Новые и обновленные рекомендации профильных ассоциаций по проблемам гастроэнтерологии, гепатологии и смежных специальностей (І полугодие 2015 г.)

Наследственный колоректальный рак: уточнения по методам молекулярной диагностики и срокам скринингаАмериканское общество клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology, ASCO) одобрило с некоторыми уточнениями ранее изданные рекомендации Европейского общества медицинской онкологии (European Society for Medical Oncology, ESMO) по ведению пациентов с наследственными синдромами рака толстой кишки, такими как семейный аденоматозный полипоз (САП) и наследственный неполипозный колоректальный рак (ННКР), или синдром Линча.Наследственные формы колоректального рака составляют 5-6% в структуре заболеваемости. Речь идет о хорошо изученных мутациях, которые четко ассоциируются с высоким риском развития опухолей толстой кишки, а при синдроме Линча – и других локализаций рака. Американские эксперты согласны с европейскими коллегами в отношении рекомендации назначать генетическое консультирование всем пациентам с раком толстой кишки на момент постановки диагноза, поскольку его результаты могут повлиять на дальнейшую тактику ведения больных. Роль молекулярных методов верификации диагноза возрастает с каждым годом. В настоящее время существует возможность определять молекулярные маркеры канцерогенеза для подтверждения диагноза наследственных форм КР. Европейские и американские эксперты рекомендуют оценивать биоптаты опухолей на несостоятельность механизма устранения ошибок спаривания оснований ДНК (mismatch repair, MMR) путем иммуногистохимического анализа для выявления дефицита ферментов MMR и/или тестирования на нестабильность микросателлитов (НМС).Микросателлиты, или простые повторяющиеся последовательности, – это короткие фрагменты ДНК, состоящие из повторов одинаковых пар оснований. Увеличение их количества отражает накопление ошибок репликации и готовность клетки к злокачественному перерождению.Ценность исследования НМС заключается в высокой специфичности. ННКР возникает из-за мутаций генов, кодирующих ферменты MMR, и поэтому фактически все опухоли, возникающие в результате наследственного рака, будут иметь высокую НМС. Вместе с тем исследование НМС дорогостояще, требует экстракции ДНК клеток опухоли и является сравнительно малодоступным, кроме того, чувствительность метода зависит от характеристик пациента. Например, у лиц старше 70 лет тестирование на микросателлиты менее чувствительно в связи с возрастным, а не наследственным дефицитом ферментов MMR. Поэтому были предложены различные клинические критерии для оценки целесообразности проведения теста НМС. Наиболее известными и признанными ASCO являются критерии Бетесда (Bethesda guidelines), в которых перечислены категории пациентов, подлежащие исследованию на НМС:

• пациенты с КР, диагностированным в возрасте 50 лет;
• пациенты с множественными колоректальными или другими ННКР-ассоциированными опухолями, возникшими либо одновременно (синхронные), либо позже (метахронные);
• пациенты с КР, диагностированным в возрасте до 60 лет, у которых опухоль имеет микроскопические признаки НМС;
• пациенты, имеющие одного или более родственников первой степени родства с диагностированной в возрасте 50 лет и младше ННКР-связанной опухолью;
• пациенты, имеющие двух и более родственников первой или второй степени родства с диагностированной ННКР-связанной опухолью в любом возрасте.

Более простой метод, который можно применять рутинно для скрининга всех образцов колоректальных опухолей, – стандартное иммуногистохимическое определение ферментов MMR.Еще одно отличие рекомендаций ASCO от ESMO заключается в подходах к скринингу на САП. ESMO рекомендует носителям мутаций АРС (или лицам группы риска) каждые 2 года проходить сигмоидоскопию, начиная с возраста 12-14 лет. Эксперты ASCO рекомендуют начинать скрининговые сигмоидоскопии или колоноскопии с 10-11 лет, повторяя процедуру каждые 1-2 года. ESMO рекомендует после хирургического лечения проводить повторные обследования с интервалом 1-5 лет, в зависимости от количества обнаруженных полипов. Американские эксперты считают этот интервал слишком большим и рекомендуют проводить обследование каждые 6-12 мес при наличии остатков прямой кишки или в интервале 6 мес – 5 лет, если оперативное вмешательство было завершено формированием илеоанального анастомоза. 

