Заместительная гормональная терапия: сохранение здоровья в пострепродуктивном периоде жизни женщины

Идея использования заместительной гормональной терапии (ЗГТ) для улучшения здоровья женщины в период перименопаузы и менопаузы длительное время привлекала внимание врачей. За последние годы препараты данной группы претерпели значительные изменения, стали шире использоваться в медицинской практике, их эффективность в профилактике остеопороза, лечении вазомоторных расстройств, тяжелых и умеренных симптомов вульварной и вагинальной атрофии, связанных с менопаузой, доказана в большом количестве исследований. Кроме того, показана способность ЗГТ улучшать когнитивную функцию и память, предотвращать развитие когнитивных нарушений у женщин.

Следует отметить, что положительное влияние ЗГТ на симптомы депрессии и когнитивной дисфункции ограничивается только теми случаями, когда эти на­ру­­шения обусловлены менопаузой. Для лечения де­­прес­сивных расстройств, ассоциированных с менопаузой, особое значение имеют трансдермальные формы ЗГТ [5]. Показано снижение риска коло­ректального рака (для комбинированных ЗГТ) [6, 7]. Не доказана связь между ЗГТ и риском развития рака груди, появлением мигрени, развитием колоректального рака (изолированная терапия эстрогенами), увеличением веса [8-10]. Терапия ЗГТ сопряжена с риском инсульта, тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, рака груди (комбинированная ЗГТ), рака эндометрия и яичников (изолированная терапия эстрогенами). Дискуссионным является вопрос о влиянии ЗГТ на риск развития ишемической болезни сердца (ИБС), деменции, рака яичников (комбинированная ЗГТ) и другие симптомы менопаузы [11]. Хотя использование ЗГТ для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, включая ИБС, пока не рекомендовано, так или иначе врачи все чаще будут сталкиваться с пациентками, получающими такую терапию по другим показаниям и имеющими риск развития ИБС. Поэтому анализ возможного влияния ЗГТ на сердечно-сосудистую систему и риск развития ИБС является достаточно важным.

На данный момент для успешного применения ЗГТ общепризнанной является концепция терапевтического окна [12]. В основе ее лежит тщательный анализ результатов клинических исследований ЗГТ и данных популяционных исследований. Пересмотр полученных ранее результатов позволил осознать, что назначение ЗГТ при отсутствии сердечно-сосудистой патологии приводит к снижению риска ИБС и других заболеваний кардиоваскулярной системы, тогда как у женщин со сформированным атеросклеротическим поражением ЗГТ может приводить к фатальным последствиям [13]. Так, доказано, что эффекты эстрогенов могут значительно различаться в зависимости от стадии атеросклеротического процесса.

Развитие атеросклеротического поражения имеет свои определенные стадии, поэтому логичным является подход, предусматривающий изучение влияния половых гормонов в зависимости от стадии атеросклеротического процесса [14]. Если суммировать данные экспериментальных и клинических работ, то можно утверждать, что эстрадиол обладает вазодилатирующими свойствами, способен уменьшать воспаление, предотвращать апоптоз, повышать устойчивость кардиомиоцитов к ишемии [15-18], а кроме того, положительно влияет на обмен холестерина, глюкозы, повышает чувствительность тканей к инсулину [19]. Если на начальных этапах избыточная стимуляция эстрогенами ингибирует привлечение макрофагов и повышенную пролиферацию гладкомышечных клеток, то при сформированной атеросклеротической бляшке эффекты эстрогенов могут иметь совершенно иное значение [20, 21]. Так, изменения в сонной артерии под влиянием терапии эстрадиолом значительно различаются в зависимости от того, начаты они в раннюю или в позднюю менопаузу [22]. И если в ранней менопаузе под влиянием эстрадиола отмечается ингибирование аккумуляции макрофагов в сосудистой стенке, то в позднюю фазу менопаузы этого не наблюдается [23]. Например, повышение апоптоза под влиянием эстрогенов в уже сформированной бляшке может снижать ее стабильность [24]. Показана способность эстрогенов повышать активность матриксной металло- протеиназы (ММП), в частности ММП‑9 [25, 26]. Результаты работы М. Potier и соавт. демонстрируют, что эстрадиол способствует как увеличению синтеза mRNA ММП‑9, так и повышению активности самой ММП‑9 [27]. При этом C.S. Wingrove утверждает, что данный эффект является зависимым от концентрации эстрадиола [28]. Следует учесть, что у женщин старших возрастных групп даже незначительные дозы экзогенного эстрадиола могут расцениваться как повышенная концентрация последнего. Если для интактной артерии это не имеет критического значения, то в пораженных атеросклерозом венечных артериях такое усиление активности ММП может способствовать разрыву бляшки [29]. По данным D. Zanger и соавт., на основании обследования женщин с ИБС, получавших в качестве базисной терапии аспирин, статины, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, добавление конъюгированных эстрогенов привело к повышению уровня ММП‑9, хотя отмечалось и снижение концентрации С-реактивного белка (СРБ), интерлейкина‑6, молекул адгезии [30]. А.  Wakatsuki и соавт. в своем исследовании показали, что влияние на ММП менее выражено при ис­пользовании трансдермальных форм ЗГТ [31]. В исследованиях на животных установлено, что имеет значение именно период нахождения в постменопаузе. Так, у обезьян противоатеросклеротическое действие эстрогенов снижалось по мере удлинения периода нахождения в эстрогендефицитном состоянии [32]. Эти экспериментальные данные подтверждаются результатами клинических исследований, в которых назначение ЗГТ на фоне уже имеющегося атеросклероза ухудшало течение заболевания. В то же время подтверждается показанная в популяционных исследованиях позитивная роль эстрогенов в предупреждении развития ИБС. Данные противоречия позволяют утверждать, что действие эстрогенов может меняться от противоатеросклеротического до атеросклеротического в зависимости от длительности эстрогендефицитного состояния [33, 34].

