25 листопада, 2015

Диарея, диарея… Стоит ли назначать пробиотик?

Диарея – один из наиболее частых синдромов, встречающихся в практической деятельности врача. Независимо от этиологии лечение данной патологии основывается на четырех основных столпах:
• устранении причины диареи;
• терапии основного заболевания, вторичным симптомом которого является диарея;
• лечении основного заболевания, ведущим симптомом которого является диарея;
• выборе дополнительного симптоматического антидиарейного средства
(Белоусова E.А. и соавт., 2003).
В настоящей статье представлены актуальные данные доказательной медицины, раскрывающие эффективность и безопасность применения пробиотиков в качестве дополнительного средства при коррекции диарейного синдрома, осложняющего течение наиболее распространенных соматических заболеваний.

Синдром раздраженного кишечника
Синдром раздраженного кишечника (СРК) – это функциональная патология, в лечении которой активно и успешно применяются различные пробиотические препараты. На протяжении последних нескольких лет было опубликовано достаточно большое количество РКИ, в которых анализировалась эффективность применения тех или иных пробиотиков. В ряде из них показано, что использование пробиотиков при СРК можно считать патогенетически оправданным, так как прием некоторых из них способствует купированию воспалительного процесса. К такому выводу пришли Z. Abbas и соавт. (2014), использовавшие Saccharomyces boulardii (S. boulardii) для лечения СРК с преобладанием диареи. Рекомендовав части больных прием S. boulardii 750 мг/сут (n=37) или плацебо (n=35) на протяжении 6 нед в дополнение к стандартной терапии с применением подорожника, ученые установили, что назначение пробиотика способствовало снижению уровня провоспалительных цитокинов (интерлейкина-8 и фактора некроза опухоли a; р<0,001) и повышению концентрации противовоспалительного цитокина (интерлейкина-10; р<0,001) по сравнению с плацебо. Кроме того, в обеих группах назначенная терапия обеспечила достоверное уменьшение выраженности клинических проявлений СРК, но только в основной группе было зафиксировано статистически значимое улучшение качества жизни пациентов.
Кроме воздействия на патогенетические механизмы СРК, пробиотики облегчают достижение адекватного контроля над течением заболевания. J.S. Yoon и соавт. (2014) установили, что применение поликомпонентного пробиотика (смеси штаммов Bifidobacterium longum, B. bifidum, B. lactis, Lactobacillus acidophilus, L. rhamnosus и Streptococcus thermophilus; n=25) 2 р/сут на протяжении 4 нед способствовало улучшению общего самочувствия пациентов (68,0 vs 37,5%; р<0,05) по сравнению с плацебо (n=24). Назначение пробиотического препарата также сопровождалось уменьшением интенсивности абдоминального болевого синдрома/дискомфорта и вздутия живота в отличие от приема плацебо.
Более того, «применение пробиотиков при СРК с преобладанием диареи может значительно улучшить качество жизни пациентов», – утверждают V. Lorenzo-Zuniga и соавт. (2014), авторы многоцентрового РКИ. В своей работе ученые использовали пробиотический препарат, получивший торговое название «I.31» и содержавший новую комбинацию трех известных пробиотических штаммов (L. plantarum CECT7484 и CECT7485, а также Pediococcus acidilactici CECT483). Изюминкой этого РКИ стало сравнение эффективности различных доз препарата: части пациентов рекомендовали прием пробиотика в высокой дозе 1-3×10¹⁰ КОЕ/сут (n=28), другим советовали принимать низкие дозы – 3-6×10⁹ КОЕ/сут (n=27), а третьим назначали плацебо (n=29) на протяжении 6 нед. На фоне проведения указанной терапии качество жизни пациентов повысилось во всех группах, но достоверное улучшение этого показателя имело место только у больных, принимавших пробиотик (р=0,008). После завершения 6-недельного курса лечения, качество жизни пациентов, получавших пробиотик в высокой (18±3 балла; р=0,04) и низкой (22±4 балла; р=0,023) дозе, значительно возросло по сравнению с плацебо (9±3 балла).