Stoffel E.M., Mangu P.B., Limburg P.J. Oncol Pract. 2015 May; 11(3): e437-41.

 Рекомендации Европейского общества педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и нутрициологии по бариатрической хирургии у детейБариатрическая хирургия – вмешательства на органах пищеварительного тракта, которые приводят к сокращению объема принятой пищи или уменьшению усвоения нутриентов с целью лечения морбидного ожирения. У детей и подростков бариатрические операции могут быть методом выбора при индексе массы тела (ИМТ) >40 кг/м² и наличии серьезных сопутствующих состояний, таких как неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), а также при ИМТ >50 кг/м² даже с менее выраженной коморбидной патологией.Дополнительные факторы, которые следует учитывать при отборе кандидатов на оперативное лечение ожирения: степень физической и психологической зрелости, личное отношение ребенка/подростка к операции, наличие и успешность предыдущих попыток лечения ожирения, возможность длительного наблюдения и контроля.У детей могут быть выполнены такие вмешательства, как шунтирование желудка с гастроеюноанастомозом по Ру, лапароскопическая установка желудочного бандажа, рукавная гастрэктомия, однако их последствием является нутритивный дефицит. Временная эндоскопическая установка интрагастральных устройств (баллонов) для сокращения объема желудка, по мнению европейских экспертов, является лучшим решением для стартового лечения.На сегодня получены доказательства того, что бариатрические вмешательства могут приводить к регрессу стеатоза, воспаления печеночной ткани и фиброза у пациентов с НАЖБП.Неосложненная НАЖБП не является показанием к бариатрической операции.Шунтирование с гастроеюноанастомозом по Ру признано безопасным и эффективным методом для подростков с экстремальным ожирением.Лапароскопическое бандажирование желудка у подростков не одобрено FDA, поэтому может выполняться только в исследовательских целях.Рукавная гастрэктомия и другие виды бариатрических вмешательств, которые широко применяются у взрослых, требуют исследования эффективности и безопасности у детей. 

Nobili V., Vajro P., Dezsofi A. Journal of Pediatric Gastroenterology & Nutrition. 2015 April; 60(4): 550-561.