В настоящее время существует явное противоречие между теоретическим выводом о кардиопротекторном эффекте эстрогенов и результатами клинических исследований ЗГТ. Так, несмотря на оптимистичные результаты первых работ, более поздние исследования WISE (Women and Ischemia Syndrome Evaluation), HERS  (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study), WHI (Women’s Health Initiative) и другие не подтвердили столь многообещающих эффектов ЗГТ [35-37].

Основанием для поиска подтверждений кардио­протекторного эффекта эстрогенов послужили результаты популяционных исследований, неоднократно показавшие, что женщины, которые длительно принимали ЗГТ, были меньше подвержены риску сердечно-сосудистых событий (ССС) [38]. Однако первые же результаты рандомизированных исследований были не столь оптимистичны [39]. В итоге ряд исследований был прекращен досрочно в связи с повышением риска ССС.

Достаточно много критических замечаний было высказано в литературе в связи с особенностями планирования и дизайна данных исследований. Так, в исследовании WHI при включении пациенток не учитывались такие факторы, как наличие тяжелой гипертензии, ранее перенесенные переломы в связи с остеопорозом, рак грудной железы в анамнезе или у ближайших родственниц, риск сердечно-сосудистых заболеваний [40]. Обращает на себя внимание неоднородность исследуемых групп: различные периоды времени от начала менопаузы до назначения терапии, особенно включение в исследование женщин старше 70 лет [41]. К примеру, в том же исследовании WHI 66% участниц были старше 60 лет, в том числе 21% – ​старше 70 лет. Так, анализ результатов исследования с учетом возрастных особенностей групп показал, что именно в группе 70-летних пациенток повышался риск развития ССС в начале терапии. В некоторые исследования включались женщины, ранее длительно получавшие гормональную терапию по другим показаниям (например, контрацепция). По мнению N. Panay, доза 0,625 мг конъюгированного эстрогена, хотя и считается стандартной для начала терапии у женщин в возрасте 50 лет, в более старшем возрастном периоде избыточна [42]. В реальной клинической практике пациентки старше 70 лет не являются кандидатами на проведение ЗГТ. T.B.  Clarkson предположил, что кардиопротекторный эффект связан с фазой репродуктивного старения женщины [43]. Он проанализировал эффекты инициации ЗГТ на различных стадиях у женщин и приматов. Так, в стадии пременопаузы дефицит эстрогена прежде всего влияет на липиды плазмы и способствует инициации атеросклеротического процесса. Введение эстрогенов в составе контрацептивов снижало риск развития ИБС. В стадии перименопаузы и ранней менопаузы введение экзогенного эстрогена в составе ЗГТ имело наиболее значимый кардиопротекторный эффект. В фазе поздней менопаузы введение экзогенных эстрогенов повышало уровень нежелательных ССС [44]. По всей видимости, этот эффект связан с повышением уровня провоспалительных медиаторов и снижением стабильности атеросклеротической бляшки. Данный нежелательный эффект частично можно предотвратить совместным с ЗГТ назначением статинов [45].

В исследовании WISE наблюдалось повышение риска осложнений ИБС на коротком отрезке периода наблюдения – ​сразу же после начала терапии. Повышение риска осложнений ИБС в начале терапии и последующее его снижение отмечалось также в исследованиях WHI и HERS [46]. Были предприняты попытки уменьшить неоднородность групп. Так, Furberg и соавт. при анализе подгрупп выявили, что негативное влияние ЗГТ отмечалось у женщин, получающих препараты дигиталиса, и у активных курильщиц [47]. В данном случае прием дигиталиса говорит о том, что женщины уже длительно имели заболевание сердечно-сосудистой системы. Безусловно, добавление к терапии вещества, имеющего потенциальный протромбогенный эффект, в этом случае может только негативно повлиять на прогноз.

