18 квітня, 2016
Синдром раздраженного кишечника: новые подходы к спазмолитической терапии
С момента публикации Римских критериев III (2006) одно из первых мест в лечении синдрома раздраженного кишечника (СРК) отводится спазмолитикам. Несмотря на активное внедрение в клиническую практику новых лекарственных средств, предназначенных для нивелирования симптомов этого функционального заболевания, спазмолитики не сдают позиции и продолжают успешно использоваться в терапии СРК.
Пинаверия бромид и мебеверин, отилония бромид и альверина цитрат, тримебутин, феноверин, дротаверин и мята перечная широко применяются в лечении абдоминальной боли и дискомфорта. Разнородные по химической структуре и механизму действия, фармакодинамике и фармакокинетике, каждый из этих спазмолитиков уменьшает неприятные ощущения, увеличивает время транзита кишечного содержимого, улучшает консистенцию каловых масс и снижает частоту стула. Какой же препарат наиболее эффективен в лечении СРК? Как не заблудиться в «джунглях» спазмолитических средств? Чтобы найти ответы на эти вопросы, прибегнем к проверенному способу – обратимся к доказательной медицине и ознакомимся с результатами рандомизированных контролированных исследований (РКИ), данными систематических обзоров и положениями действующих руководств.
Пинаверия бромид
Несмотря на то что пинаверия бромид относительно давно применяется в лечении СРК, в настоящее время продолжается изучение его эффективности и безопасности. Современные доводы в пользу назначения пинаверия больным СРК представили L. Zheng и коллеги (2015). Они провели многоцентровое РКИ, в котором приняли участие 227 пациентов. В соответствии с дизайном исследования больных с СРК рандомизировали для приема пинаверия бромида (50 мг 3 р/сут; n=218) или плацебо (n=209). В качестве первичной конечной точки были выбраны два показателя: уменьшение интенсивности абдоминальной боли и форма/консистенция кала по Бристольской шкале. Вторичными конечными точками стали снижение выраженности болевого синдрома и абдоминального дискомфорта, уменьшение частоты дефекации. Основываясь на данных анализа в соответствии с исходно назначенным лечением (intention-to-treat), исследователи установили, что подавляющее большинство пациентов, получавших пинаверия бромид, достигли первичной конечной точки (50% больных достигли первичной конечной точки к концу 2-й недели лечения, 77,5% пациентов – к концу 4-й недели терапии) по сравнению с плацебо (р<0,001). Прием исследуемого спазмолитика чаще сопровождался достижением и вторичных конечных точек исследования (76,1% больных достигли их к концу 2-й недели терапии, 91,7% участников – к 4-й неделе). L. Zheng и соавт. проанализировали мнение пациентов об эффективности использованной спазмолитической терапии. Часть больных полагали, что пинаверия бромид превосходно купирует симптомы заболевания по сравнению с плацебо (60 vs 34% соответственно; p<0,001), другие считали, что выраженность клинических проявлений СРК на фоне лечения не изменилась (29 vs 29%), а третьи утверждали, что течение заболевания несколько ухудшилось (11 vs 37%). Пациенты хорошо переносили терапию пинаверия бромидом: побочные действия развивались редко (тошнота – 3,7%; повышение артериального давления – 2,3%; абдоминальный дискомфорт – 2,3%) и достаточно быстро купировались.
Мебеверин
Мебеверин – представитель группы блокаторов быстрых натриевых каналов, который уже на протяжении многих лет используется в лечении СРК благодаря своему двойному механизму действия. Этот препарат способен изменять ток ионов натрия в клетку и ингибировать внутриклеточную аккумуляцию кальция, способствуя тем самым расслаблению гладкой мускулатуры кишечника. На протяжении почти 50-летнего применения у больных с СРК мебеверин получал как хвалебные, так и порицательные отзывы. Лестную клиническую характеристику мебеверину дали М. Darvish-Damavandi и соавт. (2010). Проанализировав результаты 8 РКИ (n=555), исследователи установили, что назначение мебеверина больным СРК позволяет достичь клинического улучшения (суммарный относительный риск – ОР – 1,13; 95% ДИ 0,59-2,16) и уменьшить интенсивность абдоминальной боли (суммарный ОР 1,33; 95% ДИ 0,92-1,93). Ученые зафиксировали еще один интересный факт: оказывается, эффективность мебеверина зависит от дозы препарата и формы выпуска. Прием капсулированной формы, содержащей 200 мг действующего вещества, более эффективно купирует болевой синдром (ОР 1,08; 95% ДИ 0,87-1,34) и улучшает клиническое состояние пациентов (ОР 1,12; 95% ДИ 0,96-1,3), чем применение таблеток, содержащих 135 мг мебеверина. Акцентировав внимание на хорошем профиле безопасности препарата, исследователи также отметили, что мебеверин не оказывает значимого влияния на общее состояние больных с СРК.
