Пробиотики и антибиотик-ассоциированная диарея: вместе навсегда?

06.07.2015

В настоящее время пробиотические препараты, обладающие относительно неплохой доказательной базой, прочно вошли в клиническую практику. К тому же в последние годы сфера применения пробиотиков значительно расширилась: живые микроорганизмы применяются в терапии и гастроэнтерологии, пульмонологии и оториноларингологии, неонатологии и педиатрии, акушерстве и гинекологии, хирургии и урологии. Самым распространенным поводом для назначения пробиотика является профилактика антибиотик-ассоциированной диареи (ААД). Сейчас уже трудно себе представить ситуацию, когда при назначении какого-либо антибактериального препарата врач не посоветует пациенту принимать пробиотик. Что касается того, какие пробиотические штаммы целесообразно применять в той или иной клинической ситуации, врачи а posteriori считают, что пробиотики всегда будут использоваться для профилактики ААД. Кажется, ничто не сможет разлучить пару «пробиотик-ААД». Так ли это? Обратимся к современным данным доказательной медицины и попытаемся найти ответ на этот вопрос.

Верь опыту
В последние годы все больше врачей предпочитают полагаться на данные доказательной медицины и использовать в своей практике препараты, эффективность которых доказана в рандомизированных контролированных исследованиях (РКИ). Однако порой не ясно, результатам каких РКИ можно доверять, ведь иногда они противоречат друг другу. Например, в течение трех последних лет было проведено большое количество РКИ, рассматривавших эффективность различных пробиотических штаммов при ААД. В подавляющем большинстве случаев результаты РКИ чрезвычайно оптимистичны, лишь в небольшом проценте случаев целесообразность назначения пробиотиков оценивается сдержанно и крайне редко констатируется полное фиаско живых микроорганизмов в профилактике и лечении ААД.
В качестве яркого примера очень высокой оценки применения пробиотиков при ААД можно привести работу S. Wong и соавт. (2014). В этом РКИ приняли участие больные с повреждением спинного мозга, которые нуждались в назначении антибиотика (n=164, средний возраст 50,1±17,8 года). Проводя рандомизацию пациентов, исследователи рекомендовали одним больным (n=76) одновременно с антибактериальным препаратом принимать пробиотик (6,5×109 живых Lactobacillus casei, штамм Shirota, один раз в сутки на протяжении 7 дней), а другим участникам назначали антибиотик без сопутствующей пробиотической поддержки (n=82). Оказалось, что распространенность ААД была значительно ниже у пациентов, получавших L. casei, по сравнению с группой отсутствия приема пробиотика (17,1 vs 54,9%; р<0,001). Исследователи подчеркнули интересный факт: ААД чаще страдали больные, имевшие недостаточную массу тела (64,1 vs 33,3%; р<0,01) или принимавшие ингибиторы протонной помпы (38,4% vs 12,1%; р=0,022). Перечислив независимые факторы риска развития ААД, S. Wong и соавт. подчеркнули, что отсутствие пробиотической поддержки (отношение рисков 8,46) может спровоцировать появление ААД.
С.Р. Selinger и соавт. (2013) не смогли дать однозначную оценку целесообразности профилактического применения пробиотика VSL#3. Сравнив частоту возникновения ААД у больных, получавших этот пробиотический препарат (n=117), с аналогичным показателем у пациентов, принимавших плацебо (n=112), исследователи оказались перед дилеммой: констатировать эффективность пробиотика или сделать нейтральный вывод? Ведь по данным анализа intention-to-treat (ITT – статистического анализа данных всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата или плацебо), межгрупповые различия были недостоверными (4,3% в основной группе vs 8,9% в группе плацебо; р=0,19). И только по данным анализа per protocol (РР – статистического анализа данных пациентов, завершивших исследование в соответствии с протоколом), распространенность ААД была достоверно меньше у лиц, получавших пробиотик (0% в основной группе vs 11,4% в группе плацебо; р=0,006). В итоге авторы сделали выбор в пользу РР-анализа и заявили, что «VSL#3 предупреждает развитие ААД».