 Чего мы ждем от фармакотерапии ожирения?Эндокринологическое общество США в сотрудничестве с Европейским обществом эндокринологии в начале года выпустило рекомендации по фармакотерапии ожирения, в которых также акцентируется внимание на нефармакологических подходах.Отмечено, что диета, физические нагрузки и коррекция образа жизни должны быть частью всех программ лечения ожирения у лиц с ИМТ >25 кг/м². Фармакотерапия только в качестве дополнительного метода рекомендуется при ИМТ >27 кг/м² и наличии коморбидности (гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет – СД – 2 типа, обструктивное апноэ во сне), а также при ИМТ >30 кг/м² без коморбидности. Бариатрическая хирургия рекомендуется при ИМТ >35 кг/м² и наличии коморбидных состояний, а также при ИМТ >40 кг/м².Задачи фармакотерапии – повлиять на коморбидные состояния, улучшить переносимость физических упражнений и усилить мотивацию пациентов на изменения образа жизни, что особенно важно для лиц с неудачными попытками снижения массы тела и удержания результата в прошлом. Фармакотерапия считается успешной при потере ≥5% массы тела за 3 мес.Выбор целенаправленной фармакотерапии ожирения ограничен даже в США. В основном это препараты центрального действия, подавляющие аппетит. В 2015 г. FDA одобрило два новых препарата с показанием для лечения ожирения: комбинацию бупропион/налтрексон (Contrave, Orexigen Therapeutics) и лираглутид (Saxenda, Novo Nordisk). Ранее в 2012 г. показание для снижения веса получил комбинированный препарат фентермина и топирамата замедленного высвобождения (Qsymia, Vivus) и лоркасерин (Belviq, Arena Pharmaceuticals). Остается в арсенале орлистат, который в США получил безрецептурный статус (также доступен в Украине). Безопасность всех перечисленных средств фармакотерапии остается недостаточно изученной. В Европе по этой причине производителям лоркасерина и фентермин/топирамата отказали в регистрации, из новых препаратов «зеленый свет» получил только бупропион/налтрексон. В странах постсоветского пространства эти препараты вряд ли когда-либо получат регистрацию, поскольку подпадают под категорию наркотических средств.Важным дополнением стали рекомендации по фармакотерапии заболеваний, сопутствующих ожирению. У пациентов с ожирением и СД 2 типа в дополнение к терапии первой линии (метформину) предлагается использовать противодиабетические препараты с дополнительными эффектами, направленными на снижение массы тела: аналоги глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) или ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2). Пациентам с ожирением и СД 2 типа, требующим инсулинотерапии, рекомендуется дополнительно назначать хотя бы один из перечисленных препаратов: метформин, прамлинтид (синтетический аналог гормона амилина, который ингибирует выработку глюкагона и способствует снижению веса) или аналог ГПП-1 с целью компенсировать увеличение массы тела, обусловленное действием инсулина. Инсулином первой линии для данной категории пациентов является базальный, предпочтительно только инсулин или в сочетании с сульфонилмочевиной.У пациентов с ожирением и СД 2 типа средствами первой линии для контроля артериальной гипертензии являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина и блокаторы кальциевых каналов (предпочтительнее, чем бета-адреноблокаторы).Женщинам с ИМТ >27 кг/м² и коморбидными состояниями, а также с ИМТ >30 кг/м², которые нуждаются в контрацепции, следует отдавать предпочтение оральным, а не инъекционным контрацептивам в связи с эффектом набора массы тела при использовании последних. 

Apovian C.M., Aronne L.J., Bessesen D.H. Clin Endocrinol Metab. 2015 Feb; 100(2): 342-362.

 Асимптомные кисты поджелудочной железы: наблюдать или оперировать?Недавно опубликованные рекомендации Американской гастроэнтерологической ассоциации (AGA) проливают свет на такую малоизученную проблему, как асимптомные кисты поджелудочной железы. В связи с широким использованием современных визуализационных методов диагностики возрастает частота обнаружения панкреатических кист. Примерно в 15% случаев выполнения МРТ-обследования органов брюшной полости по поводу других заболеваний кисты поджелудочной железы обнаруживаются как случайная находка, что вызывает беспокойство у врачей и пациентов. Последующие вмешательства могут быть неоправданно дорогими и инвазивными. Смысл наблюдательной тактики в таких случаях заключается в том, чтобы не пропустить минимальную вероятность малигнизации кист, но и не навредить пациенту излишними процедурами.По мнению экспертов AGA, пациентов с выявленными асимптомными слизистыми кистами любого размера рекомендуется повторно обследовать с интервалом в 2 года, а если киста остается без изменений в течение 5 лет, дальнейшее наблюдение можно прекратить.Риск малигнизации панкреатических кист составляет примерно 0,24% в год. Риск минимален, если в течение 5 лет киста остается без изменений. Стоимость наблюдения пациента и риски, связанные с оперативным лечением, намного превышают риск малигнизации стабильных кист.Хирургическое удаление кисты рекомендуется только при наличии более одного признака озлокачествления по данным МРТ и эндоскопического ультразвукового исследования (ЭУЗИ), и только в центрах с большим опытом выполнения операций на поджелудочной железе. Если при патоморфологическом исследовании резекционного материала отсутствуют признаки инвазивного рака или дисплазии, дальнейшее наблюдение после выполненной резекции не требуется.Самую высокую специфичность диагностики злокачественного перерождения кисты обеспечивает тонкоигольная биопсия под контролем ЭУЗИ с последующим цитологическим исследованием. Если по данным МРТ и ЭУЗИ киста состоит из твердой части и расширенного панкреатического протока, то вероятность малигнизации следует считать высокой даже при сомнительных результатах цитологического исследования.После резекции кисты, если это не была тотальная панкреатэктомия, следует продолжать наблюдение пациента с повторными МРТ каждые 2 года. Более частые обследования рекомендуются после удаления кисты с признаками инвазивного рака, особенно если нет уверенности в полной резекции пораженных тканей. 

