26 квітня, 2016
Глютеновый психоз: подтверждение нового клинического состояния
Непереносимость глютена без целиакии (НГБЦ) – синдром, диагностируемый у пациентов с симптомами, отвечающими на элиминацию глютена из рациона, после исключения целиакии и аллергии на пшеницу. Это состояние описано преимущественно у взрослых пациентов, у большинства из которых ранее диагностировали синдром раздраженного кишечника или психосоматическое расстройство.
Классическим проявлением НГБЦ, очевидно, является сочетание гастроинтестинальных симптомов (абдоминальная боль, вздутие, запор или диарея) и системных нарушений, в том числе расстройств нейропатической сферы, таких как «затуманенный разум», депрессия, головная боль, патологическая усталость, онемение верхних или нижних конечностей. В недавних исследованиях синдром НГБЦ ассоциировался с появлением нейропсихических расстройств: аутизма, шизофрении и депрессии. Предполагаемый механизм развития этих состояний не связан с целиакией и представляет собой первичное нарушение тонкокишечного барьера, приводящее к патологической абсорбции глютеновых пептидов, которые в итоге могут достигать центральной нервной системы и стимулировать опиоидные рецепторы головного мозга и/или вызывать нейровоспаление. F. Biagi и соавт. (2009) описали случай ассоциированной с галлюцинациями НГБЦ у взрослого пациента, при которой отмечалась очевидная корреляция между глютеном и психотическими симптомами. В данной статье представлено клиническое наблюдение психотического расстройства, связанного с НГБЦ.
Клинический случай
Девочка 14 лет поступила в амбулаторную клинику с психотическими симптомами, явно ассоциированными с употреблением глютена.
Локальный педиатрический этический комитет одобрил доступ к медицинской карте пациентки. Кроме того, от родителей ребенка было получено письменное информированное согласие.
Пациентка – первенец от нормальных родов, родители неединокровные. Рост и развитие были нормальными. Семейный анамнез не примечателен, за исключением аутоиммунного тиреоидита у матери. До появления симптомов (2 года назад) была в целом здорова. В мае 2012 г. после фебрильного эпизода появилась и прогрессировала раздражительность, наблюдалась частая головная боль и трудности с концентрацией. Спустя месяц симптомы усугубились: головная боль стала тяжелой, нарушились сон и поведение, периодически наблюдались приступы немотивированного плача и апатии. Успеваемость в школе ухудшилась, о чем сообщили учителя. Мама девочки отметила тяжелый галитоз, ранее никогда на наблюдавшийся. Пациентку направили в местную нейропсихиатрическую амбулаторную клинику, где было диагностировано конверсионное соматическое расстройство и назначено лечение бензодиазепином (бромазепам). В июне 2012 г. во время школьных экзаменов усугубились психиатрические симптомы, которые в последние 2 мес наблюдались спорадически. Появились комплексные галлюцинации вариабельного типа, не отличимые от реальности. Галлюцинации включали живые сцены с участием членов семьи (слышала ссоры своей сестры и ее друга) или незнакомых людей (люди выходили из телевизора, преследовали и пугали ее), также наблюдались гипнагогические галлюцинации во время отдыха на кровати. На фоне гастроинтестинальных симптомов (вздутие живота, тяжелый запор) снизилась масса тела примерно на 5%. Пациентку направили в психиатрическую клинику. Детальное психическое и неврологическое обследование, а также общеклинический анализ крови продемонстрировали нормальные результаты. Для исключения органической нейропсихиатрической причины психоза были проведены следующие тесты: ревматоидный фактор; антитела против сахаромицетов; антифосфолипидные, антимитохондриальные, антистафилококковые антитела; анти-SSA-Ro; анти-SSB/La; анти-tTG IgA; антиэндомизиальные (ЕМА) и антиглиадиновые (AGA) антитела класса IgA, также был выполнен скрининг на инфекционные и метаболические заболевания – все результаты были в пределах нормы. Единственной патологической находкой были антитела против тиреоглобулина и тиреопероксидазы (103 и 110 МЕ/л соответственно при норме 0-40 МЕ/л). Компьютерная томография головного мозга и холтеровское мониторирование артериального давления отклонений не выявили. Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) показала легкие неспецифические изменения и медленноволновую активность. На основании отклонений аутоиммунных параметров и рецидива психотических симптомов был установлен предварительный диагноз аутоиммунный энцефалит, начато лечение стероидами. Стероидная терапия привела к частичному клиническому улучшению, однако негативные симптомы персистировали (эмоциональная апатия, бедность речи, социальная изоляция, пренебрежительное отношение к себе). По словам мамы, ее дочь более не являлась «нормальной девочкой». В сентябре 2012 г. после употребления макаронных изделий появились плач, спутанность сознания, атаксия, выраженная тревога и параноидный делирий. После этого эпизода пациентку снова госпитализировали в психиатрическую клинику с подозрением на рецидив аутоиммунного энцефалита; была назначена внутривенная терапия стероидами и иммуноглобулинами. В течение следующих месяцев девочку несколько раз госпитализировали с рецидивами психотических симптомов. Магнитно-резонансная томография головного и спинного мозга, люмбальная пункция и исследование глазного дна патологии не выявили. ЭЭГ-исследования, проведенные