Отрицательные результаты при применении Saccharomyces boulardii (S. boulardii) получили Р. Pozzoni и соавт. (2012). Рекомендовав 7-дневный прием S. boulardii или плацебо 275 пожилым пациентам (средний возраст 79,2±9,8 года), исследователи диагностировали ААД у 13,3% больных, получавших плацебо, и 15,1% пациентов, принимавших пробиотик (ОР 1,16). Кроме того, ученые выявили 5 случаев Clostridium difficile-ассоциированной диареи (СD-АД), из них – 2 (2,0%) в группе плацебо и 3 (2,8%) в группе пробиотика (ОР 1,49). Проанализировав показатели смертности в обеих группах, авторы исследования также не выявили статистически значимых различий (12,7% в основной группе vs 15,6% в группе плацебо; р=0,60). Основываясь на полученных данных, Р. Pozzoni и соавт. констатировали, что пробиотические штаммы S. boulardii не эффективны в профилактике СD-АД у пожилых пациентов.

Пробиотики, ААД и пульмонология
Подобные разногласия были зафиксированы и в РКИ, исследовавших эффективность пробиотиков в профилактике ААД у пульмонологических больных. Так, в небольшом пилотном исследовании, выполненном L. Cimperman и соавт. (2011), была подтверждена целесообразность применения пробиотических штаммов. К этому выводу исследователи пришли, сравнив распространенность ААД у больных с различной пульмонологической патологией (пневмония, абсцесс легкого, хроническое обструктивное заболевание легких, бронхит), принимавших антибактериальные препараты. При проведении антибиотикотерапии пациентам рекомендовали дополнительно принимать пробиотик (n=13; Lactobacillus reuteri, штамм АТСС 55730) или плацебо (n=10) на протяжении 4 нед. Оказалось, что пациенты, принимавшие L. reuteri, реже страдали от ААД, чем больные, получавшие плацебо (соответственно 7,7 vs 50%; р=0,02).
Однако есть и работы, в которых были получены отрицательные результаты. Например, H.J. Song и соавт. (2010), отобрав 214 пациентов с различными инфекциями дыхательных путей и рандомизировав их для приема лактобацилл (n=103) или плацебо (n=111) на протяжении 14 дней, не смогли доказать преимущество использования живых микроорганизмов в профилактике ААД: эта патология была диагностирована у 3,9% больных, получавших пробиотик, и у 7,2% пациентов, принимавших плацебо (р=0,44).
Эффективность профилактики ААД с помощью пробиотиков исследовалась также и в педиатрической популяции. Например, Y.J. Zheng и соавт. (2012) установили, что применение комбинированного пробиотика, содержащего 5×109 КОЕ Clostridium butyricum и Bifidobacterium, позволяет снизить риск ААД у детей на 53,6% (ОР 0,419; р=0,008). К такому выводу исследователи пришли, обследовав популяцию детей, больных пневмонией, в возрасте от 3 мес до 3 лет (n=372). Частота развития ААД у пациентов, получавших пробиотик (n=193), была значительно ниже, чем у больных, принимавших плацебо (n=179): 7,8% vs 16,8% соответственно, р<0,05.