Vege S.S., Ziring B., Jain R. et al. Gastroenterology. 2015 Apr; 148(4): 819-22.

 Рекомендации Американской гастроэнтерологической ассоциации по профилактике реактивации вирусного гепатита В на фоне иммуносупрессивной терапииОколо 400 млн людей в мире живут с хроническим вирусным гепатитом В (ВГВ), который остается практически неизлечимым, хотя терапия современными противовирусными препаратами существенно замедляет прогрессирование болезни печени и повышает качество жизни больных. После спонтанной (без лечения) элиминации вируса из крови или прекращения приема противовирусных препаратов риск реактивации инфекции остается высоким. Особую группу риска составляют пациенты с латентным ВГВ, которым для лечения аутоиммунных или онкологических заболеваний назначается иммуносупрессивная терапия. На фоне подавления иммунитета возрастает риск реактивации ВГВ, и гепатит протекает тяжелее.Эксперты AGA проанализировали накопленные к настоящему времени данные и ранжировали риск реактивации ВГВ на фоне иммуносупрессии. Самый высокий риск реактивации (>10%) наблюдается у пациентов с положительными результатами тестов на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg) и антитела к ядру вируса (HBc), которые получают препараты, угнетающие В-лимфоциты (например, ритуксимаб), производные антрациклина (доксорубицин), а также кортикостероиды в дозах 10-20 мг/сут и выше в преднизолоновом эквиваленте в течение ≥4 нед. У перечисленных категорий пациентов доказаны преимущества активной противовирусной профилактики над выжидательной тактикой и серологическим мониторингом. Продолжать прием противовирусных препаратов следует как минимум еще 6 мес после окончания курса иммуносупрессивной терапии или 12 мес в случае применения препаратов, угнетающих В-лимфоциты.Умеренный риск реактивации ВГВ (1-10%) наблюдается у таких групп пациентов:

• HBsAg/антиHBc-положительные, а также HBsAg-отрицательные/антиHBc-положительные на терапии ингибиторами фактора некроза опухолей (этанерцепт, адалимумаб, инфликсимаб);
• HBsAg/антиHBc-положительные, а также HBsAg-отрицательные/антиHBc-положительные на терапии другими ингибиторами цитокинов (устекинумаб, натализумаб, ведолизумаб);
• HBsAg/антиHBc-положительные, а также HBsAg-отрицательные/антиHBc-положительные на терапии ингибиторами тирозинкиназы (иматиниб, нилотиниб);
• HBsAg/антиHBc-положительные на терапии низкими дозами кортикостероидов (<10 мг/сут по преднизолону) в течение 4 нед и более;
• HBsAg-отрицательные/антиHBc-положительные на терапии средними дозами кортикостероидов (10-20 мг/сут по преднизолону) в течение 4 нед и более;
• HBsAg-отрицательные/антиHBc-положительные на терапии производными антрациклина (доксорубицин, эпирубицин).