Эффективность применения пробиотиков при СРК изучалась не только в РКИ, но и в ряде метаанализов. Например, в работе Y. Hu и соавт. (2015), основанной на анализе данных 17 РКИ (n=1700), исследовалась способность пробиотических препаратов нивелировать клинические проявления заболевания. Оказалось, что прием пробиотиков позволяет уменьшить выраженность патологической симптоматики (стандартизированная разность средних (СРС) -0,20; 95% ДИ -0,33-0,07; р=0,002), облегчить абдоминальную боль/дискомфорт (СРС -0,19; 95% ДИ -0,29-0,08; р<0,001), ослабить вздутие живота (СРС -0,16; 95% ДИ -0,28-0,03; р=0,020), нивелировать дискомфорт при дефекации (СРС -0,22; 95% ДИ -0,42-0,02; р=0,030) по сравнению с плацебо. По данным Y. Hu и соавт., применение пробиотиков не оказывает значимого влияния на качество жизни пациентов (СРС -0,08; 95% ДИ -0,07-0,23; р=0,290) и частоту возникновения побочных эффектов (относительный риск (ОР) 1,08; 95% ДИ 0,79-1,49; р=0,630).
Авторы другого метаанализа более наглядно представили сведения о целесообразности применения пробиотиков при СРК. T. Didari и соавт. (2015) отобрали 15 РКИ (n=1793) и распределили их на три группы в зависимости от использованных критериев эффективности назначения этих препаратов. В одних РКИ назначение пробиотических штаммов считали целесообразным, если на фоне их приема уменьшалась интенсивность абдоминального болевого синдрома; в других – при условии улучшения общего состояния, оцененного при помощи «Общей шкалы оценки симптомов СРК»;
в третьих – при достижении адекватного контроля над симптомами заболевания. Исследователи установили, что если использовать в качестве критерия эффективности интенсивность абдоминального болевого синдрома, то ОР целесообразности назначения пробиотических штаммов по сравнению с плацебо составляет 1,96 (95% ДИ 1,14-3,36; р=0,01; данные 2 РКИ). Если же основываться на показателях «Общей шкалы оценки симптомов при СРК», то превосходство пробиотиков над плацебо становится более значимым: ОР 2,43 (95% ДИ 1,13-5,21; р=0,02; данные 2 РКИ). При использовании такого критерия, как «достижение адекватного контроля над симптомами СРК», эффективность пробиотиков также не вызывает сомнений: ОР 2,14 (95% ДИ 1,08-4,26; р=0,03; данные 6 РКИ). Кроме того, применение пробиотиков позволяет снизить выраженность вздутия живота и метеоризма по сравнению с плацебо (стандартизированный размер эффекта: -2,57; 95% ДИ -13,05-7,92).
Пристальное внимание A.C. Ford и соавт. (2014) уделили вопросу сравнительной эффективности пре-, про- и синбиотиков в лечении СРК. Исследователи установили, что использование живых микроорганизмов ассоциировано с уменьшением риска персистенции клинических симптомов заболевания (ОР 0,79; 95% ДИ 0,70-0,89) по сравнению с плацебо, а также сопровождается снижением интенсивности абдоминальной боли, вздутия и метеоризма, улучшением общего самочувствия. В отличие от пробиотиков назначение пре- и синбиотиков больным СРК лишено указанных преимуществ. Несмотря на то что A.C. Ford и соавт. подтвердили целесообразность применения пробиотиков при СРК, они не смогли дать ответ на вопрос: «Какой пробиотический штамм более эффективен в лечении СРК?».
Дополнительную информацию об эффективности других пробиотиков в лечении СРК можно найти в метаанализе 10 РКИ, выполненном M. Ortiz-Lucas и соавт. (2013). Ученые утверждают, что для купирования абдоминального болевого синдрома следует использовать пробиотические штаммы
B. breve (стандартизированное стандартное отклонение (ССО) -0,34; 95% ДИ от -0,66 до -0,02),
B. longum (ССО -0,48; 95% ДИ от -0,91 до -0,06) или L. acidophilus (ССО -0,31; 95% ДИ от -0,61 до
-0,01). Уменьшению вздутия живота способствуют пробиотики, содержащие B. breve (ССО -0,45; 95% ДИ от -0,77 до -0,13), B. infantis, L. casei или L. plantarum (ССО -0,53; 95% ДИ от -1,00 до -0,06). Исследователи полагают, что преодолеть явления метеоризма поможет практически любой пробиотический препарат, содержащий B. breve (ССО -0,42; 95% ДИ от -0,75 до -0,10), B. infantis, L. casei, L. plantarum (ССО -0,60; 95% ДИ от -1,07 до -0,13), B. longum, L. acidophilus, L. bulgaricus и Streptococcus salivarius штамм thermophilus (ССО -0,61; 95% ДИ от -1,01 до -0,21).