В другом РКИ, проведенном также с участием детей, были получены интересные данные (L.S. Shan и соавт., 2013). На протяжении 1-й фазы исследования всем детям внутривенно вводили антибактериальные препараты по поводу острого инфекционного заболевания нижних дыхательных путей (n=333). Детей рандомизировали для проведения монотерапии антибиотиком (группа В; n=166) либо для комбинированного назначения антибактериального препарата и пробиотика (группа А; 500 мг/сут S. boulardii, n=167) на протяжении 2 нед. Пациентов из группы В, у которых развился диарейный синдром в течение 2-недельного курса антибиотикотерапии или 2 нед спустя, дополнительно рандомизировали для проведения пероральной регидратационной терапии (группа В2) или для приема S. boulardii одновременно с регидратационными препаратами (группа В1). Оказалось, что распространенность диареи у детей, получавших пробиотик, была значительно ниже, чем в группе сравнения (7,9 vs 29,2%; ОР 0,27), а прием S. boulardii уменьшал риск развития ААД (4,3 vs 19,4%; ОР 0,22). У 42 детей, вошедших в состав группы В, развился диарейный синдром. Назначение им S. boulardii на протяжении 5 дней позволило уменьшить частоту опорожнения кишечника (р<0,05) и увеличить темпы выздоровления (91,3% в группе В1 vs 21,1% в группе В2; р<0,001). Средняя продолжительность диареи в группе В1 была короче, чем в группе сравнения (2,31±0,95 vs 8,96±1,07 дней; р<0,01). По мнению L.S. Shan, назначение S. boulardii детям, получающим внутривенные антибиотики, является эффективным методом профилактики ААД.

Статистика знает все: от метаанализа к рекомендациям
Некоторую ясность в вопрос целесообразности применения пробиотиков для профилактики ААД смогла внести такая наука, как статистика. Небольшой размер индивидуальных исследований и противоречивые результаты РКИ послужили поводом для проведения углубленного статистического анализа с использованием метаанализов. Среди ряда таких публикаций следует особо выделить работу G. Micklefield и соавт. (2014), в которой изучалась эффективность S. boulardii в профилактике ААД. Отобрав результаты 17 РКИ, отвечавших условиям включения в метаанализ, немецкие ученые установили, что эффективность пробиотика колебалась от 43,7 до 87,3% (данные 14 РКИ, n=4627). Метаанализ 5 РКИ с общим количеством пациентов 1076 человек продемонстрировал достоверное уменьшение риска развития ААД при применении S. boulardii с 17,2 до 6,7%. Метаанализ 4 РКИ, в которых пробиотик использовался при проведении эрадикации геликобактерий (n=1215), зафиксировал снижение вероятности ААД с 12,2 до 5,6%. Основываясь на полученных данных, G. Micklefield и соавт. рекомендуют использовать S. boulardii для профилактики ААД.
Проводя углубленный статистический анализ, другие исследователи не стали оценивать эффективность отдельных видов пробиотических бактерий, а анализировали целесообразность применения пробиотиков как таковых. Подобный подход использовали R. Pattani и соавт. (2013). В метаанализ, выполненный этими исследователями, вошли результаты 16 РКИ, при этом 4 РКИ были высокого качества, 5 РКИ – среднего, а 7 РКИ – низкого качества. Обобщенный анализ результатов указанных РКИ показал, что прием пробиотиков позволяет снизить риск как ААД (ОР 0,61), так и CD-АД (ОР 0,37). Показатель NNT (количество больных, которых необходимо пролечить для получения одного благоприятного исхода) для ААД был равен 11, а для CD-АД – 14. При проведении подгруппового анализа исследователи отметили, что наиболее значимое снижение указанных показателей имело место в хорошо спланированных исследованиях, в РКИ с длительным периодом наблюдения (не менее 4 нед), в исследованиях с комбинированной конечной точкой (ААД + CD-АД), а также в РКИ, в которых применялись только лактобациллы.
В одном из самых крупных метаанализов, посвященных проблеме профилактики ААД, пробиотики получили весьма высокую оценку. Проанализировав результаты 34 РКИ с общим количеством пациентов 4138 человек, E.J. Videlock и соавт. (2012) установили, что суммарное ОР развития ААД при приеме пробиотика было гораздо ниже, чем при применении плацебо (ОР 0,53; NNT 8).
Суммируя все имеющиеся данные доказательной медицины, представители Всемирной гастроэнтерологической организации (WGO) в 2011 г. опубликовали Глобальное руководство «Пробиотики и пребиотики», где перечислили показания для назначения пробиотиков, указали вид и дозировку пробиотических штаммов (таблица), доказавших свою эффективность в профилактике ААД (F. Guarner и соавт., 2011).

