3 жовтня, 2019

Оптимізація лікування гострих респіраторних інфекцій у дітей

Автори:

А.В. Возняк, З.В. Томків, Б.В. Яндьо, О.М. Курдина

Початок осені у педіатрів асоціюється зі значним підвищенням професійного навантаження внаслідок зростання кількості дітей з гострими респіраторними інфекціями (ГРІ). Незважаючи на широкий перелік наукових публікацій, іноземних рекомендацій щодо лікування таких пацієнтів, активне обговорення проблеми ГРІ у педіатричній практиці, універсального алгоритму терапії патології поки немає. Тому лікування пацієнтів з інфекційним ураженням дихальної системи потребує індивідуального підходу із застосуванням тих лікарських заходів, котрі будуть ефективними у конкретному клінічному випадку.

ГРІ об’єднують велику кількість нозологій, при яких уражаються різні відділи респіраторного тракту: гострі ринофарингіт, синусит, тонзиліт, фарингіт, ларингіт і трахеїт, бронхіт, бронхіоліт, пневмонію. Основними клінічними компонентами ГРІ є респіраторний та інтоксикаційний синдроми, вираженість яких залежить від багатьох факторів: локалізації патологічного процесу, індивідуальних особливостей пацієнта (вік, стан імунної системи) та властивостей збудника захворювання.

За даними світової та вітчизняної статистики, частка педіатричних пацієнтів з ГРІ значно переважає частку дорослих хворих. Крім того, чим молодший вік дитини, тим вищою є частота епізодів ГРІ протягом року. Така тенденція насамперед зумовлена анатомо-фізіологічними особливостями (АФО) дихальної й імунної систем у дітей.

АФО дихальної системи у дітей:

морфологічна незрілість респіраторного каналу;
ніжний війчастий епітелій респіраторного тракту з густою сіткою кровоносних судин;
недостатній розвиток м’язової та хрящової тканини;
відносно малі розміри носової порожнини, вузькі носові ходи, відсутність нижніх носових ходів у дітей грудного віку;
недостатній розвиток приносових пазух;
коротка та вузька глотка;
слухова труба, яка з’єднує просвіт середнього вуха та глотку, має широкий отвір та є короткою (сприяє швидкому поширенню інфекції з глотки у порожнину середнього вуха);
вузький просвіт гортані, трахеї, лійкоподібна форма органів.

АФО імунної системи у дітей раннього віку:

дефіцит Т-клітинної ланки імунітету: абсолютна кількість Т-лімфоцитів досягає такого рівня, як у дорослих, у 7-8 років;
у периферичній крові новонароджених співвідношення Т-хелперів і Т-супресорів становить 3,1:3,3, а у дорослих – 2,0:2,5;
знижена цитотоксична активність лімфоцитів;
транзиторна гіпоімуноглобулінемія до 6-місячного віку;
нижчий рівень В-лімфоцитів порівняно з дорослими;
недостатність місцевого імунітету, зокрема за рахунок низького рівня імуноглобуліну (Іg) А;
дефіцит IgM та IgG;
дефіцит інтерферонів.

Становлення імунної системи у дітей прийнято характеризувати у розрізі чотирьох критичних періодів. Перший період – новонародженості – характеризується недостатністю усіх ланок імунітету, супресивною спрямованістю реакцій. У другий критичний період (3-6 міс) спостерігається інтенсивний катаболізм материнського IgG на тлі недостатнього синтезу власного IgG, на перший план виходить гіпоімуноглобулінемія, зберігається дефіцит системного та місцевого клітинного імунітету, первинний характер імунної відповіді без формування імунної пам’яті. На 2-3-му році життя починається третій критичний період, зумовлений розширенням контактів дитячого організму з навколишнім світом. Проте місцевий і системний імунітет є недостатнім, імунна відповідь все ще має первинний характер. У дітей віком 4-6 років відбувається становлення набутого імунітету, що збігається з четвертим критичним періодом. Він характеризується перехрестом клітинних елементів крові (абсолютний вміст лімфоцитів знижується, а нейтрофілів – збільшується), починає формуватися імунна пам’ять, активується синтез інтерферонів, проте місцевий імунітет залишається недостатнім, зменшується вираженість супресивної спрямованості імунної відповіді.

Низка АФО дихальної та імунної систем у дітей пояснюють значно вищу поширеність ГРІ у дитячій популяції, вищий ризик генералізації інфекції та виникнення ускладнень.

Збільшення захворюваності на вірусні респіраторні захворювання, зокрема грип, зумовлене також антигенною мінливістю вірусів: антигенним шифтом (накопичення мутацій РНК), антигенним дрейфом (заміна цілих сегментів геному вірусу) та реасортація (один із механізмів появи пандемічного варіанту вірусу). Підвищений ризик поширеності ГРІ також пов’язаний із соціальними причинами (відвідування дитиною закритих колективів, користування громадським транспортом під час спалаху ГРІ).