в динамике, подтвердили билатеральную медленноволновую активность. Лабораторные исследования показали только легкую микроцитарную анемию со сниженными уровнями ферритина и незначительное повышение фекального кальпротектина (350 мг/дл при норме 0-50 мг/дл). В сентябре 2013 г. пациентку госпитализировали с интенсивной болью в животе, сопровождающейся астенией, замедленной речью, депрессией, искаженным и параноидальным мышлением и суицидальными мыслями вплоть до состояния прекомы. Ранее подозреваемый аутоиммунный энцефалит был переквалифицирован в флюктуирующее психотическое расстройство. На фоне лечения оланзапином (антипсихотический препарат ІІ поколения) психотические симптомы сохранялись. В ноябре 2013 г. на основании гастроинтестинальных симптомов и прогрессирующего снижения массы тела (примерно 15% за год) пациентка была проконсультирована диетологом, который порекомендовал исключить из рациона глютен в качестве симптоматической терапии жалоб со стороны кишечника. После 1 недели безглютеновой диеты неожиданно произошло драматическое улучшение симптомов (как гастроинтестинальных, так и психотических), и диету продолжили еще на 4 мес. В течение этого периода произошло несколько эпизодов непреднамеренного употребления глютена, сопровождавшихся развитием психотических симптомов в течение 4 ч после экспозиции. При этом симптомы разрешались через 2-3 дня. В апреле 2014 г. (через 2 года после появления первых симптомов) пациентка была направлена в амбулаторное отделение детской гастроэнтерологии с подозрением на НГБЦ. Ранее проведенные исследования позволили исключить целиакию (отрицательная серология – EMA, tTG). Аллергия на пшеницу также была исключена на основании отсутствия специфических IgE, негативных результатов прик-теста и патч-теста на пшеницу. Было принято решение выполнить двойную слепую провокационную пробу с пшеничной и рисовой мукой (1 капсула, содержащая 4 г пшеничной или рисовой муки, в 1-й день, затем
2 капсулы во 2-й день и 4 капсулы с 3-го по 15-й день; период вымывания между двумя пробами – 7 дней). Во время приема рисовой муки симптомы отсутствовали. На 2-й день приема пшеничной муки появились головная боль, галитоз, вздутие живота, изменения настроения, патологическая усталость и снижение концентрации; произошло три эпизода тяжелых галлюцинаций. После проведения пробы были получены отрицательные результаты на серологию по целиакии (EMA и tTG) и специфические IgE, кожного прик-теста на пшеницу (экстракт и свежий продукт), атопического патч-теста на пшеницу и гистологического исследования биоптата двенадцатиперстной кишки. В то же время были повышены сывороточные антиглиадиновые антитела и фекальный кальпротектин.
По согласованию с родителями девочка перешла на безглютеновую диету, что сопровождалось полной регрессией симптомов в течение недели. Приверженность к диете оценивали с помощью валидированного опросника. Через 1 мес тесты на антиглиадиновые IgG и фекальный кальпротектин были отрицательными, электроэнцефалография продемонстрировала нормальные результаты. Пациентка была проконсультирована теми же специалистами по нейропсихиатрии, которые наблюдали ее ранее; поведение было расценено как нормальное, терапия оланзапином была постепенно отменена без каких-либо отрицательных последствий. Через 9 мес после перехода на безглютеновую диету симптомы полностью отсутствовали; со слов матери, ее дочь снова стала «нормальной девочкой».
Обсуждение
Насколько нам известно, это первое описание тяжелого психотического расстройства в препубертатном возрасте, связанного с употреблением глютенсодержащих пищевых продуктов и полностью разрешившегося после перехода на безглютеновую диету.
Не так давно спектр глютен-ассоциированных расстройств включал только целиакию и аллергию на пшеницу. Соответственно, если бы данный случай произошел несколько лет назад, пациентка вернулась бы домой как «психически больная» и получала бы пожизненное лечение антипсихотическими препаратами.
На сегодня доказано существование еще одной формы непереносимости глютена, известной как НГБЦ. При этом состоянии триггером симптомов является употребление глютена, однако специфические для целиакии антитела и классическая атрофия кишечных ворсинок отсутствуют. Статус HLA и наличие антиглиадиновых антител I поколения могут быть вариабельными. Симптомы обычно появляются спустя непродолжительное время после употребления глютена, проходят после его элиминации из рациона и возобновляются (в пределах нескольких часов или дней) после провокационной пробы с глютеном. Специфические тесты с пищевыми продуктами для диагностики НГБЦ отсутствуют.
В представленном клиническом случае корреляция психотических симптомов с употреблением глютена и последующим установлением диагноза НГБЦ была хорошо документирована. Девочка, очевидно, не страдала целиакией, поскольку у нее отсутствовали специфические для этого заболевания аутоантитела (анти-tTG и EMA) и признаки поражения тонкой кишки по данным биопсии. Признаки аллергической реакции на глютен также не наблюдались, о чем свидетельствовало отсутствие IgE и опосредуемых Т-клетками отклонений иммунного ответа на белки пшеницы. Двойная слепая провокационная проба с глютеном, считающаяся сегодня золотым стандартом для диагностики НГБЦ, четко показала, что элиминация и повторное введение глютена сопровождались исчезновением и возобновлением симптомов.