ТаблБез имени-1

Мнение экспертов Кокрановского сотрудничества
Эксперты Кокрановского сотрудничества, работы которых являются международным стандартом независимой оценки использования научных доказательств, также уделили пристальное внимание этой проблеме. Большую известность в медицинском научном мире получили результаты метаанализа, в котором исследовалась целесообразность профилактики ААД с помощью пробиотиков в педиатрической популяции (B.C. Johnston и соавт., 2011). В этот систематический обзор вошли результаты 16 РКИ с общим количеством пациентов 3432 человек. Эксперты Кокрановского сотрудничества отметили, что в РКИ использовались самые различные пробиотические штаммы: Bacillus, Bifidobacterium, Lactobacilli, Lactococcus, Leuconostoc cremoris, Saccharomyces и Streptococcus. При этом в 9 РКИ использовался препарат, содержащий один пробиотический штамм, в 4 РКИ применялась комбинация двух пробиотиков, в 2 РКИ назначали многокомпонентные пробиотические препараты, содержащие от трех до десяти штаммов бактерий. Эксперты установили, что распространенность ААД при приеме пробиотика была ниже, чем в контрольной группе (9% vs 18%; n=2874; ОР 0,52). Однако, по данным ITT-анализа, это превосходство не было статистически значимым, так как 60% детей, получавших пробиотик, и 20% детей, принимавших плацебо, выбыли из исследований на протяжении периода наблюдения. Значительно увеличив размер анализируемой выборки (n=3392), эксперты все равно получили похожие данные: распространенность ААД в группе пробиотика была меньшей, чем в контрольной группе (16% vs 18%; ОР 0,81). Проводя анализ гетерогенности исследований, ученые отметили интересный факт: оказалось, что высокие дозы пробиотиков (>5 млн КОЕ/сут) более эффективны в профилактике ААД, чем низкие (<5 млн КОЕ/сут; р=0,010). По данным РКИ, в которых применялись высокие дозы пробиотиков, распространенность ААД в основной группе составила всего 8%, а в контрольной группе – 22% (n=1474; ОР 0,40). В этих РКИ значение показателя NNT для предотвращения 1 случая диареи было достаточно высоким: он равнялся 7. При анализе результатов РКИ, в которых использовались низкие дозы пробиотика, выявленные межгрупповые различия были несколько ниже: распространенность ААД при применении пробиотика составила 8%, а в контрольной группе возросла до 11% (n=1382; ОР 0,80). «Несмотря на применение различных пробиотических штаммов, использование разнообразных схем и длительности их применения, а также разношерстное качество самих РКИ, суммарный статистический анализ свидетельствует о протекторном эффекте пробиотиков в отношении ААД», – отметили эксперты Кокрановского сотрудничества.
В 2012 г. корифеи Кокрановского сотрудничества представили результаты крупнейшего метаанализа, отбор РКИ для которого осуществляли два независимых эксперта (S. Hempel и соавт., 2012). В этот метаанализ вошли результаты 82 РКИ, в которых для профилактики или лечения ААД использовались разнообразные пробиотические штаммы (Lactobacillus, Bifidobacterium, Saccharomyces, Streptococcus, Enterococcus и/или Bacillus). Ученые подчеркнули, что в большинстве РКИ применялись лактобациллы в виде монотерапии или в комбинации с другими видами микроорганизмов. Объединенные результаты 63 РКИ с общим количеством пациентов 11 811 человек продемонстрировали достоверную взаимосвязь между приемом пробиотиков и уменьшением риска ААД (ОР 0,58; р<0,001). Показатель NNT был равен 13. В то же время из-за значительной гетерогенности объединенных результатов РКИ и недостаточности доказательств ученые не смогли определить, изменяется ли указанная взаимосвязь в зависимости от популяции, характеристики использованного антибиотика или вида назначенного пробиотического препарата. Констатируя, что применение пробиотиков приводит к снижению частоты ААД, эксперты Кокрановского сотрудничества указали на необходимость проведения хорошо спланированных исследований для уточнения, какие именно пробиотики обладают наибольшей эффективностью, и установления категории пациентов, нуждающихся в назначении пробиотиков для профилактики ААД при проведении антибиотикотерапии.