Отилония бромид
Подавляющее большинство исследований эффективности отилония бромида проведено с участием больных СРК. Одним из таких РКИ является работа, выполненная D. Chmielewska-Wilkon и соавт. (2014). В рамках этого исследования больных СРК (n=93) рандомизировали для приема 20 мг (n=24), 40 мг (n=23), 80 мг (n=23) отилония бромида или плацебо (n=23) на протяжении 4 нед. Проанализировав полученные результаты, исследователи установили, что терапия отилония бромидом способствовала уменьшению субъективных проявлений заболевания (интенсивности и периодичности возникновения абдоминального дискомфорта, вздутия живота или боли), однако выявленные межгрупповые различия были статистически недостоверными. В то же время частота дефекации у пациентов, получавших 80 мг/сут отилония бромида, была значительно ниже по сравнению с участниками, принимавшими плацебо (–41,9 vs –8,36% соответственно; р<0,01). Прием более низкой суточной дозы препарата (40 мг) способствовал восстановлению регулярного опорожнения кишечника в отличие от плацебо (р<0,01). Использовав такую комбинированную переменную, как общий индекс дискомфорта, исследователи установили, что отилония бромид в дозе 40 мг (р=0,0130) и 80 мг (р=0,001) более эффективно купирует проявления СРК и нормализует общее самочувствие пациентов, чем плацебо.
Альверина цитрат
Альверина цитрат – спазмолитик, ингибирующий захват кальция и модулирующий активность гладкомышечных клеток. Клинические исследования, оценивавшие прием альверина в качестве монотерапии СРК, немногочисленны. В настоящее время подавляющее большинство РКИ проводится с применением комбинации альверина цитрата и симетикона. Среди ряда таких работ следует выделить исследование, выполненное Т. Wittmann и соавт. (2010). Всех больных с СРК, принявших в нем участие (n=412), ученые рандомизировали для приема 60 мг альверина цитрата и 300 мг симетикона 3 р/сут или плацебо на протяжении 4 нед. Проанализировав данные визуальной аналоговой шкалы, исследователи установили, что на момент завершения курса медикаментозного лечения интенсивность абдоминальной боли/дискомфорта у пациентов основной группы была ниже, чем в группе плацебо (40 vs 50 мм соответственно; р=0,047). Кроме того, количество участников, достигших ремиссии заболевания и улучшения состояния на фоне комбинированной терапии альверином/симетиконом, превосходило аналогичный показатель при приеме плацебо (46,8 vs 34,3% соответственно; ОР 1,3; р=0,01).
Еще одно исследование эффективности комбинированной терапии альверином/симетиконом было недавно представлено Р. Ducrotte и соавт. (2014). Работа этих ученых интересна тем, что изучение эффективности комбинированного препарата проводилось в условиях реальной клинической практики; в ней приняли участие 87 врачей общей практики и 436 больных СРК. В соответствии с дизайном этого испытания одним пациентам рекомендовали использовать альверина цитрат/симетикон по требованию (n=222), а другим больным (n=214) назначали стандартную терапию с преимущественным применением спазмолитических препаратов. Через 6 мес после завершения лечения качество жизни пациентов, получавших комбинацию альверина цитрата/симетикона, превосходило аналогичный показатель у больных, принимавших стандартную терапию (13,8 vs 8,4 баллов; р<0,0008). В группе комбинированной терапии по требованию выраженность симптомов СРК, оцененная при помощи шкалы IBS-SSS, была значительно меньше, чем в группе стандартного лечения (средние различия: 170,0±6,6 vs 110,7±6,7 балла соответственно; р=0,0001). Кроме того, терапия альверина цитратом/симетиконом позволяла значительно снизить интенсивность абдоминальной боли и вздутия живота. Основываясь на полученных данных, Р. Ducrotte и коллеги считают терапию по требованию более эффективным методом лечения, чем общепринятое стандартное лечение СРК.
