11 жовтня, 2019
Хвороба сухого ока: сучасні погляди на патогенез та інноваційні рішення в лікуванні
13-16 червня у Ніцці (Франція) відбувся черговий конгрес Європейського товариства офтальмологів. Широка наукова програма заходу охоплювала засідання на тему катаракти, увеїтів, хвороб рогівки й сітківки, глаукоми, окулопластики, пухлин ока тощо. Розглянуто питання нейроофтальмології та електрофізіології ока. Проведено мультидисциплінарну сесію з питань педіатричної офтальмології, невідкладної допомоги й доглядання пацієнтів зі значним зниженням зору.
14 червня в рамках конгресу відбувся сателітний симпозіум компанії «Сантен», присвячений довготерміновим рішенням при хворобі сухого ока (ХСО). Президію симпозіуму склали професор Steffen Heegaard (Данія), професор Elisabeth Messmer (Німеччина), професор Maite Sainz de la Maza (Іспанія), професор Andrea Leonardi (Італія). Учасники симпозіуму обговорили такі питання, як загальний тягар ХСО у світі, полегшення симптомів і тривале лікування ХСО, застосування циклоспорину А (ЦсА) у терапії цього стану.
Виступ професора Maite Sainz de la Maza мав назву «Полегшення симптомів: з чого почати?». Професор de la Maza нагадала аудиторії, що 2017 року Робоча група Товариства слізної плівки (СП) та поверхні ока (ПО) з питань ХСО II (DEWS II) створила нове визначення і сучасну систему класифікації ХСО. Відповідно до цього визначення, ХСО є мультифакторним захворюванням ПО, що характеризується порушенням гомеостазу СП і супроводжується симптомами з боку ока. Провідні етіологічні ролі у формуванні ХСО відіграють нестабільність та гіперосмолярність СП, запалення ПО, нейросенсорні розлади (Bron A. J. et al., 2017).
ХСО характеризується значним впливом на загальне самопочуття, стан здоров’я (не лише офтальмологічного) і зорову функцію. Наявність ХСО негативно впливає на наслідки хірургічних утручань з приводу катаракти, рефрактерної та вітреоретинальної хірургії. Окрім того, ХСО супроводжується значними фінансовими витратами і психологічними проблемами.
Є різні можливості лікувати ХСО. Серед них – немедичні методи (передусім вплив на стан довкілля, де перебуває пацієнт), а також медичні стратегії: збереження кількості слізної рідини; стимуляція сльозоутворення; застосування штучних сліз; затримування слізної рідини в оці з допомогою пробок у слізних точках; використання спеціальних вкладок для окулярів або окулярів із вологими камерами; носіння лікувальних контактних лінз; протизапальна терапія (глюкокортикостероїди (ГКС), ЦсА, тетрациклін, жирні кислоти, макроліди). Вибір лікування має ґрунтуватися на тяжкості захворювання (Jones L. et al., 2017).
Робоча група DEWS II подала алгоритм лікування ХСО. Так, перший захід передбачає навчання пацієнта, модифікацію довкілля й харчування, виключення медикаментів, здатних поглиблювати тяжкість ХСО, застосування лубрикантів, гігієну повік та теплі компреси. У разі неефективності цих засобів слід перейти до другого етапу, коли до стартових терапевтичних методів додають безконсервантні лубриканти, засоби збереження сльози, засоби для використання на ніч (мазі), препарати для лікування порушень з боку мейбомієвих залоз, топічні антибіотики або комбінації їх із ГКС; місцеві протизапальні та просекреторні засоби, пероральні макроліди або антибіотики тетрациклінового ряду. Якщо таке лікування також не має успіху, слід додати пероральні просекреторні засоби, сироваткові очні краплі, лікувальні контактні лінзи (третій етап). Четвертий етап лікування ХСО передбачає додавання до терапевтичного плану топічних ГКС тривалої дії, пересаджування амніотичної мембрани, хірургічну оклюзію слізних точок та інші інвазивні підходи.
Отже, для ХСО будь-якої тяжкості стандартною терапією першої лінії виступають штучні сльози, які дають змогу зменшити вираженість симптомів хвороби, передусім за нетяжкої ХСО. Сльозозамінники являють собою гіпотонічні чи ізотонічні буферні розчини, що містять електроліти, сурфактанти та в’язкі речовини. Механізм дії сльозозамінників передбачає формування змазки між верхньою повікою і ПО, стабілізацію СП, зменшення оптичних аберацій, покращення якості зору, забезпечення псевдопротизапального ефекту. Серед обмежень щодо застосування сльозозамінників – відсутність впливу на фонове захворювання ПО, відсутність вивчення цих засобів у великих рандомізованих контрольованих дослідженнях (Caparas V. L., 2015; Messmer E. M., 2015).