Антибиотикассоциированная диарея
Поскольку большая часть случаев ААД в практике представлена простой формой, продолжается разработка безопасных средств ее профилактики и лечения, и наиболее многообещающим направлением является применение пробиотиков как наиболее естественного подхода к восстановлению нарушенного метаболизма углеводов и короткоцепочечных жирных кислот в кишечнике. Данные различных публикаций несколько варьируют, однако большая часть разнообразных исследований указывает, что наиболее высоким лечебно-профилактическим потенциалом обладают определенные виды лактобацилл, бифидобактерий, энтерококк,
а также лечебные дрожжи – сахаромицеты (S. boulardii).
При применении смеси пробиотиков (L. casei, L. bulgaricus, S. thermophilus) у лиц пожилого возраста (средний возраст 74 года), получавших антибиотики, на фоне их приема и в течение недели после отмены частота развития простой ААД снижалась с 34 до 12%; ААД, ассоциированной с инфекцией Clostridium difficile, – с 17 до 0% по сравнению с группой плацебо.
In vitro изучалось влияние S. boulardii на показатели метаболизма кишечной микрофлоры на фоне приема клиндамицина. В эксперименте использовались фрагменты толстой кишки животных, на которые воздействовали клиндамицином изолированно или в сочетании с культурой S. boulardii. Действие клиндамицина сопровождалось существенным снижением выработки короткоцепочечных жирных кислот, преимущественно за счет бутирата. При введении S. boulardii нарушения соотношений короткоцепочечных жирных кислот были не столь резко выражены; в присутствии лечебных дрожжей отмечалось повышение продукции ацетата и пропионата. Таким образом, S. boulardii способны компенсировать нарушения ферментативной активности кишечной флоры, развивающиеся на фоне антибиотикотерапии.
Как и у взрослых, в педиатрической популяции целесообразность назначения пробиотиков с целью профилактики ААД активно подтверждается данными доказательной медицины. В одной из последних работ, выполненной L.V. McFarland (2015), представлена «расшифровка» данных метаанализа, исследовавшего эффективность пробиотиков в профилактике ААД и C. difficile-ассоциированной диареи (СD-АД) у детей. Автор вначале отметил, что обобщенные результаты метаанализа подтвердили протекторную роль пробиотиков в отношении развития ААД у детей при условии сочетанного приема 16 различных пробиотических штаммов (суммарный ОР 0,43; 95% ДИ 0,33-0,56), а также доказали снижение вероятности развития СD-АД (суммарный ОР 0,34; 95% ДИ 0,16-0,74) при применении 4 пробиотических штаммов. Понимая, что в реальной клинической практике одновременное назначение 16 пробиотических штаммов вряд ли возможно, автор метаанализа дополнительно провел анализ чувствительности, сузив тем самым полученные результаты до двух специфических штаммов. Ими оказались S. boulardii и L. rhamnosus GG, именно они были названы наиболее эффективными пробиотическими штаммами в профилактике возникновения ААД у детей (суммарный ОР для S. boulardii 0,43; 95% ДИ 0,21-0,86; суммарный ОР для L. rhamnosus GG 0,44; 95% ДИ 0,20-0,95).
Интересны результаты систематического обзора и метаанализа, посвященного изучению эффективности одного пробиотического штамма – S. boulardii – в профилактике ААД (H. Szajewska и соавт., 2015). Следует отметить, что этот метаанализ основан на результатах 21 РКИ с общим количеством пациентов 4780 человек. Оказывается, прием S. boulardii позволяет снизить вероятность развития ААД с 18,7 до 8,5% (ОР 0,47; 95% ДИ 0,38-0,57; NNT 10; 95% ДИ 9-13) по сравнению с плацебо или отсутствием медикаментозного лечения. В педиатрической популяции применение S. boulardii еще более эффективно: риск возникновения ААД уменьшается с 20,9 до 8,8% (данные 6 РКИ; n=1653; ОР 0,43; 95% ДИ 0,3-0,6), тогда как снижение этого показателя у представителей взрослой когорты не такое выраженное – с 17,4 до 8,2% (данные 15 РКИ; n=3144; ОР 0,49; 95% ДИ 0,38-0,63). Более того, применение S. boulardii позволяет предотвратить развитие CD-АД у детей (данные 2 РКИ; n=579; ОР 0,25; 95% ДИ 0,08-0,73), но не у взрослых (данные 9 РКИ; n=1441; ОР 0,8; 95% ДИ 0,47-1,34).