В перечисленных группах также рекомендуется рассмотреть возможность профилактики ВГВ противовирусными препаратами с продолжением до 6 мес после прекращения курса иммуносупрессивной терапии. Однако решение следует принимать индивидуально, тщательно взвешивая соотношение риск/польза от назначения противовирусных средств (учитывая высокую стоимость и возможные побочные эффекты) по сравнению с пассивным серологическим мониторингом. У некоторых пациентов, особенно HBsAg-отрицательных, риски и стоимость противовирусной профилактики могут оказаться неприемлемыми при относительно невысоком риске реактивации гепатита.Следующие категории пациентов относятся к группе низкого риска реактивации ВГВ (менее 1%):

• HBsAg/антиHBc-положительные, а также HBsAg-отрицательные/антиHBc-положительные на терапии традиционными иммуносупрессорами (азатиоприн, 6-меркаптопурин, метотрексат);
• HBsAg/антиHBc-положительные, а также HBsAg-отрицательные/антиHBc-положительные, получающие внутрисуставные инъекции кортикостероидов;
• HBsAg/антиHBc-положительные, а также HBsAg-отрицательные/антиHBc-положительные на терапии любыми дозами оральных кортикостероидов длительностью не более одной недели;
• HBsAg-отрицательные/антиHBc-положительные на терапии низкими дозами кортикостероидов (<10 мг/сут по преднизолону) длительностью ≥4 нед.

AGA не рекомендует рутинную противовирусную профилактику у пациентов с низким риском реактивации ВГВ.Эксперты AGA подчеркивают, что нельзя ориентироваться только на результаты теста HBsAg, принимая решение о назначении противовирусной профилактики во всех группах риска. Для профилактики рекомендуется использовать противовирусные препараты прямого действия с более высоким барьером резистентности, чем у ламивудина. 

Reddy K.R., Beavers K.L., Hammond S.P. et al. Gastroenterology. 2015 Jan; 148(1): 215-9.

 Нужен ли интерферон в современных схемах лечения вирусного гепатита С?В июле этого года в авторитетном профильном издании Journal of Hepatology отдельным приложением опубликованы обновленные рекомендации Европейской ассоциации изучения печени (EASL) по ведению пациентов с вирусным гепатитом С (ВГС). Приложение максимально адаптировано для практических нужд: информация подана удобными блоками, а алгоритм выбора подходящей схемы лечения для пациентов разных клинических групп (по генотипу вируса, ранее нелеченных и с предыдущими неудачными попытками лечения, с коинфекцией ВИЧ, с циррозом печени) сведен к нескольким таблицам. Кроме того, руководство содержит важные сведения о лекарственных взаимодействиях противовирусных препаратов прямого действия, применяемых в лечении ВГС, с другими лекарственными средствами: антиретровирусными препаратами для лечения ВИЧ-инфекции, сердечно-сосудистыми, статинами, нейролептиками, противоэпилептическими препаратами, иммуносупрессорами.Принципы диагностики ВГС-инфекции остались неизменными. Диагностическим и скрининговым тестом первой линии остается определение антител к ВГС; в случае их обнаружения необходимо воспользоваться чувствительным молекулярным методом диагностики с нижним порогом обнаружения <15 международных единиц (МЕ)/мл для выявления РНК ВГС. В руководстве указывается, что при подозрении на острый гепатит С или у больных с ослабленным иммунитетом определение РНК ВГС должно являться частью первичного обследования. РНК-отрицательные, но антиВГС-положительные пациенты должны быть повторно обследованы через 3 мес на наличие вирусной РНК для подтверждения выздоровления.Целью терапии по-прежнему остается полная эрадикация инфекции для предупреждения развития осложнений: ВГС-индуцированного повреждения печени и внепеченочных заболеваний, включая фиброз, цирроз, декомпенсацию цирроза, гепатоцеллюлярную карциному и смерть. Конечной точкой является достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО), определяемого как отсутствие РНК вируса к 12-й (УВО12) и 24-й нед (УВО24) после окончания терапии.В пользу назначения противовирусной терапии пациентам с циррозом печени эксперты EASL приводят данные о замедлении скорости декомпенсации заболевания и снижении вероятности развития гепатоцеллюлярного рака после эрадикации ВГС, но настаивают на продолжении скрининга в этой популяции больных даже после достижения УВО. В субпопуляции пациентов с декомпенсированным циррозом эрадикация ВГВ уменьшает потребность в трансплантациях печени, но ее влияние на продолжительность жизни не доказано.Что касается схем противовирусной терапии, то большинство из них включают два противовирусных препарата прямого действия (ПППД) с или без рибавирина (от этого зависит длительность терапии). Однако традиционные схемы с пегилированными интерферонами и рибавирином, усиленные софосбувиром или симепревиром, не утратили значения у ранее нелеченных пациентов без цирроза или с компенсированным циррозом (12-недельная терапия), а также рекомендуются для повторной терапии после неудачной двойной терапии пегИФН + рибавирин (12 или 24 нед в зависимости от генотипа вируса и результатов предшествующего лечения).Кроме того, руководство впервые дополнено рекомендациями по выбору повторной терапии после неудачной попытки лечения схемами, содержащими один и более ПППД, хотя сами эксперты признают, что еще не накоплен достаточный клинический опыт неудач на терапии ПППД. При отсутствии прямых доказательств эти рекомендации основываются на известных профилях устойчивости вирусов определенных генотипов к ранее применявшимся препаратам прямого действия, длительности предшествующей терапии, наличии или отсутствии в схемах рибавирина.

