3 квітня, 2016

Диференціальна діагностика і лікування деяких синдромів мальабсорбції (непереносимість глютену, целіакія, лактазна недостатність)

Автори:

Д.І. Квіт, головний лікар КМДКЛ, асистент кафедри, Т.З. Марченко, к.мед.н., доцент кафедри, Л.П. Сакалош, к.мед.н., доцент кафедри, кафедра педіатрії і неонатології ФПДО, Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького; Я.В. Томків, завідувач дитячого гастроентерологічного центру КМДКЛ, Г.З. Вівчарівська, В.Д. Шайдич, Л.В. Заставна, міський дитячий гастроентеролог, Л.М. Горайська, Львівська комунальна міська дитяча клінічна лікарня, Міський дитячий гастроентерологічний центр

Диференціальна діагностика і лікування деяких синдромів мальабсорбції (непереносимість глютену, целіакія, лактазна недостатність)

Вы можете читать статью в формате .pdf.

Причинами мальабсорбції може бути низка захворювань, особливо тонкого кишківника: лактазна недостатність (ЛН), дисахаридазна недостатність, непереносимість білків коров’ячого молока (які можуть бути первинними і вторинними), целіакія та інші глютензалежні захворювання (ГЗЗ) (неперносимість глютену без целіакії, алергія на глютен), інші інфекційні і паразитарні захворювання [2].

Виникнення порушень нутритивного статусу на фоні мальабсорбції у дітей супроводжує такий симптомокомплекс тривалістю від кількох місяців до кількох років:

біль у животі;
здуття;
великий живіт;
водяниста діарея;
періодичне блювання на фоні стійкого до терапії атопічного дерматиту (АД) [1, 2].

Власне, з терапії інфекційно-паразитарних захворювань завжди починається процес лікування дітей із цим симптомокомплексом, яке часом триває роками, але виявляється неефективним і високозатратним як для держави, так і для сім’ї.

Труднощі індивідуалізації терапевтичного підходу до кожного пацієнта існують через чинні рекомендації, які базуються на результатах групових досліджень. Сучасні досягнення і клініко-наукові перспективи персоніфікованої і геномної медицини диктують необхідність діагностики спадкових захворювань, а при поліорганності уражень травного каналу необхідно виключити спадкові, зокрема метаболічні захворювання та мітохондріальну дисфункцію [3].

Диференціально-діагностична програма з целіакії (за C. Catassi, A. Fasano, 2010) включає «правило четвірки» [4]:

типова симптоматика (класична целіакія);
виявлення в сироватці крові високих титрів специфічних для целіакії антитіл: до тканинної трансглутамінази (анти-ТТГ), ендомізіуму (анти-ЕМА), дезамінованих пептидів гліадину (анти-ДПГ-антитіла);
HLA-DQ2- або HLA-DQ8-позитивний генотип;
ентеропатія, верифікована при біопсії слизової оболонки тонкої кишки;
позитивна відповідь на безглютенову дієту (БГД).

Згідно з цим правилом, за наявності чотирьох із п’яти пунктів діагноз целіакії підтверджено.

Для непереносимості глютену без целіакії (НГБЦ) характерні такі діагностичні критерії (U. Volta, R. Giorgio, 2012 [5]):

вживання або введення глютену швидко викликає несприятливі кишкові або позакишкові реакції;
симптоматика і скарги швидко зникають після виключення глютену із раціону харчування;
повторне введення глютену відновлює симптоматику;
результати тесту на наявність IgE-антитіл до пшениці і глютену, а також шкірних прик-тестів негативні;
результати серологічних тестів, специфічних для целіакії (анти-ТТГ, анти-ЕМА, анти-ДПГ-антитіла), негативні;
результат тесту на наявність антитіл проти гліадину класу IgG позитивний більше ніж у половини пацієнтів;
результати інтестинальної біопсії за умови підвищеної кількості інтраепітеліальних лімфоцитів не підтверджують ентеропатії;
результати HLA-DQ2- / HLA-DQ8-тестів позитивні у 40% пацієнтів.

