23 січня, 2016

Переваги довготривалої терапії синдрому подразненого кишечнику

Автори:

С. Евангеліста

Статья в формате PDF.Синдром подразненого кишечнику (СПК) – хронічне захворювання циклічної природи, що характеризується повторенням симптомів. Як стартову терапію пацієнтам із СПК призначають короткий курс лікування; ефективність останнього є додатковим свідченням на користь діагнозу СПК. У пацієнтів із симптомами, що повторюються, слід застосовувати довготривалу терапію. Клінічні дослідження з традиційними і новими препаратами продемонстрували зменшення симптомів порівняно з плацебо. У багатьох пацієнтів це покращення підвищувалося зі збільшенням тривалості лікування; водночас спостерігалася висока частота рецидивів (40-50% після припинення лікування). Проте рецидив не завжди виникає безпосередньо після відміни терапії. Нещодавно отримані результати досліджень з отилонію бромідом або психотерапією свідчать про те, що завдяки різним фізикохімічним властивостям препаратів і психосоматичному впливу захворювання не всі підходи до лікування є однаково ефективними порівняно з плацебо. Результати клінічних досліджень СПК із застосуванням різних методів лікування, що призначаються з урахуванням індивідуальних потреб пацієнта, демонструють необхідність циклічного лікування для протидії природному перебігу захворювання.Природній перебіг захворюванняЩоб визначити, якого лікування потребують пацієнти із СПК, необхідно згадати природний перебіг захворювання. Це питання вивчалось у численних дослідженнях. Шведська група дослідників використовувала валідований опитувальник для оцінки перебігу СПК у більш ніж 1 тис. пацієнтів із симптомним СПК [1]. Повторно опитувальник застосовувався через 1 і 7 років, і в обох точках часу понад 50% пацієнтів все ще мали симптоми СПК (рис. 1). Ще у 25% хворих спостерігалися менш виражені прояви захворювання, у решти учасників симптоми не визначалися. Такі ж результати було отримано в дослідженні за участю 1365 пацієнтів – мешканців провінції Олмстед (США), з яких у 166 мав місце СПК [2]. У цьому випадку спостереження тривало 12 років, і знову лише у чверті пацієнтів симптоми були відсутні, решта продовжувала страждати від проявів захворювання. У міжнародному дослідженні спостерігали за змінами симптомів у більш короткий проміжок часу (12 тиж) [3]. Використовуючи інтерактивну телефонну лінію, пацієнти щоденно повідомляли про свої симптоми. Присутність і тривалість окремих симптомів і їх одночасну появу визначили загалом у 59 хворих на СПК. Провідні симптоми, такі як біль, здуття і зміни консистенції випорожнень, були присутні приблизно у 20% днів. Середня тривалість симптомів становила 5 днів для болю і здуття та 1-2 дні для інших симптомів. Ці результати підтвердились у великому європейському дослідженні, яке продемонструвало, що пацієнти із СПК мають симптоми приблизно чверть днів на місяць [4]. Ford і співавт. [5] повідомили про те, що з-поміж 1402 пацієнтів із проявами СПК на початку дослідження через 10 років стабільність симптоматики відмічали 29%, натомість у значної частини решти хворих провідні симптоми змінювались і розвивалася диспепсія або гастроезофагеальна рефлюксна хвороба. Стабільність симптомів була більш характерною для чоловіків і пацієнтів старшого віку. Зміни симптомів упродовж 3 міс лікування і наступна частота рецидивівСиндром подразненого кишечнику, вочевидь, є хронічним захворюванням, проте стартовий терапевтичний підхід полягає в призначенні короткого курсу лікування (як правило, 3 міс), що в разі ефективності має додаткову цінність у підтвердженні діагнозу. Зміни симптомів упродовж 3 міс лікування і частота рецидивів після його завершення вивчались у численних дослідженнях різних препаратів.У нещодавньому дослідженні II фази у пацієнтів із СПК із закрепом (СПК-З) порівняно з плацебо агоніст гуанілатциклази С лінаклотид в усіх дозах, що призначалися, зменшував біль у животі, а також покращував інші кишкові симптоми. Дослідження проводилося за участі 420 хворих із СПК-З і тривало 12 тиж. Протягом лікування симптоми поступово зменшувалися, проте за 2 тиж після закінчення лікування вони повернулися до початкового рівня [12]. Аналог простагландину Е1 лубіпростон активує епітеліальні хлоридні канали. Препарат, схвалений FDA у 2008 р., вивчався в жінок із СПК-З. У тримісячному дослідженні III фази (n=463) лубіпростон продемонстрував ефективність порівняно з плацебо [13]. Проте після завершення 4-тижневого рандомізованого періоду відміни терапії, виконаної в усіх пацієнтів, які відповіли на лікування, за частотою збереження ремісії групи відміни (прийому плацебо) і продовження активного лікування статистично не відрізнялися (40 vs 38% відповідно) [14].