В положениях действующего руководства WGO «Пробиотики и пребиотики» (2011) подчеркивается, что для профилактики ААД можно использовать несколько пробиотических препаратов: S. boulardii (1 г или 4×10⁹ КОЕ/сут), L. rhamnosus GG (10¹⁰-10¹¹ КОЕ, 2 р/сут), L. casei DN-114 001(10¹⁰ КОЕ, 2 р/сут) или Bacillus clausii (2×10⁹ спор, 3 р/сут).

Острая диарея
Увеличение частоты дефекации (>3 р/сут) и изменение консистенции кала продолжительностью <4 нед именуют острой диарей. Лечение острой диареи зависит от этиологии заболевания, однако, несмотря на возможные различия этиологической терапии, применение пробиотиков при любом генезе этой патологии считается патогенетически оправданным. В качестве яркого примера следует привести данные систематического обзора 8 РКИ (J.A. Applegate и соавт., 2013). В нем указывается, что назначение пробиотиков детям младше 5 лет позволяет уменьшить длительность острой внебольничной диареи на 14% (95% ДИ 3,8-24,2%) и снизить частоту опорожнения кишечника на 2-й день лечения на 13,1% (95% ДИ 0,8-25,3%). В то же время ученые констатировали, что применение пробиотических препаратов никак не сказывается на вероятности госпитализации.
По мнению E.C. Dinleyici и соавт. (2015), наиболее эффективным пробиотическим штаммом для лечения острой диареи у детей является S. boulardii. Представляя результаты проведенного ими исследования, ученые подчеркнули социальные и экономические выгоды применения S. boulardii и указали, что назначение этого пробиотического штамма позволяет уменьшить длительность диарейного синдрома на 24 ч (75,4±33,1 ч в группе пробиотика vs 99,8±32,5 ч в группе плацебо; р<0,001). Выраженное антидиарейное действие S. boulardii развивается через 48 ч от момента его приема. После 72 ч от начала лечения явления диареи сохранялись только у 27,3% детей по сравнению с 48,5% пациентов в контрольной группе (р<0,001). Исследователи отметили, что длительность диарейного синдрома на фоне приема S. boulardii уменьшалась вне зависимости от тяжести состояния больного и места оказания медицинской помощи: в условиях стационара (р<0,001), в отделениях неотложной помощи (р<0,01) или в амбулаторных условиях (р<0,001). E.C. Dinleyici и соавт. подчеркнули, что средняя длительность пребывания в стационаре пациентов, получавших пробиотик S. boulardii, была на 36 ч меньше (4,60±1,72 дня), чем у больных из группы плацебо (6,12±1,71 дня; р<0,001). Сроки нахождения в отделениях неотложной помощи были на 19 ч меньше у пациентов, вошедших в состав основной группы, по сравнению с участниками, составившими группу плацебо (1,20±0,4 vs 2,0±0,3 дня соответственно; р<0,001).