Безглютенова дієта (БГД) у хворих на целіакію (без іншої патології) зазвичай дає добрий ефект. Щоправда, в різні терміни, залежно від адаптаційних можливостей пацієнта і тривалості хвороби [7]. Якщо, незважаючи на дотримання БГД, симптоматика зберігається або погіршується, то, за даними дослідників [7], у 44% пацієнтів причиною є ЛН, у 19% – зовнішньосекреторна недостатність підшлункової залози, у 12,3% – синдром надмірного бактеріальної росту. Тому диференціальна діагностика целіакії, ГЗЗ, ЛН надзвичайно важлива для пацієнта. Тепер у світі діагностують харчову алергію на білки пшениці значно частіше (у > 3% випадків), ніж очікувано (< 1%) [8]. Залежно від дози вжитого алергену і стану імунної системи пацієнта виникають класичні алергічні прояви із ураженням шкіри (АД, кропив’янка), травного каналу або/і дихальних шляхів (риніт, астма), але вирішальною є роль антитіл IgE. За даними шведських досліджень [8-10], чутливість до пшениці серед 2336 дітей віком 4 роки становила 4%, знижуючись із віком, але в дослідженнях P.M. Matricardi et al. [11] зроблено інший висновок: серед 273 дітей віком 2-10 років при тривалому спостереженні переважання антитіл IgE до пшениці прогресивно збільшується з віком від 2 до 9%.

Наявність алергічних реакцій на певні продукти, атопії, не опосередкованих IgE, у хворих із целіакією, НГБЦ та іншими захворюваннями тонкої кишки при пошкодженні ентероцитів можна пояснити відсутністю толерантності до гістаміну через знижену продукцію діамінооксидази, корекція якої тепер доступна [12].

За домовленістю з Українською асоціацією хворих на целіакію лабораторія «Сінево» виконує весь спектр обстежень на целіакію, глютензалежні захворювання, лактазну недостатність (генетичні дослідження методом полімеразної ланцюгової реакції); визначає рівень діамінооксидази.

За даними літератури [13], у дітей раннього віку при діагностиці ЛН водневий дихальний тест і тест із навантаженням лактозою не можуть бути застосовані через велику ймовірність тяжкої дегідратації внаслідок посилення діареї через введення лактози.

У роботі B. Misselwitz et al. [14] відзначається низька чутливість і специфічність цього тесту через великий відсоток хибнопозитивних і хибнонегативних результатів. Хибнопозитивні результати зумовлені тим, що порушення всмоктування неправильно діагностується внаслідок швидкого транзиту, імовірного порушення толерантності до глюкози або цукрового діабету; хибнонегативні – тим, що порушення всмоктування помилково виключені через коливання рівня цукру в крові. Цей тест рідко виконується, оскільки не виключає наявності вторинних причин ЛН. Крім того, автори рекомендують проводити пацієнтам тест на толерантність до глюкози перед провокаційним тестом із лактозою.

Гістохімічне дослідження біоптатів тонкої кишки при дослідженні ЛН практично недоступне через інвазивність процедури, її високу вартість і труднощі проведення [14].

Ряд публікацій свідчать про високу інформативність, доступність і малоінвазивність генетичних методів діагностики ЛН [14, 15]. Дослідження поліморфізму -13910 С>T гену лактази (LPH, або LCT) має діагностичне і прогностичне значення, що дає змогу визначити лактозну непереносимість і передбачити її розвиток [15]. Ген LPH (LCT) кодує амінокислотну послідовність ферменту лактази. Цей фермент виробляється в тонкому кишківнику і бере участь у розщепленні лактози. Поліморфізм цього гену впливає на вироблення лактази. При цьому нормальний варіант поліморфізму (С) пов’язаний зі зниженням синтезу лактази, а мутантний варіант (Т) – зі збереженням лактазної активності. Таким чином, гомозиготні носії варіанту С нездатні до засвоєння лактози (рівень синтезу мРНК гену лактази у них знижений до 2-22%). Гомозиготні носії варіанту Т легко засвоюють лактозу [15]. Високий ступінь кореляції результатів дихального тесту і генетичних досліджень підтверджується рядом досліджень [16, 17].

