на 2 групи: 1 група приймала Мутафлор® (EcN; n=75), 2 – плацебо (n=76). Залежно від віку та рандомізації учасники дослідження отримували перорально 1-3 мл суспензії Мутафлор® або плацебо щодня протягом 21 дня. Позитивний терапевтичний ефект на 7-й день лікування був вищим у групі дітей, які отримували Мутафлор® (78,7%), ніж у групі плацебо (59,2%). Значні відмінності спостерігали на 14-й (група Мутафлор® – 93,3%, плацебо – 65,8%; P=0,0017) і на 21-й день лікування (група Мутафлор® – 98,7%, плацебо – 71,1%). Середня тривалість діареї до появи позитивного терапевтичного ефекту в групі Мутафлор® становила 2,5 дня, а в групі плацебо – 4,8 дня. Препарат Мутафлор® був безпечним і добре переносився.
Запальні захворювання кишечнику. Більшість досліджень щодо використання EcN з лікувальною метою стосувалися запальних захворювань кишечнику (ЗЗК). Найраніше опубліковані результати дослідження, що описували вплив EcN на людину (1989), містять дані про 1074 пацієнтів з функціональними розладами кишечнику або ЗЗК, які приймали EcN за призначенням лікаря. 84% пацієнтів з функціональними розладами кишечнику та 78% – із ЗЗК суб’єктивно оцінили лікування як добре або дуже добре. Отримано підтвердження, що у пацієнтів із ЗЗК справді досягнута відповідь на лікування EcN, хоча значне поліпшення виявлено лише після 10-11 тижнів лікування.
Запори. У рандомізованому подвійному сліпому клінічному дослідженні брали участь 70 пацієнтів із запорами, котрі були випадковим чином розподілені на 2 групи, одна з яких отримувала препарат EcN, а інша – плацебо. Після 4 тижнів терапії частота випорожнень у пацієнтів, які використовували EcN, значно збільшилася порівняно з контрольною групою, що було підтверджено пацієтами під час перехресного переходу, коли їм замінили досліджуваний препарат на плацебо і навпаки. Протягом 4-го тижня терапії середня кількість випорожнень на тиждень у пацієнтів, які отримували EcN, вже була більшою (4,9), ніж у пацієнтів, які отримували плацебо (2,6; Р<0,001). Наприкінці 8-го тижня терапії кількість випорожнень на тиждень зросла в середньому до 6,0 у пацієнтів, які отримували EcN, тоді як у контрольній групі спостерігалося зменшення частоти випорожнень (1,9). На підставі отриманих результатів автори зробили висновок, що препарат, який містив EcN, виявився ефективним у терапії ідіопатичного хронічного запору та майже не зумовлював побічних ефектів.
Цироз печінки. Коли пацієнти з цирозом печінки отримували лікування з включенням EcN, у них було виявлено поліпшення функції печінки (за класифікацією Чайлда – П’ю) і зниження рівня ендотоксинів, хоча інших значних поліпшень не було. Результати цього дослідження досі є єдиним описаним застосуванням EcN для лікування пацієнтів із захворюваннями печінки.
Дивертикулярне захворювання. Враховуючи основні патогенетичні механізми дивертикулярного захворювання, важливе клінічне значення при ньому мають пробіотики. У проспективному відкритому дослідженні пацієнтів з неускладненим дивертикулярним захворюванням товстої кишки лікували протимікробними препаратами та абсорбентами з подальшим призначенням EcN протягом 5 тижнів для подовження ремісії.
Механізм взаємодії пробіотиків з епітелієм кишечнику. Слизовий шар є важливим компонентом, що вкриває поверхню кишечнику та виконує важливу фізіологічну роль при змащуванні епітеліальної поверхні. Він також є одним із ключових елементів в імунних реакціях, посилює епітеліальний бар’єр і запобігає адгезії патогенних бактерій. Раніше проведені експерименти показали, що пробіотичні бактерії також мають можливість регулювати синтез муцину. Іншим імовірним механізмом дії пробіотиків є регуляція продукції цитокінів і хемокінів. Результати численних досліджень in vitro та in vivo також засвідчили, що різні пробіотичні бактерії можуть модулювати несприятливі ефекти, які виникають при введені патогенів у кишечник.
У дослідженні, проведеному Wan та співавт., з’ясовували модулювальний вплив безклітинних супернатантів двох найбільш вивчених пробіотичних бактерій – Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) та EcN – на профілі муцину та цитокінів в епітеліальних клітинах HT29-MTX кишечнику людини. Було встановлено, що супернатанти LGG і EcN диференційно модулювали MUC5AC і MUC5B мРНК, а також загальну секрецію глікопротеїну, подібного до муцину. Що стосується модуляції цитокінового профілю, то супернатанти LGG помірно впливали на секрецію протизапальних цитокінів, таких як інтерлейкін (IL)-4, ‑5 і ‑10, тоді як ті, що містять EcN, зумовлювали прозапальний ефект, індукування секреції прозапальних цитокінів, таких як IL‑8, моноцитарний хемотаксичний білок‑1, трансформуючий фактор росту-α, фактор некрозу пухлини, колонієстимулювальний фактор гранулоцитарних макрофагів та інтерферон-γ.
Алергія. Цікавими та важливими є результати застосування препарату Мутафлор® для профілактики і лікування алергії. Найважливіша роль у регуляції імунної відповіді відводиться медіаторам, так званим цитокінам. Детальне вивчення цитокінів показує, наскільки різнопланову роль відіграють вони в імунних запальних реакціях.
Активація Т-клітин за рахунок бактеріальної стимуляції EcN і Lactobacillus acidophillus (LA) посилювала експресію CD69 (Т-лімфоцити) на мембрані Т-клітин осіб з алергією і без неї. Особливо виражена була активація, зумовлена EcN. Це свідчить про більш ефективну активацію Т-клітин під впливом EcN порівняно з LA.
Важливо, що EcN стимулює імунну Th1-відповідь. На противагу LA, EcN індукує імунну відповідь з переважанням Th1-реакцій у культурі лімфоцитів осіб з алергією. Одночасна інкубація EcN з алергеном викликала виражене підвищення рівня інтерферону-γ в лімфоцитах осіб з алергією та без неї.
Інкубація в присутності тільки EcN індукувала утворення інтерферону-γ тільки в лімфоцитах осіб без алергії. EcN майже не впливала на рівень IL‑4 в лімфоцитах пацієнтів з алергією, а в лімфоцитах осіб без алергії, навпаки, спостерігалося значне підвищення вмісту цього цитокіну.
Низькоафінний рецептор до IgE CD23 (В-лімфоцитів) відіграє важливу роль в IgE-опосередкованих алергічних реакціях. Використання EcN значно знижувало підвищений початковий рівень маркера CD23 на лімфоцитах пацієнтів з алергією – очікуваного підвищення експресії CD23 після впливу алергену не відбувалося. LA порівняно з EcN чинили лише незначний вплив.
Пробіотики справляють протиалергічну дію шляхом стимуляції імунної відповіді з переважанням Th1-реакцій. При цьому використання EcN зумовлює значне зміщення співвідношення Th1/Th2 у бік Th1-відповіді, що особливо сприятливо для осіб з алергією. На підставі наведених результатів можна стверджувати, що Мутафлор® як пробіотик, який містить життєздатні клітини одного штаму E. coli – Nissle 1917, – забезпечує позитивний вплив на перебіг різноманітних захворювань і може широко використовуватися в клінічній практиці.
Список літератури знаходиться в редакції.
Тематичний номер «Педіатрія» №3 (50), 2019 р.