23 січня, 2016
Метастатический колоректальный рак: роль молекулярного профилирования в принятии клинического решения
Колоректальный рак (КРР) является одной из наиболее часто встречающихся локализаций злокачественных опухолей, причем особенности течения этого заболевания и его диагностики приводят к большой распространенности запущенных форм. Наряду с разработкой новых препаратов и методов лечения крайне актуальна оптимизация использования уже имеющегося арсенала лекарственных средств. Перспективным в этом отношении является молекулярное профилирование опухоли и персонифицированный подход, направленный на определение оптимальной схемы лечения в каждом конкретном случае. В последние несколько лет в этом направлении достигнуты определенные успехи.
В Украине КРР занимает одну из ведущих позиций в структуре онкологической заболеваемости. Недостаточная эффективность ранней диагностики КРР приводит к высокой распространенности запущенных форм заболевания: примерно в 40% случаев впервые выявленная опухоль считается нерезектабельной, 5-летняя выживаемость таких больных не превышает 5%. Несмотря на то что за последние годы в лечении КРР достигнуты существенные успехи, данное заболевание все еще является одной из лидирующих причин смертности от онкологической патологии.
Хирургический метод является основным в лечении КРР, в лечении пациентов с диссеминированным заболеванием широко применяется химиотерапия. Общая 5-летняя выживаемость после радикальных хирургических операций колеблется от 31,8 до 73,6%, а при ранних стадиях – 87-93%. У большинства пациентов даже после радикального удаления опухоли и последующей химиотерапии заболевание прогрессирует.
Начало новой эры в терапии метастатического КРР связано с появлением таргетных препаратов, которые сегодня подразделяют на две группы в зависимости от структуры и механизма действия. Достижения фундаментальной иммунологии и современных технологий позволили создать моноклональные антитела, которые стали серьезным прорывом в лечении метастатических форм рака. С дальнейшим развитием молекулярной онкологии в качестве мишеней стали выбираться молекулы, специфические для опухолевых клеток и участвующие в процессе поддержания злокачественного фенотипа. Разработка ингибиторов к данным мишеням приняла целенаправленный характер, в результате в клиническую практику были внедрены молекулярные ингибиторы. С появлением таргетных препаратов лечение опухолей в целом и КРР в частности движется по пути все большей персонификации, и в этом направлении достигнуты определенные успехи.
В постгеномной эре любые опухоли рассматриваются как гетерогенные сообщества и системы. Сегодня известно, что КРР-гетерогенное заболевание – рак правой и левой половины ободочной кишки – это совершенно разные опухоли. В первом случае наблюдается микросателлитная нестабильность и коллапс теломер, во втором – хромосомная нестабильность, то есть в развитии этих заболеваний задействованы различные молекулярные механизмы канцерогенеза. Рак прямой кишки и рак ободочной кишки также объединяются в понятие КРР. Более того, нижние, средние и верхние ампулярные опухоли – тоже разные заболевания, поскольку данные участки кишечника имеют различный эмбриогенез (в первых двух случаях предшественником является аноректальный синус, в последнем – эндодермальная воронка). Следовательно, течение заболевания и результаты лечения указанных опухолей отличаются.
Профессор Университета Джона Хопкинса (г. Балтимор, США) Берт Фогельштейн, исследовав молекулярный механизм канцерогенеза КРР, показал, что рак является генетическим многофакторным заболеванием. На основании этих представлений разработана молекулярная классификация КРР, которая составлена по аналогии с молекулярными классификациями рака грудной железы (РГЖ), рака яичника (РЯ), рака желудка (РЖ), рака легкого. В клинической онкологии выделяют гипермутированный и негипермутированный типы КРР.
Сегодня известны как минимум пятьшесть различных молекулярных подтипов КРР, которые зависят от микросателлитной нестабильности, метилирования
ДНК, плоидности, а также набора различных генов.
В отдаленных друг от друга участках опухоли происходят различающиеся между собой молекулярные генетические события – это явление называют «геномным хаосом». Ричмонд Прен, профессор отделения патологии Университета штата Вашингтон (США), предложил рассматривать опухоль как новый орган человеческого организма, в котором клетки имеют сложную иерархию. В состав опухоли входят раковые стволовые клетки, а также опухолевые клетки, имеющие различный генетический профиль. Опухоль также включает нетрансформированные клетки, клетки иммунной системы, сосуды, нервы и т.д. Кроме того, существует независимое прогрессирование, в результате которого развиваются метастазы, имеющие фенотип, значительно отличающийся от первичной опухоли. Фенотип разных метастазов одной опухоли тоже может отличаться.
Все эти явления диктуют необходимость разрабатывать новые диагностические подходы. Современные методы диагностики выходят далеко за пределы классической гистологии. Ученые подчеркивают, что при постановке диагноза важно ориентироваться на молекулярный профиль опухоли, обязательно учитывать минимальную остаточную опухолевую болезнь. Таким образом, современный онкологический диагноз основывается не только на морфологии. Результаты морфологической диагностики дополняются иммуногистохимической характеристикой опухоли и результатами молекулярных исследований. Онкологический диагноз устанавливается на основании геномных, транскриптомных, протеомных и метаболомных характеристик благодаря имеющимся в современной онкологии различным методам анализа опухолевой ткани на уровне генома, транскриптома, протеома. Таким образом, наблюдается слияние теоретической и практической онкологии, в результате которого возникает необходимость использовать в работе методы молекулярного анализа.