Усі ці моменти ще раз підтверджують актуальність проблеми раціонального лікування дітей з ГРІ.

Визначальним фактором вибору коректної терапевтичної стратегії у веденні дітей з ГРІ є етіологія захворювання. Саме на цьому етапі допускається найбільша кількість помилок, зокрема необґрунтоване призначення антибактеріальних засобів, що призвело до глобалізації проблеми антибіотикорезистентності.

! У 80-95% випадків збудниками ГРІ є віруси, яких налічується близько 200 видів.

До типових вірусних збудників належать віруси грипу А, В і С, респіраторно-синцитіальний вірус, віруси парагрипу (типів 1-3, 4А, 4В), аденовіруси (>51 серотипу), риновіруси (>100 типів), коронавірус (229Е, ОС43), вірус Коксакі, ЕСНО, герпес-віруси (HSV типів 1, 2, 4, 5 і 6A, B), нові та активовані типові збудники (коронавіруси ТОРС, NL63, HKU1, MERS-CoV), риновірус (тип С), аденовірус (тип 14), а також нові збудники (метапневмовірус, бокавірус, мімівірус, поліомавіруси KI, WU та Merkel Cell, віруси Мелака, грипу A(H1N1)pdm09, Ебола, Зіка; Е.И. Бурцева, 2015). За прогнозом Всесвітньої організації охорони здоров’я, у новому епідеміологічному сезоні в Україні, ймовірно, циркулюватимуть віруси, подібні до A/Michigan/45/2015(H1N1)pdm09; A/Singapore/INFIMH‑16-0019/2016(H3N2) та B/Colorado/06/2017.

Незважаючи на достовірність даних щодо переважання вірусної етіології ГРІ, проблема невиправданого призначення антибіотиків сьогодні є однією з найбільш обговорюваних на міжнародній науковій арені. З метою стримування поширення антибіотикорезистентності у світі розроблена стратегія SMART. Одним із положень стратегії є призначення антибіотиків винятково за наявності конкретних показань. Згідно з Уніфікованим клінічним протоколом первинної медичної допомоги дорослим та дітям «Гострі респіраторні інфекції», затвердженим наказом МОЗ України від 16.07.2014 № 499, антибіотики негайно слід призначити дітям:

у тяжкому стані;
які мають симптоми серйозної хвороби та/або ускладнення (пневмонія, мастоїдит, паратонзилярний абсцес, паратонзилярна флегмона, внутрішньоочні або внутрішньочерепні ускладнення);
які належать до групи високого ризику розвитку тяжких ускладнень через вже наявні супутні хвороби (серця, легень, нирок, печінки, нервово-м’язового апарату, імуносупресію, муковісцидоз; діти перших місяців життя, які народилися недоношеними);
віком до 2 років із двобічним середнім отитом;
із отореєю, що стала наслідком гострого середнього отиту;
із гострим болем у горлі/гострим тонзилітом, у яких наявні ≥3 критеріїв Сентора.

! Єдиним абсолютним показанням до проведення антибіотикотерапії є пневмонія.

У решті випадків необхідно виділити конкретні показання, які обґрунтовують призначення антибіотиків.

У пацієнтів з гострими респіраторними вірусними інфекціями (ГРВІ) наявний ризик приєднання вторинної бактеріальної флори та розвитку тяжких ускладнень із залученням інших органів і систем (видільної, серцево-судинної, травної, нервової тощо). З метою уникнення такого сценарію лікування дітей з ГРВІ слід розпочинати якомога раніше.

Сьогодні доведена ефективність етіотропної терапії пацієнтів з ГРВІ, зокрема грипом, інгібіторами нейрамінідази. Проте через низку побічних ефектів (диспептичні розлади, головний біль, алергічні реакції тощо) ці засоби слід призначати вкрай обережно.

Таким чином, арсенал етіотропних засобів для лікування пацієнтів з ГРВІ є дуже обмеженим. У зв’язку з цим уваги лікарів заслуговують препарати, які впливають на патогенез захворювання. Головною небезпекою респіраторних вірусів є їхній негативний вплив на різні ланки імунного захисту людини, що супроводжується підвищеним ризиком загострення хронічних захворювань, приєднання вторинної бактеріальної інфекції, індукції алергічної патології (Л.А. Степанищева, 2012; И.В. Николаева, 2014). Раннє призначення противірусної терапії пацієнтам із симптомами ГРВІ дає змогу активувати захисні механізми організму, ефективно боротися з вірусом, швидко усунути симптоми захворювання, запобігти приєднанню бактеріальної інфекції та розвитку ускладнень.