Тримебутин
Тримебутин – агонист периферических опиоидных рецепторов, оказывающий модулирующее влияние на моторику желудочно-кишечного тракта и обладающий обезболивающим эффектом. По мнению G.S. Karabulut и соавт. (2013), тримебутин является эффективным препаратом для купирования симптомов СРК у детей. Назначение этого агониста опиоидных рецепторов позволяет достичь клинического выздоровления у 94,9% больных, тогда как спонтанное выздоровление при отсутствии медикаментозного лечения наступает только у 20,5% детей.
В сравнительных исследованиях у пациентов с СРК тримебутин продемонстрировал эффективность, сопоставимую с таковой мебеверина и феноверина. Примером данного факта может быть проспективное исследование, выполненное M.Z. Rahman и соавт. (2014). Отобрав 140 больных с СРК и рандомизировав их для приема тримебутина (100 мг 2 р/сут) или мебеверина (135 мг 2 р/сут) на протяжении 6 нед, ученые зафиксировали достоверное и сопоставимое уменьшение интенсивности болевого синдрома у пациентов обеих групп.
Феноверин
Феноверин – антагонист кальция, который останавливает быстрый приток кальция и ингибирует его высвобождение из внутриклеточного депо, обеспечивая тем самым синхронизацию подвижности гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта. Количество РКИ, изучавших целесообразность применения феноверина в лечении СРК, относительно невелико. Одно из таких исследований было выполнено группой корейских ученых под руководством S.H. Kang (2013), которые сравнили эффективность феноверина и тримебутина в лечении СРК. В соответствии с дизайном РКИ пациентов (n=197) рандомизировали для приема феноверина (100 мг 3 р/сут) или тримебутина (150 мг 3 р/сут) на протяжении 8 нед. Первичной конечной точкой исследования было количество больных, у которых на фоне медикаментозного лечения интенсивность болевого синдрома или абдоминального дискомфорта снизилась на 30% по сравнению с исходными показателями. Вторичными конечными точками послужили динамика метеоризма и выраженность диареи/запора на фоне лечения, а также удовлетворенность пациентов.
Исследователи установили, что феноверин обладает не меньшей эффективностью в купировании болевого синдрома при СРК (разница между использованными методами лечения – 1,76%; р=0,81) по сравнению с тримебутином. Количество больных, достигших первичной конечной точки на фоне приема феноверина, было сопоставимо с аналогичным показателем в когорте участников, принимавших тримебутин (69,23 vs 67,47% соответственно). Подобную зависимость исследователи зафиксировали относительно достижения вторичных конечных точек в основной и контрольной группах.
Масло мяты перечной
Масло мяты перечной обладает способностью блокировать кальциевые каналы, способствуя расслаблению гладкой мускулатуры кишечника и уменьшая тем самым интенсивность болевого синдрома при СРК. Эффективность масла мяты перечной в лечении СРК изучали M.S. Alam и соавт. (2013). Исследователи отобрали 65 пациентов, у которых в клинической картине заболевания доминировали проявления диарейного синдрома, и рандомизировали их для приема масла мяты перечной или плацебо 3 р/сут на протяжении 6 нед. После завершения курса терапии оказалось, что интенсивность абдоминального болевого синдрома у лиц, получавших масло мяты перечной, была значительно меньше, чем у больных, принимавших плацебо (4,94±1,30 vs 6,15±1,24 балла соответственно; р<0,001). Однако через 2 нед этот обнадеживающий результат лечения практически нивелировался: болевой синдром стал беспокоить представителей основной группы с прежней интенсивностью (6,09±1,93 балла). Основываясь на полученных данных, исследователи пришли к выводу, что масло мяты перечной позволяет эффективно, но лишь временно купировать болевой синдром у больных с СРК с преобладанием диареи.
Подобные выводы прозвучали и в метаанализе 9 РКИ (n=726), представленном R. Khanna и соавт. (2014). Исследователи утверждают, что масло мяты перечной превосходит плацебо в нивелировании симптомов СРК (данные 5 РКИ, n=392; ОР 2,23; 95% ДИ 1,78-2,81) и в уменьшении интенсивности абдоминальной боли (данные 5 РКИ, n=357; ОР 2,14; 95% ДИ 1,64-2,79). По сравнению с плацебо прием масла мяты перечной чаще сопровождается развитием изжоги, но это неприятное побочное действие быстро и самостоятельно проходит при отмене приема данного средства.