Проведені статистичні розрахунки генетичних даних показують, що селекція наявності лактази почалася відносно недавно – протягом останніх 10 000 років [14, 16]. Присутність лактази була вигідна для наших предків, оскільки забезпечувала чисте джерело рідини і білків, жирів і вуглеводів [18]. Наявність цього ферменту викликала селективну перевагу в 1,5-19,0% у кожному поколінні [19, 20]. Це вказує на сильний тиск відбору, порівнянний з таким для генів стійкості до малярії (2-5% для дефіциту G6PD, 5-18% для серпоподібноклітинної риси) в різних частинах світу.

Точний молекулярний механізм наявності лактази невідомий, але фактори, що підсилюють транскрипцію генів, очевидно, впливають шляхом зв’язування з регуляторною ділянкою (від 13 000 до 14 030 пар основ вище гена лактази) [18, 14]. У дорослих пацієнтів із наявністю лактази, зумовленою гомозиготним генотипом Т/Т, рівень ферментів на межі облямівки тонкої кишки в 10 разів вищий, ніж у гомозиготних пацієнтів С/С; гетерозиготні особи (С/Т) показують проміжні рівні [21]. Майбутні генетичні тести охоплять ширший спектр генетичних поліморфізмів.

Лактоза є основним джерелом цукру з молока і молочних продуктів в усіх ссавців, за винятком морського лева. Недостатність активності лактази зумовлює потрапляння лактози в товсту кишку. Там кишкова флора забезпечує реутилізацію лактози, розщеплюючи її до коротколанцюгових жирних кислот і газу, головним чином водню (H₂), діоксиду вуглецю (СО₂) і метану (CH₄). Неперетравлена лактоза може викликати осмотичну діарею; продукти бактеріального перетравлення можуть призвести до секреторної діареї і газу. Це спричинює розтягнення кишківника, що, як правило, призводить до клінічної симптоматики [22].

Найбільш частою причиною лактозної мальабсорбції є лактазна непостійність – загальний стан, за якого експресія лактази знижується в період дитинства. На відміну від цього, вроджений дефіцит лактази через повну відсутність ферменту є рідкісним станом, що проявляється тяжкими симптомами у новонароджених. Крім того, мальабсорбція лактази може бути вторинною щодо набутих станів, включаючи: синдром надмірного бактеріального росту в тонкій кишці; інфекційний ентерит (наприклад, лямбліоз) або пошкодження слизової оболонки при целіакії; запальні захворювання кишківника; хірургічне лікування травного каналу; синдром короткої кишки; променевий ентерит; умови, які призводять до зниження поглинальної здатності або пригнічення експресії лактази в тонкій кишці [14].

Протягом останніх 2 років Львівський міський дитячий гастроцентр проводить клініко-лабораторно-інструментальну диференціальну діагностику хворим різного віку із синдромом мальабсорбції. Клінічна картина у всіх обстежених (51 дитина) була майже ідентична: біль у животі, рідкі пінисті випорожнення зі слизом, здуття, великі розміри живота, зниження апетиту, блювання. У 7 дітей діарейний синдром змінився закрепами. Вік дітей – від 1 р. 6 міс. до 10 р. 4 міс., середній вік – 2,8 ± 1,3 року. Обтяжений сімейний анамнез за непереносимістю молока був у 70,6% дітей.

Тривалість хвороби становила від 3 місяців до 7 років, у середньому – 1,4 ± 0,9 року. У 54,9% дітей виявлено затримку фізичного розвитку (переважно за масою тіла) до 5-ї перцентилі. У 39,2% дітей спостерігалися затримка психомоторного і мовного розвитку із порушенням поведінки (агресія); більшість із них були направлені в гастроцентр неврологом у зв’язку із абдомінальним больовим і диспептичним синдромами. АД тривалістю від 4 міс. до 5 років діагностовано у 41,2% дітей.

Об’єм додаткових обстежень у лабораторії «Сінево» включав:

серологічні маркери целіакії і непереносимості глютену згідно з чинними рекомендаціями;
генетичну діагностику лактазної недостатності (дослідження поліморфізму -13910 С<Т гену лактази LCT) і целіакії (HLA-DQ2, DQ7, DQ8);
дослідження рівня вітаміну D₃ (25-ОН-D₃) і іонізованого кальцію в крові;
гістологічну діагностику біоптатів тонкого кишківника у разі позитивних серологічних маркерів целіакії (анти-ТТГ, анти-ЕМА, анти-ДПГ-антитіла).