Серед сучасних противірусних препаратів високу ефективність демонструють індуктори ендогенного інтерферону. Специфічна імунна відповідь організму при контакті з інфекційним збудником тісно пов’язана із продукцією цитокінів. Ці речовини також виступають як сполучна ланка між неспецифічними захисними механізмами та клітинним імунітетом, визначають спрямованість імунної реакції за клітинним чи гуморальним типом (П.Е. Игнатов, 2002; С.А. Кетлинский и соавт., 2008).

Важливим прозапальним цитокіном є інтерферон (ІФН)-γ, котрий синтезується Т-клітинами та натуральними кілерами. Основними властивостями цитокіну є визначення домінування певної субпопуляції Т-хелперів (1 чи 2 типу), активація макрофагів, стимуляція продукції інших цитокінів, супероксидних та нітроксидних радикалів, простагландинів, підвищення функціональної активності цитотоксичних Т-лімфоцитів. Найбільше значення ІФН-γ має в перші години захворювання, тому забезпечення оптимального рівня цитокіну при перших проявах ГРВІ асоційоване зі швидшим одужанням пацієнта, істотним зниженням ризику розвитку ускладнень, зниженням потреби у призначенні препаратів інших фармакологічних груп.

Ергоферон (фармацевтична компанія «Матеріа Медика-Україна») – це комбінований засіб, до складу якого входять антитіла до ІФН-γ, гістаміну та CD4. В експериментальних умовах доведено, що антитіла до ІФН-γ підвищують експресію ІФН-γ, -α та -β, це також супроводжується виділенням інших цитокінів (інтерлейкінів‑2, -4, -10 тощо); покращують ліганд-рецепторну взаємодію, відновлюють цитокіновий статус, стимулюють інтерферонзалежні біологічні процеси.

! Спектр фармакологічної активності препарату включає противірусну, імуномодулювальну, антигістамінну, протизапальну дію.

Противірусна активність препарату Ергоферон проявляється щодо вірусів грипу А, В, парагрипу, аденовірусів, респіраторно-синцитіальних вірусів, коронавірусів, вірусів герпесу, збудників гострих кишкових інфекцій вірусної етіології (каліцивірусів, коронавірусів, ротавірусів, ентеровірусів), менінгококів, а також збудників геморагічної лихоманки з нирковим синдромом, кліщового енцефаліту. Компоненти, які входять до складу препарату, мають єдиний механізм дії, що полягає у підвищенні функціональної активності CD4-рецепторів, рецепторів до ІФН-γ та гістаміну відповідно, котра супроводжується вираженим імунотропним ефектом.

Включення препарату в комплексну схему терапії позалікарняної пневмонії дозволяє зменшити тривалість симптомів захворювання, антибіотикотерапії та перебування пацієнта в стаціонарі (А.Л. Заплатников и соавт., 2015).

Сьогодні доступні результати експериментальних і клінічних досліджень щодо ефективності застосування препарату Ергоферон. Зокрема, отримані дані Міжнародної інтервенційної програми спостереження «Ермітаж», до якої долучилися 8411 пацієнтів (серед них 6005 дітей віком від 6 міс до 18 років) з 8 країн. У ході спостереження отримано такі результати (рис. 1-3; Н.А. Геппе и соавт., 2017):

на тлі прийому засобу Ергоферон тривалість захворювання від початку лікування до повного усунення симптомів (нормалізація температури тіла протягом 24 год без подальшого підвищення упродовж періоду спостереження, відсутність катарального та інтоксикаційного синдромів) у середньому становила 4,84±1,53 дня; у пацієнтів, які розпочали лікування у 1-й день захворювання, тривалість симптомів дорівнювала 4,70±1,58; у 2, 3, 4-й день та пізніше – 4,79±1,44; 5,03±1,58; 5,09±1,74 дня відповідно (різниця тривалості симптомів у пацієнтів, які розпочали лікування у 1-й та 4-й день захворювання, становила 0,39 доби);
нормалізація температури тіла спостерігалася у 29% пацієнтів у 1-й день лікування, у 78% – на 2-й день;
уже через 2 дні застосування Ергоферон сприяє усуненню симптомів з боку горла та носа у 42% пацієнтів, інтоксикації – у 65%;
ефективність терапії препаратом Ергоферон була однаковою у пацієнтів з супутньою алергічною патологією та без неї;
Ергоферон дає змогу уникнути прийому засобів для симптоматичної терапії ГРВІ та грипу у кожного другого (49%) пацієнта;
Ергоферон знижує необхідність в антибіотикотерапії у 96,7% пацієнтів на 2-й день лікування;
загалом 98,9% лікарів відмітили ефективність лікування засобом Ергоферон;
частка небажаних явищ на тлі застосування препарату Ергоферон становила лише 0,1%.