Дротаверин
Хорошо известный неселективный ингибитор фосфодиэстеразы IV типа – дротаверина гидрохлорид – эффективно купирует проявления СРК.
В рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование включили 62 пациента с СРК в возрасте в среднем 50,8 года (A. Pap et al., 1998). Больные регистрировали свои жалобы ежедневно в течение 2 нед до начала лечения и на протяжении 8 нед лечения дротаверином перорально в дозе 80 мг 3 р/сут. Параллельной группе было назначено плацебо. На фоне терапии дротаверином наблюдалось достоверное уменьшение боли в животе на 47%, тогда как в группе плацебо интенсивность боли снизилась на 3% (р<0,05). Прием дротаверина также способствовал уменьшению метеоризма (на 21 vs 6% на фоне плацебо). Эффективность лечения дротаверином, по мнению пациентов и врачей, составила 62,5 и 70,8% соответственно.
В другом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании эффективность дротаверина изучали у 70 больных в возрасте 18-60 лет с диагнозом СРК (S. Misra, R. Pandey, 2000). Пациенты получали дротаверин перорально в дозе 80 мг 3 р/сут в течение 4 нед, а затем их наблюдали еще на протяжении 4 нед после отмены терапии. Согласно результатам исследования, применение дротаверина уменьшало частоту и интенсивность боли на 47% (р<0,001), выраженность диспепсии – на 20% (р<0,001), метеоризма – на 21%, сокращало время пассажа по толстой кишке по сравнению с таковым на фоне плацебо.
R.R. Rai и соавт. (2014) наблюдали за течением заболевания у 180 больных с СРК, принимавших дротаверин или плацебо для улучшения самочувствия. Исследователи установили, что на фоне приема дротаверина болевой синдром возникал гораздо реже: к концу 2, 3-й и 4-й недели лечения соответственно 25,9; 60 и 77,7% пациентов основной группы не испытывали неприятных ощущений, тогда как в контрольной группе в указанные сроки абдоминальная боль не беспокоила только 9,4; 21,2 и 30,6% больных соответственно (р<0,01). После 4 нед терапии интенсивность абдоминального болевого синдрома значительно уменьшилась у пациентов, получавших дротаверин (77,7%), в отличие от участников, принимавших плацебо (30,6%). Пациенты и лечащие врачи высоко оценили эффективность этого миотропного спазмолитика: по мнению больных, прием дротаверина гидрохлорида позволял достичь более значимого клинического улучшения и контроля над возникновением абдоминальной боли по сравнению с плацебо (85,9 vs 39,5% соответственно). Заключения клиницистов полностью совпали с отзывами больных: по мнению врачей, эффективность дротаверина в лечении СРК значительно превосходит таковую плацебо (82,4 vs 36,5% соответственно). Авторы РКИ выделили еще одно преимущество этого препарата: назначение дротаверина больным с СРК способствовало нормализации консистенции каловых масс.
Со времени создания дротаверина проведено много клинических исследований, которые позволили оценить уровень безопасности препарата. Проанализировано 37 клинических исследований с участием 12 111 пациентов, получавших дротаверин перорально в дозах 120-240 мг/сут или инъекционно в дозе 40-80 мг (максимально – 120 мг) для купирования симптомов или в дозе 20-40 мг/сут для поддерживающего лечения.
В отношении безопасности дротаверина за более чем 50-летний период проведено свыше 76 клинических, наблюдательных и фармакоэпидемиологических исследований с участием 30 502 пациентов (30 034 взрослых и 468 детей), из которых 26 531 больной получал дротаверин, а именно оригинальный препарат Но-Шпа (A. Tar, J. Singer, 2002). Убедительно доказаны высокая эффективность и безопасность препарата. За все время применения Но-Шпы более чем в 20 странах мира не было зарегистрировано ни одного случая серьезного побочного эффекта.