Ще в одному дослідженні пацієнти із СПК отримували спазмолітик отилонію бромід або плацебо впродовж 4 міс. Зменшення симптомів спостерігалося в обох групах, що було очікуваним. Проте терапевтична користь (різниця між покращенням між групами стосовно пацієнтів, які відповіли на лікування) для отилонію броміду зберігалася кожного місяця спостереження [15]. Аналогічна схема застосовувалася в іншому дослідженні; отримані результати показали значний позитивний вплив отилонію броміду на частоту болю і здуття – зазначені симптоми прогресивно зменшувались упродовж лікування [9]. Це означає, що терапевтична користь не обмежується першими тижнями лікування, тож терапію отилонію бромідом доцільно продовжувати навіть у разі недостатнього початкового ефекту. З іншого боку, в дослідженнях СПК має місце значний ефект плацебо (як правило, 30-60%), що ускладнює оцінку терапевтичної користі й інтерпретацію отриманих результатів [7, 16, 17]. У двох метааналізах було продемонстровано, що суворі критерії включення і підвищена кількість відвідувань клініки є факторами, які зменшують ефект плацебо в клінічному дослідженні [16, 17]. Ураховуючи наявність психосоматичного компоненту СПК, налагодження довірливих стосунків між лікарем і пацієнтом може мати позитивні результати. Як показано на рисунку 2, оцінка ефекту плацебо відповідно до тривалості дослідження дає параболічну криву з максимальною відповіддю на плацебо після 6-8 тиж і її чітким зменшенням після 12 тиж [7]. Таким чином, в плацебо-контрольованих дослідженнях СПК активна терапія повинна тривати довше, ніж 8 тиж, як це вказується після впровадження Римських критеріїв II [8].В іншому дослідженні 623 пацієнтів рандомізували для лікування алосетроном (антагоністом серотонінових рецепторів 5-НТ3, що використовується при СПК з переважанням діареї – СПК-Д) або спазмолітиком мебеверином упродовж 3 міс [19]. Протягом 4 тиж спостереження після завершення курсу лікування симптоми поверталися в обох групах, частота рецидиву коливалась у межах 30-45%. Згідно з описаною вище концепцією природного перебігу СПК у пацієнтів, які залишились у ремісії впродовж цього періоду, пізніше може спостерігатися рецидив або спонтанне покращення. Частота рецидиву також оцінювалася в німецькому дослідженні пацієнтів із СПК-З, які отримували агоніст 5-НТ4 тегасерод [20]. Дослідження проводилося за участю більш ніж 300 пацієнтів; головним параметром, що характеризував ефективність і оцінювався щотижня, було зменшення симптомів протягом останнього тижня. Пацієнтам, які відповіли на 3-місячний курс терапії, препарат відміняли з подальшим спостереженням упродовж 1-2 міс. У разі рецидиву симптомів терапію призначали повторно [8]. Протягом періоду лікування симптоми поступово зменшувалися. Якщо лікування припиняли, симптоми поверталися, якщо його відновлювали – зменшувалися знову (рис. 3). Частота рецидивів у перший місяць припинення терапії перевищила 50%. На жаль, у цьому дослідженні відповідь на плацебо не враховувалася, що унеможливлює оцінку реальної терапевтичної користі, отриманої впродовж періоду спостереження.У цьому контексті привертає увагу вищезгадане дослідження OBIS з отилонію бромідом. Після 12 тиж лікування пацієнтів обох груп – активної терапії (n=82) і плацебо (n=80), – які відповіли на лікування, спостерігали через 3, 6 і 10 тиж після його відміни. Результати свідчать про втрату терапевтичного ефекту плацебо і збереження ефекту отилонію броміду, оскільки частка пацієнтів з рецидивом через 3 і 6 тиж була значно вищою в групі плацебо (рис. 4). Очевидно, фізико-хімічні властивості цього препарату і його афінність до непосмугованих м’язів товстої кишки [21] є факторами, що впливають на подовження терапевтичної користі, – феномен, який не спостерігався для інших препаратів.Таким чином, користь від активної терапії може бути пролонгована довше 4 тиж, проте частота рецидивів є високою (близько 40% через 3 міс після відміни лікування); рецидив не завжди виникає безпосередньо після припинення лікування. Динаміка симптомів і частота рецидиву після року лікуванняУ низці досліджень вивчали вплив довготривалої терапії на динаміку симптомів і частоту рецидивів СПК. У подовженій фазі дослідження з тегасеродом, про яке йшлося вище [8], терапевтична користь зберігалась протягом усього періоду активної терапії (1 рік) у 451 пацієнта із СПК-З, які завершили дослідження [22]. В іншому дослідженні з отилонію бромідом активну терапію подовжили на період до 2 років [10]. Отилонію бромід порівнювався з дієтою, багатою на харчові волокна, у 114 пацієнтів із СПК. Біль