Указывая на целесообразность и действенность профилактического назначения пробиотиков при острой диарее, эксперты WGO отдают предпочтение 3 пробиотическим штаммам: Enterococcus faecium LAB SF68 (10⁸ КОЕ, 3 р/сут), L. rhamnosus GG (10⁹ КОЕ, 2 р/сут) и S. boulardii (10⁹ КОЕ в 250 мг капсуле, 2-6 капсул в сутки).

Синдром избыточного бактериального роста
Синдром избыточного бактериального роста (СИБР) часто сопровождает течение различных соматических заболеваний – хронического атрофического гастрита и цирроза печени, билиарной дисфункции и желчнокаменной болезни, иммунодефицитных состояний и стрессов различного происхождения, функционального гастродуоденостаза и хронического алкоголизма. Возникновение СИБР иногда связывают с ятрогенными причинами – приемом кислотосупрессивных медикаментов или проведением антибиотикотерапии. По мнению большинства ученых, для коррекции основных клинических симптомов СИБР необходимо назначение про- или пребиотиков. Например, A.R. Khalighi и соавт. (2014) считают целесообразным в лечении СИБР использовать комбинированный пробиотический препарат, содержащий споры Bacillus coagulan и фруктоолигосахариды. К такому выводу исследователи пришли, проанализировав результаты пилотного исследования, в котором приняли участие 30 пациентов с хронической абдоминальной болью или диареей, имевшие положительные результаты дыхательного водородного теста. Рандомизировав участников для приема плацебо или пробиотика, врачи назначили непростой курс лечения СИБР: первоначально все пациенты получали инициальную 3-недельную агрессивную антибактериальную терапию препаратами широкого спектра действия, затем их переводили на поддерживающий прием антибиотика миноциклина в течение первых 15 дней месяца с последующим переходом на пробиотик или плацебо на протяжении следующих 15 дней месяца. По завершении 6-месячного курса лечения и проведения контрольного дыхательного теста исследователи установили, что результаты теста были отрицательными у 93,3% пациентов, получавших пробиотик, и у 66,7% представителей контрольной группы. A.R. Khalighi и соавт. абсолютно уверены в эффективности выбранной методики, так как у всех пациентов, принимавших пробиотик, абдоминальный болевой синдром исчез полностью (р=0,002), а частота возникновения вздутия живота, отрыжки воздухом и диареи была значительно ниже, чем в контрольной группе (р<0,05).
В отличие от своих индийских коллег B. Hegar и соавт. (2013) не считают пробиотики эффективными препаратами для коррекции СИБР, ведь результаты проведенного ими РКИ не подтвердили снижения риска развития этого симптомокомплекса при приеме таких пробиотических штаммов, как L. rhamnosus R0011 и L. acidophilus R0052 в дозе 1,9×10⁹ и 0,1×10⁹ КОЕ/сут соответственно.
Следует отметить несколько основных различий между двумя указанными РКИ: B. Hegar и соавт. исследовали эффективность пробиотиков в лечении СИБР в педиатрической популяции (n=70) и использовали совершенно иную методику коррекции СИБР, которая заключалась в назначении омепразола (20 мг/сут) с/без одновременного приема пробиотика на протяжении 1 мес. Кислотосупрессивная терапия в комбинации с пробиотиком оказалась неэффективной: у 33% детей из основной группы дыхательный водородный тест с глюкозой оставался положительным (в группе плацебо этот показатель был равен 26,5%; р=0,13). Иранские ученые были вынуждены констатировать, что прием пробиотика не повлиял на частоту возникновения СИБР, и не рекомендуют использовать штаммы лактобацилл в лечении этого симптомокомплекса.