European Association for Study of Liver. Hepatol. 2015 Jul; 63(1): 199-236.

  В июне этого года совместные рекомендации по ведению пациентов с ВГС издали Американская ассоциация изучения болезней печени (AASLD), Американское общество инфекционных заболеваний (IDSA) и Американское отделение Международного противовирусного общества (IAS–USA). Многие положения этого документа повторяют европейские рекомендации, но схемы терапии ВГВ имеют некоторые отличия. Так, в США почти отказались от использования интерферонов, что европейские эксперты считают преждевременным. В отличие от шести вариантов терапии пациентов с генотипами вируса 1а и 1b по рекомендациям EASL, американские эксперты одобрили по три альтернативных схемы. Для ранее нелеченных пациентов с ВГС генотипа 1а:

• фиксированная комбинация ледипасвир/софосбувир в течение 12 нед;
• фиксированная комбинация паритапревир/ритонавир/омбитасвир один раз в день + дасабувир два раза в день и рибавирин в дозе, подобранной по массе тела, в течение 12 нед (без цирроза печени) или 24 нед (с циррозом);
• софосбувир + симепревир с или без рибавирина в течение 12 нед (без цирроза печени) или 24 нед (с циррозом).

Три схемы терапии для пациентов с генотипом вируса 1b такие же, за исключением отсутствия рибавирина в третьей схеме: софосбувир + симепревир в течение 12 нед (без цирроза печени) или 24 нед (с циррозом).Для ранее нелеченных пациентов с генотипом вируса 2 рекомендована схема с софосбувиром и рибавирином в дозе, подобранной по массе тела, в течение 12 нед. Продление терапии до 16 нед рекомендовано при наличии цирроза. Для пациентов с генотипом вируса 3 предлагается аналогичная схема лечения, но длительностью 24 нед.Для ранее нелеченных пациентов с генотипом вируса 4 разработаны три сопоставимые по эффективности схемы:

• фиксированная комбинация ледипасвир/софосбувир в течение 12 нед;
• фиксированная комбинация паритапревир/ритонавир/омбитасвир + рибавирин в дозе, подобранной по массе тела, в течение 12 нед;
• софосбувир + рибавирин в дозе, подобранной по массе тела, в течение 24 нед.

12-недельные схемы с пегилированным интерфероном в комбинации с софосбувиром и рибавирином оставили как альтернативные только для ранее нелеченных пациентов с генотипами вируса 4 и 6. Рекомендованный режим лечения для пациентов с генотипами вируса 5 и 6 – фиксированная комбинация ледипасвира с софосбувиром в течение 12 нед.Полный текст рекомендаций на английском языке доступен по ссылке: www.hcvguidelines.org/full-report/initial-treatment-hcv-infectionПодготовил Дмитрий Молчанов