Необходимо учитывать роль остаточной опухолевой болезни в прогрессировании заболевания. В данном контексте активно изучают и выявляют в крови цирку лирующие опухолевые клетки (ЦОК).
Согласно клеточной теории «опухоль метастазирует не только клетками, но и клеточными ядами» (Рудольф Вирхов), причем реализоваться в метастаз опухолевая клетка может только в присутствии многочисленных факторов роста. Поэтому кроме определения в крови ЦОК изучается набор цитокинов и выявляется зависимость между их наличием в крови и метастазированием. Не только ЦОК, но и циркулирующие опухолевые ДНК считаются маркером наличия дремлющих метастазов. Сегодня в клинической онкологии объектами изучения являются циркулирующая опухолевая ДНК и циркулирующая микроРНК, так как исследование опухолевой ДНК позволяет судить о наличии минимальной остаточной опухолевой болезни и выстраивать стратегию лечения.
КРР является хирургически зависимым заболеванием, и адекватная операция – обязательный атрибут комбинированного лечения. В качестве прогностических маркеров, обусловливающих течение заболевания после операции, доказанным является маркер BRAF и микросателлитная нестабильность, а также ЦОК, которые рекомендуется выделять при всех стадиях КРР. Микросателлитная нестабильность и мутация гена KRAS определяют отдаленный прогноз заболевания.
Большинство больных КРР получают две, три и даже четыре линии терапии. В рекомендациях ESMO в 2012 году предложен стандарт лечения, но из всех представленных комбинаций необходимо выбрать оптимальную для каждого конкретного случая. Как известно, результаты сочетания химиотерапии и таргетной терапии при КРР будут намного лучше, чем при использовании только цитотоксической терапии.
Принципиально новым подходом в лечении онкологических заболеваний стала персонифицированная терапия рака. Один из пионеров расшифровки генома человека, создатель 4П-медицины Лерой Худ подчеркивает: онкология должна быть профилактической, предиктивной, партисипативной и персонифицированной. Персонифицированная терапия рака стала реальностью в последние несколько лет. Все началось с совместного клинического исследования TGen, Seottsdale Healthcare и Caris Dx (2009). В данном проекте участвовали девять онкологических центров и 66 пациентов с РГЖ, КРР, РЯ и раком других локализаций. Дизайн этого исследования очень необычный. Общий его план включал молекулярное профилирование опухоли, персонифицированую терапию рака и отсутствие группы сравнения: каждый пациент являлся «группой сравнения» сам для себя. Вначале проводилась терапия метастатического рака – от двух до шести линий химиотерапии по общепринятым стандартам. После наступления прогрессирования больных продолжали лечить, но уже не с учетом существующих стандартов лечения, а ориентируясь на результаты молекулярного профилирования конкретной опухоли. Каждый пациент выступал в качестве контроля для самого себя. В результате у больных РГЖ выживаемость без прогрессирования увеличилась на 40%, при КРР – на 36%, при РЯ – на 20% и при раке других локализаций – на 16%. Это был большой прорыв в нашем сознании, изменивший идеологию проведения клинических исследований.
В другом исследовании с участием нескольких клинических лабораторий было проведено молекулярное профилирование у 60 тыс. пациентов. В тканях каждой солидной опухоли изучались индивидуальные предиктивные онкомаркеры, которые определяли план лечения.
Сегодня предлагается принципиально новый подход в лечении опухолей, в том числе метастатического КРР: персонификация, основанная на изучении предиктивных онкомаркеров. Каждый цитостатик имеет в опухолевой клетке свой онкомаркер. При проведении молекулярного профили рования складывается целостная картина, касающаяся маркеров, связанных как с потенциальной выгодой от конкретного вида лечения, так и с отсутствием пользы.
В результате клиницист получает для каждого пациента индивидуальный перечень препаратов, наиболее эффективно воздействующих на его опухоль, и препаратов, которые категорически не следует применять. Пример тому – успешная терапия больных, основанная на молекулярном профилировании опухоли.
Таким образом, эмпирическая терапия онкологических заболеваний рассматривается как устаревшая опция в клинической онкологии. Цена эмпирической ошибки с клинической и экономической точки зрения чрезвычайно велика. Персонифицированная терапия, основанная на молекулярном профилировании и определении всех предиктивных онкомаркеров в индивидуальной опухоли и ее метастазах, является предпочтительной. Молекулярное профилирование следует проводить на стадии метастатического прогрессирования. При большом количестве метастазов необходимо выбрать метастаз для биопсии (это должен быть быстрорастущий или клинически значимый метастаз), провести молекулярное профилирование, по возможности определить ЦОК и/или ДНК.
Персонифицированная терапия КРР активно развивается, соответствуя общим тенденциям в онкологии, и в клинической практике нельзя игнорировать ее наработки. В перспективе персонифицированная терапия будет включать также индивидуальные фармакогеномные исследования для прогнозирования токсичности. Как говорил Гиппократ, «для самых тяжелых болезней нужны самые сильные лекарства, точно применяемые».
Список литературы находится в редакции.
Подготовила Снежана Галустова