Диарея путешественников
Диарея путешественников (ДП) – это один из неприятных сюрпризов, который может поджидать любого туриста. На первый взгляд, лечение ДП достаточно простое: пациенту следует назначить антибактериальный и/или антидиарейный (лоперамид) препарат и можно спокойно ожидать улучшения состояния путешественника. Однако некоторые ученые рекомендуют в схему лечения таких больных дополнительно включать пробиотик, считая, что его назначение уменьшит длительность диарейного синдрома и ускорит выздоровление. Это предположение было поддержано L.V. McFarland (2007), автором метаанализа 12 РКИ, который доказал, что применение пробиотиков позволяет предупредить развитие ДП (обобщенный ОР 0,85; 95% ДИ 0,79-0,91; р<0,001). В 2010 г. систематический обзор и метаанализ, подготовленный этим же ученым и посвященный изучению эффективности применения S. boulardii у взрослых, подтвердил, что использование этого пробиотического штамма позволяет снизить риск возникновения ДП (ОР 0,85; 95% ДИ 0,79-0,91). В педиатрической популяции использование пробиотических штаммов для коррекции ДП также активно приветствуется (S. Cruchet и соавт., 2015).

В недавно опубликованном консенсусе Латиноамериканской экспертной группы значится, что для лечения ДП у детей целесообразно использовать пробиотические штаммы L. GG и S. boulardii (данной рекомендации присвоен достаточно высокий уровень доказательств – 1b) (S. Cruchet и соавт., 2015).

Диарея при неопластических заболеваниях
Проведение противоопухолевой терапии часто сопровождается развитием диарейного синдрома разной степени тяжести. В недавно опубликованном систематическом обзоре изучалась эффективность и безопасность применения пробиотиков у пациентов, страдающих различными злокачественными заболеваниями (M.G. Redman и соавт., 2014). Проанализировав результаты 11 РКИ с общим количеством пациентов 1557 человек, исследователи пришли к выводу, что применение пробиотических препаратов позволяет уменьшить тяжесть и частоту рецидивирования диарейного синдрома, а также снизить потребность в приеме антидиарейных препаратов. Сравнивая влияние пробиотиков и плацебо на показатели шкалы общей токсичности (Common Toxicology Criteria), исследователи отметили, что диарея ≥2 степени тяжести реже беспокоила пациентов, принимавших пробиотические препараты, чем больных, получавших плацебо (ОР 0,32; 95% ДИ 0,13-0,79; р=0,01). В то же время M.G. Redman и соавт. подчеркнули, что назначение пробиотиков неопластическим больным чревато возникновением специфических побочных действий: в 5 из 17 РКИ (n=1530), включенных в анализ безопасности применения исследуемых препаратов, зафиксированы случаи развития пробиотикассоциированной бактериемии/фунгемии. Столкнувшись с такими противоречивыми данными, исследователи не смогли дать точный ответ относительно целесообразности применения пробиотиков у пациентов, страдающих злокачественными заболеваниями, и настаивают на необходимости проведения дополнительных, хорошо спланированных РКИ.

Данные доказательной медицины наглядно свидетельствуют, что существуют веские основания для применения пробиотиков в качестве дополнительных средств, способствующих купированию явлений диареи различного генеза. Успех лечения диарейного синдрома зачастую зависит от рационального выбора пробиотика, поэтому в клинической практике следует использовать пробиотические штаммы с подтвержденной эффективностью и безопасностью.

Список литературы находится в редакции.

Подготовила Лада Матвеева

Номер: Медична газета «Здоров’я України» № 20 (369), жовтень 2015 p.