Следует помнить о том, что число женщин, полу­чающих ЗГТ для коррекции симптомов менопаузы, неуклонно растет. Часто эти препараты назначаются одновременно со статинами. Не было проведено специальных исследований для оценки совместного влияния статинов и ЗГТ на уровень холестерина (ХС) и риск ССС. Практически все имеющиеся данные получены при анализе подгрупп или из небольших экспериментальных работ. Выявлено, что совместное назначение правастатина и ЗГТ способствует большему снижению концентрации ХС и его фракций [48]. В работе Lemay при сравнении трех режимов терапии (правастатин, правастатин + ЗГТ, ЗГТ) выявлено, что у пациенток, получавших только правастатин, отмечалось более значимое, чем при изолированном назначении ЗГТ, снижение ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и ХС не-ЛПВП (липопротеинов высокой плотности). Данные показатели в группе правастатина снизились на 23,7 и 25,4% соответственно, в группе ЗГТ – ​на 13 и 13,5% соответственно, тогда как в группе, получавшей только ЗГТ, отмечался более существенный рост ХС ЛПВП (+22,5 против +3,7%). В группе, получавшей комбинацию ЗГТ и правастатина, зафиксировано снижение содержания ХС не-ЛПВП и ХС ЛПНП, не превышающее изолированный эффект правастатина, а ХС ЛПВП повышался не больше, чем в группе изолированной ЗГТ. Доказана также способность правастатина при совместном назначении с ЗГТ предотвращать рост уровня триглицеридов (ТГ), свойственный ЗГТ. Авто­ры делают вывод о том, что комбинация правастатина и ЗГТ позволяет достичь оптимального снижения атеро­­генных фракций, повышения уровня ХС ЛПВП и не сопровождается ростом концентрации ТГ, характерным для изолированной ЗГТ.

Показана эффективность совместного применения ЗГТ и розувастатина для коррекции дислипидемии у женщин в постменопаузе [50]. Подобный синергичный эффект на уровень липидов доказан также для комбинации симвастатина и ЗГТ [51, 52]. Выявлено, что совместное назначение ЗГТ и симвастатина снижает уровень СРБ, тогда как при изолированном назначении ЗГТ такого эффекта не наблюдается [53, 54].

Анализ подгрупп в исследовании HERS показал, что совместное назначение статинов и ЗГТ ведет к снижению риска первичной конечной точки «нефатальный инфаркт миокарда / коронарная смерть» (ОР=0,79; 95% ДИ 0,63-0,99; р=0,04) и общей смертности (ОР=0,67; 95% ДИ 0,51-0,87; р=0,003). Исследование HERS также известно кардиологам повышением числа ССС в первый год применения ЗГТ, однако среди пациенток, получавших статины, подобного роста нежелательных ССС на фоне приема ЗГТ не было [55]. Кроме того, применение данной комбинации характеризуется снижением риска столь серьезного осложнения ЗГТ, как тромбоэмболии. Так, в случае сочетанного приема статинов и ЗГТ относительный риск тромбоэмболических осложнений составлял 0,45 (95% ДИ 0,23-0,88; р=0,02), т. е. был значительно ниже, чем у пациенток, не получавших статины с ЗГТ [56]. В исследовании JUPITER в группе, получавшей розувастатин в дозе 20 мг/сут, отмечалось на 43% меньше симптомных венозных тромбоэмболий [57]. Кокрановский анализ, проведенный L. Li и соавт., также подтвердил способность статинов снижать риск тромбоэмболических осложнений на примере розувастатина [58].

Это важное свойство статинов может положительно влиять и на результаты ЗГТ. По данным N.B. Adams и соавт., эти препараты статистически значимо снижали уровень D-димера (–9%), СРБ (–21%), фактора VIII (–3%). При этом указанный эффект не зависел от гиполипидемического действия статинов [59]. Показана также способность статинов оказывать регулирующее влияние на обмен стероидных гормонов. Например, терапия аторвастатином у женщин с синдромом поликистозных яичников способствует снижению уровня тестостерона [60].

Добавление статинов к ЗГТ способствует менее агрессивному течению атеросклероза, оцененного по динамике индекса Агатстона [61]. Также в исследовании HERS отмечено меньшее число пароксизмов фибрилляции предсердий у пациенток, получавших ЗГТ и статины, в сравнении с изолированной ЗГТ [62].