Целіакію було виявлено у 5 (9,8%) дітей віком від 1,5 до 5 років і підтверджено результатами всіх серологічних тестів (на анти-ТТГ, анти-ЕМА, у дітей до 3 років – на анти-ДПГ-антитіла) і гістологічних обстежень. Генетичне обстеження на целіакію проведено у 1 пацієнтки через бажання матері виключити це захворювання, але воно підтвердило діагноз целіакії (позитивні результати за HLA-DQ2, DQ7, DQ8). У всіх дітей спостерігалися лактазна недостатність – гомозиготність за геном лактазної недостатності (С/С) – і стійкий до терапії АД. Сімейний анамнез за ЛН був обтяжений у 3 пацієнтів. Діагностика і лікування целіакії, ЛН сприяли досягненню клінічної ремісії у 6 дітей, а у 1 дитини з целіакією і атопією виявлено різке зниження активності діамінооксидази (в 5 раз нижче за нижню межу норми), після корекції якої стало можливим досягнення ремісії. Симптоматична терапія проводилася препаратами без глютену і без лактози.

Непереносимість глютену на фоні атопії без целіакії і ЛН виявлено у 17,6% дітей. Діагноз підтверджували на основі підвищення рівня IgG-антитіл до гліадину (від двох до десяти норм) за відсутності підвищення рівня інших антитіл (анти-ТТГ, анти-ЕМА, анти-ДПГ). Цим дітям поряд із дієтичним харчуванням (безглютеновим) призначалися медикаменти без глютену.

Найчастіше (у 22 пацієнтів, 43,1%) ми діагностували непереносимість глютену в комбінації із лактазною недостатністю (із них у 28% дітей виявлений С/С поліморфізм, асоційований із непереносимістю лактози; у 8% – Т/Т поліморфізм, не асоційований із непереносимістю лактози; у 64% – С/Т поліморфізм, гетерозиготне носійство, варіабельний рівень ЛН, за якої частіше розвивається вторинна ЛН). Це зумовлювало розширення дієтичних заходів, призначення специфічної терапії. Імовірно, С/С поліморфізм гену ЛН зумовлював у наших пацієнтів не алактазію, а гіполактазію, інакше їх можна було б втратити в перші місяці життя, а стан їхнього здоров’я у віці після 1 року життя був би набагато гіршим.

Лактазну недостатність без целіакії і НГБЦ діагностовано у 15 дітей (29,5%) (із них у 6 дітей С/С поліморфізм; у 4 – Т/Т поліморфізм; у 5 – С/Т поліморфізм гену, коли частіше розвивається вторинна ЛН на фоні перенесених кишкових інфекцій і їх терапії).

У двох пацієнтів із гомозиготністю за лактазною недостатністю виявлено генетичну схильність до целіакії (HLA DQ2) без серологічних і гістологічних маркерів целіакії.

Загальний вміст IgE був незначно підвищений лише у 4 дітей (4,8%).

У 11 із 14 обстежених пацієнтів виявлено різко виражений дефіцит 25-ОН-D₃ (нижче 20 нг/мл, в 1 дитини – нижче 10 нг/мл, в 1 дитини – 6 нг/мл) та дефіцит іонізованого кальцію, що зумовило корекцію лікувальних заходів із застосуванням водного розчину вітаміну D₃ – Аквадетриму, який має значні переваги над олійним розчином вітаміну D₃: швидкість його всмоктування в 5 разів вища, концентрація в печінці в 7 разів вища, початок клінічного ефекту настає в 2 рази швидше – на 5-7-й день, ефект триває в 2 рази довше – до 3 місяців.

У половини пацієнтів копроскопічно виявляли гельмінтози і паразитози на фоні аміло-, креато-, стеатореї різного ступеня вираженості та великої кількості йодофільної флори.

Лікування проводилося згідно з отриманими результатами досліджень. Дієта була безглютеновою у хворих із целіакією і НГБЦ; при лактазній недостатності застосовували як безлактозну дієту, так і фермент лактазу.