у животі і функція тонкого кишечнику прогресивно покращувались упродовж лікування, що підтверджує користь довготривалої терапії, особливо в разі призначення таких безпечних препаратів, як отилонію бромід з його унікальними фізико-хімічним властивостями (відсутність системної абсорбції і локальна дія в кишечнику) (рис. 5) [21]. В іншому довготривалому дослідженні 714 жінок з тяжким СПК-Д рандомізували для отримання алосетрону 1 мг (n=351) або плацебо (n=363) 2 рази на добу протягом 48 тиж. Головною кінцевою точкою була середня частота адекватного зменшення болю і дискомфорту, пов’язаних із СПК. У групі алосетрону цей показник був значно вищим порівняно з таким у групі плацебо (р<0,05) з 9-го по 12-й місяць лікування; крім того, алосетрон в усі місяці забезпечував значно кращий (р<0,001) контроль ургентних позивів (рис. 6). Ефект плацебо досяг піку після 1 міс лікування і потім стабілізувався на рівні 40%. Привертає увагу той факт, що в разі припинення лікування рецидив відбувся приблизно в половини хворих після 1 міс спостереження. Таким чином, користь від активної терапії можна підтримувати протягом 1 року і довше, проте частота рецидивів після припинення довготривалого лікування (1 рік) залишається високою (близько 40%).Динаміка симптомів під час психотерапії і після неїЦікаво, що динаміка симптомів і характер рецидивів після психотерапії відрізняються від таких після фармакотерапії. В одному дослідженні пацієнти із СПК (n=101) протягом 3 міс отримували стандартну медикаментозну терапію; частині хворих також призначили психотерапію [23]. Упродовж 3 міс лікування покращення було більш вираженим у групі психотерапії порівняно з контролем. Надалі під час однорічного спостереження симптоми продовжили покращуватись у групі психотерапії, натомість у контрольній групі повернулися до вихідного стану.Підхід до пацієнтаЛікування СПК слід призначати з урахуванням індивідуальних потреб пацієнта. Деякі хворі (як правило, з тривалістю симптомів 1-2 дні) потребують однократного призначення препарату; інші страждають від симптомів упродовж багатьох днів і потребують курсового лікування. Є також пацієнти з більш або менш постійними симптомами, яким потрібна довготривала терапія. Не всі типи лікування підходять для кожного показання. Спазмолітики, послаблюючі засоби і лоперамід можна призначати в усіх трьох випадках: одноразово, обмеженим курсом або довготривало. Прокінетики не підходять для одноразового прийому – їхня дія розвивається лише за декілька днів. Антидепресанти слід призначати на декілька місяців або навіть років з контролем потенційних побічних ефектів. Тривалість психотерапії зазвичай становить кілька тижнів.Переваги короткочасної і довготривалої терапіїКожен із цих видів лікування має свої переваги. Важливим аргументом на користі тривалого лікування є те, що більш ніж половина пацієнтів із СПК продовжують страждати від симптомів протягом багатьох років і терапевтична користь від фармакотерапії зберігається впродовж тижнів або місяців. Частота рецидивів після припинення лікування є високою (близько 50%). Крім того, деякі препарати або методи лікування починають діяти лише через певний час. Доцільність короткочасної терапії базується на тому, що в половини хворих симптоми із часом зменшуються, таким чином, ці пацієнти не потребують тривалої терапії. Частота рецидивів після припинення лікування є високою, проте приблизно в 50% хворих рецидив не розвивається, до того ж більшість рецидивів не відбувається раптово, тобто можна отримати безлікувальний інтервал. Деякі методи, наприклад психотерапія, мають довготривалі ефекти.Різні виміри симптомів (інтенсивність, частота і специфічність) також допомагають призначити оптимальне лікування. Наприклад, симптом може мати легку, помірну або високу інтенсивність, потребувати лише спостереження в одних хворих і призначення терапії в інших. Так само на періодичності симптомів (рідко, час від часу, постійно) ґрунтується вибір типу лікування – одноразово (за потребою), курсом або безперервно. Специфічний (або домінантний) симптом диктує вибір відповідного препарату. У разі ефективності лікування його можна через деякий час призупинити. Якщо розвинувся рецидив, терапію слід продовжити препаратом, призначеним раніше. Пацієнти, які залишаються в ремісії, не потребують зайвого лікування.Список літератури знаходиться в редакції.S. Evangelista. Benefits from Long-Term Treatment in Irritable Bowel Syndrome. Gastroenterology Research and Practice. 2012; Article ID 936960.Переклав з англ. Олексій Терещенко

Номер: Тематичний номер «Гастроентерологія, гепатологія, колопроктологія» № 3 (37) вересень 2015 р.