Таким образом, дротаверин остается одним их наиболее востребованных спазмолитиков в клинической практике, в частности у пациентов с СРК. В качестве преимуществ препарата необходимо отметить универсальный спектр действия (независимо от патогенеза болевого синдрома и локализации спазмов), высокую скорость достижения купирующего спазмолитического эффекта даже при пероральном применении, благоприятный профиль безопасности и хорошую переносимость, а также экономичность при длительном использовании.
Мнение экспертов
Эксперты Кокрановского сотрудничества, чье авторитетное мнение признают практически все медицинские сообщества мира, также оценили роль фармакотерапии в лечении СРК. L. Ruepert и соавт. (2011) провели титанический труд – проанализировали результаты 56 РКИ, в 29 (n=2333) из которых изучалась эффективность спазмолитиков в купировании клинических симптомов СРК. Эксперты Кокрановского сотрудничества установили, что спазмолитики превосходят плацебо в нивелировании болевого синдрома (58 vs 46% соответственно; данные 13 РКИ; n=1392; ОР 1,32; 95% ДИ 1,12-1,56; p<0,001; NNT=7), улучшении общего состояния больных (57 vs 39%; данные 22 РКИ; n=1983; ОР 1,49; 95% ДИ 1,25-1,77; p<0,0001; NNT=5) и уменьшении выраженности патологических симптомов (37 vs 22%; данные 4 РКИ; n=586; ОР 1,86; 95% ДИ 1,26-2,76; p<0,01; NNT=3).
В систематическом обзоре и метаанализе 23 РКИ (n=2585), выполненном М.А. Martinez-Vazquez и соавт. (2012), были сделаны подобные выводы. В этой работе анализировалась эффективность различных спазмолитических препаратов. Ученые доказали, что применение спазмолитиков эффективно купирует проявления абдоминального болевого синдрома (ОР 1,52; 95% ДИ 1,28-1,80; n=2394) и улучшает общее состояние пациентов (ОР 1,55; 95% ДИ 1,33-1,83).
Положения действующих руководств
С момента публикации Римских критериев III, модифицировавших диагностические критерии СРК и рекомендовавших проведение спазмолитической терапии (G.F. Longstreth et al., 2006), прошло уже немало времени. За этот период различные международные гастроэнтерологические организации выпустили локальные руководства по лечению СРК. Например, в руководстве Американской коллегии гастроэнтерологов (ACG) подчеркивается транзиторная эффективность спазмолитических препаратов (L. Graham et al., 2009).
В 2009 г. Всемирная гастроэнтерологическая организация (WGO) опубликовала практическое руководство «СРК: глобальная перспектива» (E. Quigley et al.), в котором целесообразность назначения спазмолитиков больным c СРК решена достаточно просто. Эксперты WGO сослались на указанные выше рекомендации ACG, предложив тем самым гастроэнтерологам всего мира придерживаться такого же мнения.
2014 год ознаменовался публикацией сразу двух авторитетных документов. В одном из них, подготовленном и представленном экспертами ACG, рассматриваются нюансы клинического применения спазмолитиков при СРК (А.С. Ford et al.).
В другом из них, опубликованном экспертами Американской гастроэнтерологической ассоциации (AGA), также высказывается мнение о целесообразности назначения спазмолитиков больным c СРК (D.S. Weinberg et al., 2014).
В руководстве AGA подчеркивается, что применение спазмолитиков позволяет достичь клинического улучшения и уменьшить интенсивность абдоминальной боли по сравнению с плацебо.
В 2015 г. Национальный институт охраны здоровья и совершенствования медицинской помощи Великобритании (NICE) обновил рекомендации по лечению СРК, сформулированные еще в 2008 г. Эксперты внесли коррективы в положения, раскрывающие фармакологические возможности терапии СРК. В последней редакции руководства эксперты NICE рекомендуют практикующим врачам назначать спазмолитики всем больным с СРК, считая их препаратами первой линии в лечении данного заболевания.
В этом году вышло в свет еще одно руководство по диагностике и лечению СРК, разработанное и представленное экспертами Японского общества гастроэнтерологии (S. Fukudo et al., 2015).
Таким образом, несмотря на отсутствие единогласия в выборе эффективного спазмолитического препарата, эксперты международных научных медицинских сообществ солидарны во мнении, что спазмолитики были и остаются основой терапии СРК.
Подготовила Лада Матвеева
Список литературы находится в редакции.
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 5 (402), березень 2017 р.