Метеоризм усували застосуванням препарату Боботик. Боботик – це емульсія симетикону (диметикон, активований діоксидом кремнію) у вигляді оральних крапель, що сприяє ефективному усуненню здуття кишківника; не всмоктується в кров, діє тільки в просвіті кишківника; не впливає на мікрофлору і всмоктування їжі; не містить цукру, барвників, лактози; безпечний при тривалому застосуванні. Боботик вигідно відрізняється від інших препаратів тим, що містить більшу концентрацію симетикону, а коштує менше на 10-50%.

Одна зі стратегій лікування ЛН, целіакії, НГБЦ і їхніх комбінацій – призначення препаратів пробіотиків без вмісту лактози і глютену, які змінюють мікрофлору кишківника, зменшуюючи бродіння із виділенням рідини і газу. Нерозщеплені в кишківнику лактоза і глютен можуть стати субстратом для гнилісних бактерій, які пригнічують нормальну мікрофлору кишківника. Порушення хімічного складу кишкового вмісту, зсув рН погіршують приживлення лакто- і біфідобактерій, поглиблюючи порушення мікробіоти. Тому для корекції дисбіотичних змін кишківника в комплексну терапію ЛН доцільно включати пробіотики, яким притаманна висока антагоністична і ферментативна активність і які не містять лактозу і/або глютен [14]. Препаратом вибору для таких пацієнтів є синбіотик Ацидолак (4 млрд бактерій LGG), який не містить лактозу, глютен, сахарозу, білок коров’ячого молока. Цей препарат найбільш ефективний ще і для корекції мікробіоти, тому що містить виділений з організму людини штам бактерій Lactobacillus rhamnosus GG. Він застосовується у дітей від 1 року, особливо при комбінації целіакії, НГБЦ і ЛН. Цей штам стійкий до патогенних бактерій, дріжджових грибів, запобігає розмноженню мікроорганізмів, таким чином знижуючи ймовірність діареї і нашарування інтеркурентних кишкових інфекцій у таких дітей. Бактерії мають GRAS-статус (від англ. generally recognized as safe, тобто визнані абсолютно безпечними Федеральним управлінням з контролю за лікарськими препаратами та продуктами харчування США [Food and Drug Administration – FDA]). Препарат містить найбільш вивчені та безпечні штами бактерій, про що свідчать більше ніж 75 світових робіт із дослідження їхньої безпечності та ефективності.

Синбіотик Ацидолак Юніор містить пробіотики (Lactobacillus acidophilus, 1 × 10⁹ КУО; Bifidobacterium bifidum, 1 × 10⁹ КУО) та пребіотики (фруктоолігосахариди з цикорію), що дає змогу штамам корисних бактерій приживлюватися та виживати в кишківнику найбільш ефективно. B. bifidum є природним штамом для мікрофлори кишківника людини, особливо необхідним для мікрофлори кишківника дитини, оскільки забезпечує імунітет.

Бактерії швидко розмножуються в кишківнику, відновлюючи нормальну мікрофлору, яка перешкоджає проникненню токсинів у внутрішнє середовище організму. Вони є природним сорбентом, що акумулює у великій кількості токсичні речовини, що потрапляють в організм ззовні або утворюються в ньому. Біфідобактерії у великій концентрації активізують пристінкове травлення в кишківнику, синтез вітамінів та амінокислот; посилюють захисну функцію кишківника та імунний захист організму; перешкоджають розмноженню патогенної, гнилісної та газоутворювальної флори; продукують вітаміни, переважно групи В; мають антиалергічну та антитоксичну дію. L. acidophilus збільшують стійкість до патогенних бактерій (сальмонели, кишкової палички, золотистого стафілококу) та грибів (дріжджі Candida); запобігають розмноженню мікроорганізмів, які викликають розвиток кишкових інфекцій; знижують імовірність діареї та інших інфекційних захворювань. Препарат не містить: сахарозу, глютен; випускається у формі таблеток у вигляді «ведмедиків» із різними смаками.

Санація від гельмінтозів, диференційований підхід до призначення етіопатогенетичної і симптоматичної терапії (залежно від вмісту в засобах глютену і лактози) сприяли ліквідації патологічних синдромів, нормалізації даних копроскопії, зменшенню проявів атопії, прибавці маси тіла, поліпшенню фізичного, психомоторного і мовного розвитку в обстежених дітей.