Статины могут обладать также целым рядом других эффектов, имеющих значение для ведения пациенток в перименопаузе. В экспериментальной модели на животных показана способность правастатина и флувастатина снижать количество приливов и улучшать терморегуляцию [63]. Одним из свойств статинов является их способность повышать кровоток в микроциркуляторном русле у женщин, перенесших менопаузу. Данный эффект был показан для правастатина японскими учеными [64]. Учитывая, что большинство средневременных осложнений менопаузы связаны с нарушением состояния сосудов микроциркуляторного русла, данный эффект статинов также может быть полезен при ведении пациенток, перенесших менопаузу.

Статины способны оказывать влияние на такое ассоциированное с менопаузой заболевание, как остеопороз. Назначение аторвастатина в дозе 10 мг пациенткам в постменопаузе с остеопенией и остеопорозом способствовало увеличению минеральной плотности кости [65]. В работах А. Tanriverdi, R.G. Schlienger и C.R. Meier также подтверждена способность статинов позитивно влиять на течение остеопороза [66, 67]. Показана способность статинов повышать плотность костной ткани путем стимуляции продукции костного морфогенетического белка и сосудистого эндотелиального фактора роста, а также взаимо­действия с RANKL/OPG [68-70].

В исследовании ELITE (Early versus Late Intervention Trial with Estradiol), спроектированном специально для изучения гипотезы терапевтического окна, было показано кардиопротекторное действие ранней терапии эстрадиолом и замедление атеросклеротического процесса [71].

Назначение ЗГТ имеет протекторное значение только в раннем периоде менопаузы и в периоде пременопаузы. Метаанализ, проведенный Salpeter и включивший 23 многоцентровых исследования, показал, что назначение ЗГТ молодым пациенткам достоверно снижало риск ССС, тогда как у пожилых, напротив, повышало [72]. Увеличение риска ССС отмечалось в группе пожилых пациенток в первый год терапии и снижение – ​после 2 лет ЗГТ [73]. Известно, что ЗГТ в течение года приводила к уменьшению гипертрофии левого желудочка и при этом значимо не влияла на уровень артериального давления [74]. Одним из способов снизить сердечно-сосудистый риск при проведении ЗГТ является совместное назначение гормональных средств со статинами.

Таким образом, наиболее безопасными и эффективными методами проведения ЗГТ являются возрастной подход и концепция терапевтического окна. Так или иначе, оба данных подхода основываются на исключении женщин старших возрастных групп из претенденток на ЗГТ. Основанием для этого является предположение о том, что именно у этих пациенток наиболее вероятно наличие атеросклеротического поражения сосудов. Указанные концепции были сформированы в большей степени гинекологами и не учитывают возможность атеросклеротического поражения у женщин более молодых возрастных групп. Также не учитываются особенности клинической картины атеросклеротического поражения коронарных артерий у женщин.

Заслуживает внимания мнение, что эстрогены эффективны в профилактике ИБС только тогда, когда лечение начато до появления признаков прогрессирующего атеросклероза [75]. В этой ситуации надо отталкиваться не от возраста женщины, а от наличия заболевания и его фазы. Учитывая вышесказанное, важное значение будут иметь состояние репродуктивной системы и длительность эстрогендефицита. Возможно, недооценено снижение чувствительности рецепторов к эстрогенам. Поэтому у женщин с одинаковым уровнем половых гормонов степень их влияния на сердечно-сосудистую систему может быть различной. Несмотря на тот факт, что использование ЗГТ для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний не рекомендовано, существует обширная группа показаний для проведения подобной терапии. У большинства женщин при принятии решения о ЗГТ риск ИБС будет не основным доводом; скорее, в этом периоде большее значение имеет тяжесть симптомов менопаузы. Учитывая, что количество пациенток, получающих ЗГТ, будет увеличиваться, врача-практика должны интересовать в первую очередь риски, связанные с проведением данной терапии – ​в частности, риска онкологической патологии. Но для кардиолога одной из наиболее серьезных проблем является оценка сердечно-сосудистого риска. Для этого необходимо понимание того, каковы особенности ИБС у пациенток и как они связаны с особенностями их гормонального статуса.

Следует отметить, что количество женщин, получающих ЗГТ по различным показаниям, неуклонно растет. Своевременное назначение ЗГТ (не позже 6 лет от начала менопаузы), тщательная оценка сердечно-сосудистого риска, учет фактора риска развития онкопатологии и комплексное применение ЗГТ со статинами делают данную терапию достаточно безопасной, позволяя позитивно влиять на состояние здоровья женщины в раннем пострепродуктивном периоде.

Список литературы находится в редакции.

Тематичний номер «Гінекологія, Акушерство, Репродуктологія» № 2 (34), червень 2019 р.