Для кращого розуміння функцій штучних сліз професор de la Maza нагадала присутнім механізм утворення і структуру СП. Відомо, що СП формується під час кліпання, коли сльози розподіляються по ПО. Одразу після кліпання СП тоншає, проте водяниста плівка на ПО утримується до наступного кліпання, яке її відновлює. СП складається з муцину, водянистого шару та ліпідного шару, і всі ці компоненти відіграють певну роль у функціонуванні СП. Так, зміни муцинового компонента СП асоціюються з нестабільністю СП, а ліпідний шар запобігає випаровуванню сльози (Willcox M. D.P. et al., 2017).
Результати застосування сльозозамінників часто є незадовільними. Передусім через те, що штучні сльози не ідентичні природним, які являють собою емульсію олії у воді. Частина з наявних на фармацевтичному ринку сльозозамінників (ізотонічні розчини, водянисті полімерні гелі) мають водянисту природу й не чинять жодного впливу на стабільність СП, не запобігають випаровуванню сльози і надзвичайно недовго перебувають на ПО. Тож увагу сучасного медичного співтовариства сфокусовано на пошуку штучних сліз, які були би більш схожими на природні й, відповідно, більш ефективними.
Особливої уваги в контексті лікування ХСО заслуговує катіонна емульсія (КЕ), яка має такі властивості, як здатність посилювати стабільність СП, зволожувати й змащувати ПО, протективно впливати на ПО, протидіяти випаровуванню слізної рідини. Важливою особливістю КЕ є значна тривалість ефекту.
При інстиляції КЕ виникають електростатичні сили тяжіння між позитивно зарядженими наночастинками олії і негативно зарядженими муцинами ПО, що покращує розповсюдження засобу й подовжує тривалість перебування його на ПО (Jones L. et al., 2017). Важливо, що КЕ взаємодіє з усіма компонентами СП: ліпідним шаром (відновлення вмісту ліпідів, протидія випаровуванню, стабілізація СП), водянистим шаром (зволоження, тривале перебування засобу на ПО) і муциновим шаром (електростатичне прилипання засобу, змащування й захист ПО) (Lallemand F. et al., 2012; Lyseng-Williamson K.K. et al., 2016).
У багатоцентровому відкритому рандомізованому дослідженні ІІ фази, проведеному M. Amrane і співавт. (2014), порівнювали ефективність КЕ і полівінілалкогольповідону (ПВА-П). У дослідженні взяли участь пацієнти з ХСО незначної й помірної тяжкості віком ≥18 років, що лікувалися з приводу ХСО впродовж ≥3 міс. Діагноз ХСО ставили за наявності щонайменше трьох з-поміж таких показників: середній час розриву СП (ЧРСП) ≤10 с, оцінка за тестом Ширмера без анестезії ≤10 мм/5 хв, оцінка забарвлення рогівки флуоресцеїном за Оксфордською шкалою >1, оцінка забарвлення рогівки лісаміновим зеленим за шкалою ван Бійстервельда ≥3 – у поєднанні з наявністю щонайменше двох таких симптомів, як відчуття печіння, сухість ока, свербіж, біль, відчуття піску в очах, відчуття липкості чи стороннього предмета, фотофобія. Вираженість кожного із цих симптомів оцінювали окремо за шкалою від 0 до 3 балів. Відповідно до оцінки загального дискомфорту з боку ока (сума оцінок за кожним із восьми перелічених вище симптомів), покращення було достовірно більше вираженим у групі КЕ, ніж у групі ПВА-П, уже на 7-й день лікування (p=0,020). Перевага КЕ збереглася і на 28-й день. У групі КЕ також більш виражено зростав ЧРСП (на 1,7 с проти 0,6 с у групі ПВА-П, p=0,015). Застосування КЕ вірогідно покращувало оцінку забарвлення лісаміновим зеленим порівняно з ПВА-П, що свідчить про протективну дію на ПО. Кількість побічних ефектів у обох групах була однаковою; несприятливого впливу лікування на рівень внутрішньоочного тиску не зафіксовано.