Динаміка симптомів була такою:

ліквідація:
- болю в животі:
  - на 5-й день – у 37,3%;
  - на 14-й день – у 100%;
- діарейного синдрому:
  - на 7-й день – у 19,6%;
  - на 14-й день – у 41,2%;
  - через 4 тижні – у решти;
- блювання:
  - на 7-й день – у 70,6%;
  - на 14-й день – у всіх;
  - закрепів – через 14 днів;
нормалізація:
- копроскопічних змін:
  - на 7-й день – у 54,9%;
  - на 14-й день – ще у 21,6%;
  - через 4 тижні – у всіх;
- поведінки і психоемоційного стану:
  - через 1 міс. – у 60,8%;
  - після 3 місяців порушення зберігалися у 5,9% дітей;
затримку мовного розвитку було ліквідовано лише через рік у 88,2% дітей;
санація від АД відбулася через 6 міс. у 76,5% дітей.

У решти дітей відзначалися рецидиви АД при порушеннях комплаєнсу, але їх перебіг був не такий тяжкий. Фізичний розвиток поліпшився у всіх дітей до середніх нормативних значень протягом 1 року.

Отже, за наявності у дитини атопії, больового абдомінального синдрому, диспептичних проявів (метеоризм, діарейний синдром, рідше – закрепи), особливо на фоні затримки фізичного, психомоторного і мовного розвитку обов’язковим є застосування такого алгоритму диференційної діагностики:

визначення серологічних маркерів целіакії і НГБЦ;
гістологічна діагностика целіакії, а в сумнівних випадках – генетична діагностика целіакії;
визначення генетичних маркерів ЛН;
у хворих зі стійким АД доцільно визначати загальний рівень IgE і рівень IgE до алергенів злаків, а також активність діамінооксидази;
доцільно визначати рівні 25-ОН-D₃ та іонізованого кальцію.

Тільки комплексна етіопатогенетична терапія з урахуванням всіх захворювань, симптоматична терапія з урахуванням наявності в медикаментах лактози і глютену сприяє ліквідації патологічних синдромів, нормалізації даних копроскопії, санації від атопії і гельмінтів, прибавці маси тіла, поліпшенню фізичного, психомоторного і мовного розвитку, таким чином скорочуючи тривалість хвороби, поліпшуючи якість життя не тільки дитини, але й усієї родини.

Клінічний випадок

У дівчинки був верифікований клінічний діагноз целіакії у 2-річному віці після 9 госпіталізацій у різні лікарні з різними діагнозами. Клінічні дані були такими: дефіцит маси тіла – 5-й перцентиль, затримка психомоторного розвитку, порушення поведінки – агресія, великі розміри живота, біль у животі, блювання, закрепи. Проведення іригографії та фіброколоноскопії виключило вроджену аномалію кишківника. Наявна анемія, стійка до феротерапії; нормальні показники вмісту хлоридів у поті і антигліадинових антитіл та різко підвищені (у 70 разів) рівні анти-ТТГ IgG; біопсійні ознаки целіакії підтвердили діагноз.

Безгліадинова дієта не сприяла стійкій ремісії; спостерігалися рецидиви, порушення поведінки, тому було проведено додаткове обстеження: генетичні дослідження з метою виявлення причини лактазної недостатності (виявлено С/С поліморфізм) і целіакії (виявлено HLA-DQ2, DQ7, DQ8); визначено вміст діамінооксидази (у 5 раз нижчий за нижній рівень норми). Копроскопічно виявлено аскаридоз. Вміст 25-ОН-D₃ становив 18 нг/мл. Лише після додаткової корекції дієти і призначення етіопатогенетичного лікування стан дитини поліпшився за всіма показниками.

Література

1. Нагорная Н.В., Бордюгова Е.В., Дубовая А.В. Нагорная Н.В. Лактазная недостаточность у детей // Здоровье ребенка. – 2012. – Т. 7. – С. 104-109.

2. Шалаева И. В. Внепанкреатические проявления вследствие трофологической недостаточности при заболеваниях поджелудочной железы / И.В. Шалаева // Новости медицины и фармации. – 2012. – № 434: Гастроэнтерология. – С. 24-28.