Недавно было опубликовано похожее клиническое наблюдение 23-летней пациентки с визуальными и слуховыми галлюцинациями, которые разрешились после исключения глютена из рациона.
Представленный клинический пример подтверждает, что:
- психотические расстройства могут быть проявлением НГБЦ;
- нейропсихиатрические симптомы также могут развиваться у детей с НГБЦ;
- диагноз установить непросто, многие случаи остаются нераспознанными.
Возможные причины психоза у детей и молодых пациентов не совсем понятны. Предположительно, они являются результатом комплексного взаимодействия генетических, биологических, психологических и социальных факторов. Тем не менее роль специфических генов и факторов внешней среды, а также взаимодействие этих факторов и механизм развития психотических симптомов остаются малоизученными. В ряде исследований наблюдалась корреляция между глютеном, с одной стороны, и психозом и прочими нейропсихиатрическими расстройствами – с другой. Однако эта тема остается в значительной степени дискуссионной и неоднозначной. Таким образом, необходимы хорошо спланированные проспективные исследования с целью определения истинной роли глютена в качестве триггерного фактора этих заболеваний.
По мнению ряда авторов, некоторые нейропсихиатрические симптомы, связанные с глютеном, могут быть следствием избыточной абсорбции пептидов с опиоидной активностью, образующихся в результате неполного расщепления глютена. Повышенная кишечная проницаемость может приводить к тому, что эти пептиды проходят через интестинальную мембрану, попадают в кровоток и проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), оказывая влияние на эндогенную опиатную систему и нейротрансмиссию. Следует отметить, что в представленном клиническом случае наблюдалось повышение фекального кальпротектина, разрешившееся на фоне безглютеновой диеты, что указывает на определенный воспалительный компонент в кишечнике при НГБЦ. Роль фекального кальпротектина в качестве биомаркера НГБЦ требует дальнейшего изучения.
Недавно было установлено, что у взрослых пациентов с шизофренией чаще, чем в общей популяции, выявляются антитела к tTG6 – трансглутаминазе, которая экспрессируется преимущественно в головном мозге. Это указывает на возможную роль данных антител в патогенезе нейропсихиатрических симптомов, наблюдаемых при НГБЦ. Глютеновые пептиды непосредственно либо через активацию макрофагов/дендритных клеток могут запускать врожденный иммунный ответ в головном мозге, подобный таковому в стенке кишечника, что приводит к экспозиции tTG6 нейронов. Поступление глютеновых пептидов и/или активированных иммунных клеток в головной мозг может облегчаться вследствие нарушения целостности ГЭБ. Данные литературы свидетельствуют о том, что у определенной подгруппы пациентов с психозом наблюдается повышенная экспрессия воспалительных маркеров, в частности цепей α и β гаптоглобина-2. Зонулин – модулятор плотных соединений, высвобождаемый слизистой тонкого кишечника в ответ на стимуляцию глютеном. Рецептор зонулина, известный как предшественник гаптоглобина-2, обнаружен в головном мозге человека. Гиперэкспрессия зонулина или гаптоглобина-2 может повышать проницаемость ГЭБ так же, как и проницаемость кишечной стенки. В подтверждение этой гипотезы аналоги зонулина могут модулировать ГЭБ, повышая его проницаемость для высокомолекулярных маркеров и химиотерапевтических агентов.
В последние годы большое внимание уделяется раннему выявлению и коррекции психотических симптомов с целью отсрочить или предотвратить развитие психоза либо шизофрении. У детей и пациентов молодого возраста с шизофренией наблюдается тенденция к уменьшению продолжительности жизни по сравнению с общей популяцией, преимущественно вследствие повышенной частоты суицида, травм и кардиоваскулярных заболеваний (в определенной степени в связи с хроническим лечением антипсихотическими препаратами). Кроме того, психотические расстройства у детей и подростков (в возрасте до 17 лет) являются ведущей причиной инвалидности из-за нарушенного социального и когнитивного развития. Установление потенциальной роли глютена в патогенезе этих заболеваний может кардинально изменить жизнь значительной части пациентов, в чем позволяет убедиться рассмотренный клинический пример.
Заключение
Представленный клинический случай свидетельствует о том, что психоз может быть проявлением НГБЦ, в том числе у детей. Из-за трудностей диагностики многие случаи, очевидно, не распознаются. Патогенез нейропсихиатрических проявлений НГБЦ остается малоизученным. Чтобы установить истинную роль глютена как триггерного фактора при этих заболеваниях, необходимы хорошо спланированные проспективные исследования.
Список литературы находится в редакции.
Lionetti E. et al. Gluten Psychosis: Confirmation of a New Clinical Entity. Nutrients 2015; 7: 5532-5539.
Перевел с англ. Алексей Терещенко