У проспективному багатоцентровому рандомізованому дослідженні NOSIKA взяли участь 85 пацієнтів із помірно тяжкою і тяжкою ХСО в поєднанні з кератитом чи кератокон’юнктивітом. Під час цього дослідження ефективність і безпечність КЕ порівнювали з аналогічними показниками 0,18% розчину гіалуронату натрію (Robert P. Y. et al., 2016). На 28-й день лікування КЕ продемонструвала однаковий із гіалуронатом вплив на забарвлення ПО. Покращення зафіксовано вже на 7-й день лікування. Частка хворих зі зменшенням ступеня забарвлення рогівки флуоресцеїном стало знижувалася протягом застосування обох препаратів. У групі КЕ цей показник був дещо вищим, хоча різниця не сягнула рівня істотності. Загальна оцінка тяжкості симптомів ХСО стало зменшувалася протягом лікування, проте на 28-й день покращення було вірогідно більш вираженим у групі КЕ. У групі КЕ також істотно зменшилося відчуття болю в оці й покращився стан пацієнтів, коли вони керують автомобільним транспортом, порівняно з групою гіалуронату натрію. Кількість побічних ефектів була дещо вищою серед учасників, що користувалися гіалуронатом.
Доповідач підсумовує: ХСО є мультифакторним захворюванням ПО, що характеризується втратою гомеостазу СП (Craig J. P. et al., 2017). Підходи до ведення пацієнтів із ХСО спрямовано на переривання патогенетичного хибного кола цієї хвороби (Jones L. et al., 2017). КЕ є ліпідовмісними очними краплями, які допомагають стабілізувати всі три шари СП. Наслідком застосування КЕ є зменшення вираженості симптомів, збільшення ЧРСП і зниження забарвлення рогівки лісаміновим зеленим у пацієнтів із ХСО незначної й середньої тяжкості (Amrane M. et al., 2014). КЕ робить сприятливий вплив на ПО й ефективно знижує відчуття дискомфорту в оці у пацієнтів із помірно тяжкою й тяжкою ХСО (Robert P. Y. et al., 2016). КЕ характеризується хорошим профілем безпеки (Amrane M. et al., 2014; Robert P. Y. et al., 2016). КЕ зволожує й захищає ПО, а також сприяє відновленню її при ХСО.
Наприкінці доповіді слухачам запропонували відповісти на кілька питань, проголосувавши з допомогою електронних пристроїв.
Яке із цих тверджень є правильним?
А). Штучні сльозозамінники слід застосовувати лише на першому етапі лікування ХСО.
Б). КЕ підтримує оптимальний стан усіх трьох шарів СП, посилюючи її стабільність.
В). КЕ добре «прилипає» до позитивно зарядженої ПО, що покращує рівномірність розподілення її та час перебування на ПО.
Г). КЕ характеризується менш тривалим часом перебування на ПО, ніж інші лубриканти.
(Правильна відповідь – Б.)
Яке із цих тверджень неправильне?
А). КЕ стабілізує всі 3 шари СП, покращуючи стан ПО при ХСО незначної й середньої тяжкості.
Б). КЕ робить сприятливий вплив на забарвлення ПО у пацієнтів із помірно тяжкою й тяжкою ХСО.
В). КЕ часто спричиняє подразнення ока після інстиляцій.
Г). У пацієнтів із ХСО КЕ є вдалим вибором лубриканта завдяки здатності «прилипати» до ПО.
(Правильна відповідь – В.)
Професор Andrea Leonardi, виступаючи, охарактеризував доказову базу 0,1% КЕ ЦсА. Процитоване вище визначення ХСО допомагає виділити головні патогенетичні підвалини цього захворювання, серед яких утрата гомеостазу СП, нестабільність СП, гіперосмолярність, запалення й опосереднене ним пошкодження, нейросенсорні розлади (Bron A. J. et al., 2017; Craig J. P. et al., 2017). Загалом ХСО можна поділити на два провідні різновиди: вододефіцитну ХСО і ХСО, пов’язану з надмірним випаровуванням. Попри певні відмінності в патогенезі обидва ці різновиди супроводжуються морфологічними й біохімічними порушеннями епітелію рогівки. Роль запалення в розвитку таких порушень важко переоцінити.
Стрес, асоційований із постійним висушуванням ПО, спричиняє запалення ПО як у пацієнтів із ХСО, так і у здорових осіб. Однак слід зазначити, що ХСО розвивається не в усіх. Про поширеність цього захворювання свідчить те, що на ХСО хибує близько 34% населення світу (Lekhanont K. A. et al., 2006). Приблизно такий самий показник (35%) фіксують у Європі (Jacobsson L. T.H. et al., 1989). Факторами ризику ХСО виступають: жіноча стать, похилий вік, високий рівень естрогенів, певні чинники довкілля (Moss S. E., 2000; Versura P., 2015; Um S. B., 2014; Paulsen A. J., 2014).