Результати українських наукових досліджень зіставні з даними програми «Ермітаж». С.О. Крамарьов та Л.В. Закордонець вивчали ефективність засобу Ергоферон у дітей із симптомами ГРВІ. 60 хворих віком від 4 до 17 років було розподілено на дві групи: основна група (n=30) отримувала комплексну терапію з препаратом Ергоферон з 1-го дня захворювання, контрольна група (n=30) – лише симптоматичне лікування. У ході клінічного дослідження виявлено, що у пацієнтів, які додатково отримували Ергоферон, перебіг захворювання був коротшим і легшим. Так, тривалість симптомів риніту скоротилася на 2,1 дня, закладеності носа – на 1,7 дня, слабкості – на 1,6 дня, катаральних симптомів – на 1,4 дня, лихоманки – на 1,2 дня. На 5-й день лікування усі симптоми ГРВІ були купірувані у всіх дітей, котрі отримали у складі комплексної терапії Ергоферон, тоді як у контрольній групі деякі клінічні прояви захворювання зберігалися.

Під час дослідження також проводили аналіз динаміки рівня секреторного IgА, ІФН-γ та -α. Виявлено, що на тлі застосування препарату Ергоферон продукція ІФН-α збільшувалася у всіх хворих, однак переважала у дітей з низьким початковим рівнем ІФН, стимуляція синтезу ІФН-γ відбувалася лише у дітей зі зниженою імунною відповіддю на вірусну інфекцію. Сумарний вміст секреторного IgА у слині дітей основної групи практично не змінився, а у дітей контрольної групи знизився на 45,6%.

Позитивний досвід застосування засобу Ергоферон отримано у клінічному дослідженні, проведеному на базі педіатричного відділення КНП «Міська дитяча клінічна лікарня м. Львова» та поліклінічного відділення КНП «1-ша міська поліклініка м. Львова». У дослідженні взяли участь 46 дітей віком 6-17 років з ГРВІ середнього ступеня тяжкості, які були розподілені на 2 групи. До основної групи увійшли 30 дітей, які разом з базисною терапією отримували Ергоферон. Контрольну групу склали 16 дітей, лікування яких включало лише базисні заходи (постільний режим, раціональна дієта, часте тепле питво і за потреби – жарознижувальні, муколітичні засоби та гігієна носа сольовими розчинами). Для порівняння динаміки захворювання в обох групах оцінювали симптоми інтоксикації, катаральні явища та орофарингеальні прояви (рис. 4).

У більшості (60%) дітей основної групи уже на 3-й день лікування нормалізувалась температура тіла та покращився апетит. 70% дітей основної групи вже з 3-го дня лікування не потребували додаткової симптоматичної терапії жарознижувальними препаратами. Водночас у контрольній групі 50% дітей продовжували приймати нестероїдні протизапальні препарати до 5-го дня захворювання. У дітей контрольної групи також прослідковувалася позитивна динаміка, проте вона була значно повільнішою: на 3-й день захворювання зберігалися лихоманка та прояви інтоксикації у половини пацієнтів, катаральні явища та орофарингеальний синдром – у третини хворих.

Оцінюючи ефективність будь-яких способів лікування, сьогодні аналізують не лише об’єктивні показники. Безпечність і сприйнятливість препарату оцінювали за наявністю чи відсутністю побічних ефектів. На фоні застосування препарату Ергоферон побічні ефекти не були виявлені. Отримані результати свідчать про те, що препарат Ергоферон («Матеріа Медика-Україна»), до складу якого входять антитіла до ІФН-γ, гістаміну, CD4, є ефективним у лікуванні ГРВІ у дітей, котрі часто хворіють і мають алергічну патологію в анамнезі. Препарат добре переноситься дітьми. Його застосування одразу після появи перших симптомів (до 48 год) дозволяє скоротити тривалість лихоманки, прискорити одужання, а також зменшити обсяг симптоматичної (жарознижувальні препарати) та антибактеріальної терапії (А.В. Возняк і співавт., 2019).

Таким чином, препарат Ергоферон застосовується як для лікування, так і для профілактики ГРВІ, може бути включеним у комплексну схему терапії бактеріальних інфекцій (псевдотуберкульоз, кашлюк, єрсиніоз, пневмонія різної етіології, у тому числі викликана атиповими збудниками), призначатися для профілактики бактеріальних ускладнень вірусних інфекцій та суперінфекцій.

Тематичний номер «Педіатрія» №3 (50), 2019 р.

Номер: Тематичний номер «Педіатрія» №3 (50), 2019 р.