3. Гречаніна О.Я. Ураження травної системи як прояв плейотропної дії генів при мітохондріальній дисфункції / О.Я. Гречаніна [и др.]. // Лікарська справа. Врачебное дело. – 2014. – № 11. – С. 29-39.

4. Catassi C., Fasano A. Celiac disease diagnosis: simple rules are better than complicated algorithms // Am. J. Med. – 2010. – Vol. 123. – P. 691-693.

5. Volta U. & De Giorgio, R. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. – 2012. – Vol. 9. – 295-299.

6. Губская Е.Ю. Новое понимание спектра глютензависимых заболеваний // Сучасна гастроентерологія. – 2014. – № 1 (75) – С. 160-165.

7. Передерий В.Г., Губская Е.Ю. Целиакия – самое частое заболевание тонкой кишки. Монография. – К.: Вистка, 2013. – 112 с.

8. Zuidmeer L., Goldhahn K., Rona R.J. et al. The prevalence of plant food allergies: a systematic review // J. Allerg. Clin. Immunol. – 2008. – Vol. 121. – P. 1210-1218.

9. Catassi C., Kryszak D., Bhatti B. et al. Natural history of celiac disease autoimmunity in a USA cohort followed since 1974 // Ann. Med. – 2010. – Vol. 42. – P. 530-538.

10. Catassi C., Kryszak D., Louis-Jacques O. et al. Detection of Celiac disease in primary care: a multicenter case-finding study in North America // Am. J. Gastroenterol. – 2007. – Vol. 102. – P. 1454-1460.

11. Matricardi P.M., Bockelbrink A., Beyer K. et al. Primary versus secondary immunoglobulin E sensitization to soy and wheat in the Multi-Centre Allergy Study cohort // Clin. Exp. Allergy. – 2008. – Vol. 38. – P. 493-500.

12. Наумова О.А. Синдром низкой толерантности к гистамину // Дитячий лікар. – 2013. – № 3 (24). – С. 44-50.

13. Мисник В.П. Непереносимость лактозы. Современные принципы патогенетической терапии // Клиническая практика. – 2007. – № 12 (21). – С. 60-64.

14. Misselwitz B., Pohl D., Frühauf H., Fried M., Vavricka R.S., Fox M. Lactose malabsorption and intolerance: pathogenesis, diagnosis and treatment // United European Gastroenterol J. – 2013. – (3): 151-159.

15. «Лабораторный справочник СИНЭВО» / Под ред. О.В. Небыльцовой. – Киев: Доктор-Медиа, 2013. – 644 с.

16. Pohl D., Savarino E., Hersberger M. et al. Excellent agreement between genetic and hydrogen breath tests for lactase deficiency and the role of extended symptom assessment. Br J Nutr. – 2010. – 104. – 900-907.

17. Krawczyk M., Wolska M., Schwartz S., et al. Concordance of genetic and breath tests for lactose intolerance in a tertiary referral centre. J Gastrointestin Liver Dis. – 2008. – 17. – 135-139.

18. Ingram C.J., Mulcare C.A., Itan Y., et al. Lactose digestion and the evolutionary genetics of lactase persistence. Hum Genet. – 2009. – 124. – 579-591.

19. Bersaglieri T., Sabeti P.C., Patterson N., et al. Genetic signatures of strong recent positive selection at the lactase gene. Am J Hum Genet. – 2004. – 74. – 1111-1120.

20. Coelho M., Luiselli D., Bertorelle G. et al. Microsatellite variation and evolution of human lactase persistence. Hum Genet. – 2005 – 117. – 329-339.

21. Enattah N.S., Kuokkanen M., Forsblom C. et al. Correlation of intestinal disaccharidase activities with the C/T–13910 variant and age. World J Gastroenterol. – 2007. – 13. – 3508-3512.

22. Gasbarrini A., Corazza G.R., Gasbarrini G. et al. Methodology and indications of H2-breath testing in gastrointestinal diseases: the Rome Consensus Conference. Aliment Pharmacol Ther. – 2009. – 29 (Suppl. 1). – 1-49.

Вперше стаття була опублікована на сайті «Дитячий лікар».