Ознаками тяжкої ХСО є точкові ерозії, нитчастий кератит, виразкування й утворення шрамів рогівки, гіпоестезія рогівки, погіршення й утрата зору, зниження якості життя та збільшення частоти психологічних розладів порівняно з особами без ХСО (Messmer E. M., 2015; Behrens A. et al., 2006; Bourcier T. et al., 2005; Miljanović B. et al., 2007; Buchholz P. et al., 2006; Na K. S. et al., 2015). ХСО важить і з соціального погляду, адже супроводжується значним фінансовим навантаженням як на окремих пацієнтів, так і на систему охорони здоров’я в цілому (Clegg J. P. et al., 2006; Schiffman R. M. et al., 2003).
ХСО є мультифакторним захворюванням, тому взаємний вплив патогенетичних механізмів урухомлює й підсилює зачароване коло запалення й ушкодження ПО (Baudouln C. et al., 2013). Це зумовлює потребу ефективного протизапального лікування тривалої дії. Топічні ГКС і штучні сльози забезпечують лише нетривале покращення (Pflugfelder S. C., 2004). Своєю чергою, ЦсА характеризується сприятливим впливом на запальний компонент ХСО й може застосовуватися для тривалого лікування (Lallemand F. et al., 2003; Barber L. D. et al., 2005). 2015 року КЕ ЦсА схвалили у країнах Євросоюзу для лікування тяжкого кератиту в дорослих пацієнтів із ХСО, які не відповідали на лікування сльозозамінниками. Натепер 0,1% КЕ ЦсА залишається єдиним препаратом цієї активної речовини, схваленим для топічного офтальмологічного застосування.
Ключовими перевагами ЦсА є: низька водорозчинність завдяки циклічній структурі; антиапоптичний вплив на епітелій кон’юнктиви; потужна протизапальна дія з гальмуванням проліферації Т-лімфоцитів (Schultz C. et al., 2014; Caparas V. L., 2015). Окремо слід наголосити на тому, що ЦсА реалізує імуномодулювальний і протизапальний ефект, не спричиняючи значущих побічних ефектів, властивих ГКС (Schultz C. et al., 2014; Caparas V. L., 2015).
У мультицентровому рандомізованому подвійному сліпому контрольованому дослідженні SANSIKA взяли участь пацієнти з дев’яти європейських країн (Австрія, Бельгія, Чехія, Франція, Німеччина, Італія, Іспанія, Швеція, Велика Британія). Тяжку ХСО визначали за такими критеріями: забарвлення рогівки флуоресцеїном на рівні 4 за Оксфордською шкалою; результат за тестом Ширмера ≥2 мм / 5 хв і <10 мм / 5 хв; оцінка за індексом захворювань ПО (Ocular Surface Disease Index, OSDI) ≥23. Виявлено, що забарвлення ПО більш виражено знизилося у групі КЕ ЦсА, ніж у групі контролю.
Щоб визначити стійкість ефекту лікування КЕ ЦсА після припинення курсу терапії та виявлення чинників, що спричиняють рецидиви ХСО у лікованих хворих, продовжили дослідження SANSIKA (Labetoulle M. et al., 2018). З-поміж 62 пацієнтів, у яких спостерегли виражене покращення, у 38,7% відбувся рецидив ХСО. Дальший аналіз показав, що у групі КЕ ЦсА частка рецидивів становила 34,9%, а у групі контролю, пацієнти якої користувалися засобом без активних речовин,– 47,4%. Відтинок часу до настання рецидиву був більшим у групі КЕ ЦсА (32 тиж проти 25 тиж у групі контролю). Варто наголосити, що результати дослідження виявили важливість тривалої терапії ЦсА. Так, констатовано, що пацієнти, які лікувалися КЕ ЦсА 12 міс, довше зберігали оцінку забарвлення рогівки флуоресцеїном на рівні 1 бала, ніж пацієнти, які лікувалися 6 міс.
Найпоширенішим побічним ефектом був помірний біль в оці, коли застосовували краплі (у 13,0%), проте жодна з побічних реакцій не спричиняла припинення лікування.
Професор Leonardi підсумував: основою ХСО є хронічне запалення, що спонукає застосовувати протизапальну терапію. Ефективність і безпечність 0,1% КЕ ЦсА у разі лікування ХСО продемонстрували клінічні дослідження і відкрите продовження дослідження SANSIKA. Тривале лікування 0,1% КЕ ЦсА знижує вираженість запалення, добре переноситься пацієнтами й може модифікувати прогресування ХСО.
Підготувала Лариса Стрільчук
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 18 (463), вересень 2019 р.