Еще один Кокрановский систематический обзор и метаанализ, выполненный под руководством J.Z. Goldenberg (2013), подтвердил эффективность пробиотиков в профилактике CD-АД у детей и взрослых. Отобрав 1871 РКИ, авторы включили в метаанализ результаты только 31 исследования с общим количеством пациентов 4492 человека. Анализ данных пациентов, завершивших исследование, продемонстрировал, что применение пробиотиков позволяет уменьшить риск CD-АД на 64% (данные 23 РКИ, n=4213). Распространенность CD-АД в группе пробиотика составила 2,0%, тогда как в группе плацебо или отсутствия лечения этот показатель был равен 5,5% (ОР 0,36). Несмотря на ряд выявленных недостатков, эксперты Кокрановского сотрудничества считают пробиотические штаммы эффективными в профилактике CD-АД.
Ахиллесова пята пробиотиков
Среди множества вышеописанных преимуществ пробиотиков у этих препаратов есть все же своя ахиллесова пята. В последние годы в медицинской прессе все чаще стали появляться публикации, рассматривающие безопасность пробиотиков и нежелательные реакции, возникающие при их применении. Известно, что побочные эффекты (метеоризм и дискомфорт в области живота) при применении пробиотиков развиваются достаточно редко, при этом они быстро и легко купируются. В то же время прием пробиотических штаммов может осложниться развитием пробиотик-ассоциированной бактериемии и фунгемии. В 2014 г. красочное описание подобного клинического случая представили турецкие ученые во главе с Z. Eren (2014). 88-летняя женщина поступила в стационар с жалобами на боли в левом бедре, гипотензию и спутанность сознания. В анамнезе жизни у этой пациентки имелись указания на артериальную гипертонию, хроническую почечную недостаточность, протезирование левого коленного сустава, рецидивирующие инфекции мочеполового тракта. Больная была госпитализирована в отделение интенсивной терапии с диагнозом «уросепсис», где ей назначили меропенем (500 мг 2 раза в сутки) и линелозид (600 мг 1 раз в сутки). В образцах мочи выделены штаммы Klebsiella pneumoniae и Escherichia coli, продуцирующие бета-лактамазу. На третий день антибиотикотерапии моча пациентки стала стерильной, а на четвертый день у больной развилась диарея, при этом тест на наличие токсина А/В Clostridium difficile был отрицательный. С целью купирования CD-АД пациентке был назначен пробиотик, содержащий подвид S. cerevisiae – S. boulardii (250 мг 2 раза в сутки). На второй день приема пробиотика уровень СРБ повысился с 23,2 мг/л до 100 мг/л без сопутствующей лихорадки, а в гемокультуре были обнаружены S. cerevisiae. После коррекции терапевтических назначений врачи смогли нормализовать состояние пациентки, снизить уровень СРБ и сывороточного креатинина до 9,1 мг/л и 1,2 мг/дл соответственно. Анализируя эту клиническую ситуацию, исследователи пришли к выводу, что фунгемия была обусловлена транслокацией из тонкого кишечника (ученые исключили вероятность контаминации центрального венозного катетера, так как пациентка принимала капсулы пробиотика, не вскрывая их). К предрасполагающим факторам ААД Z. Eren и соавт. отнесли старческий возраст пациентки и тяжелое течение основного заболевания.
Еще один случай развития S. boulardii-ассоциированной фунгемии описали немецкие ученые (J. Thygesen и соавт., 2012). У 79-летней женщины, страдавшей ревматоидным артритом и перенесшей резекцию толстого кишечника, течение постоперационного периода осложнилось развитием CD-АД. По этому поводу ей были назначены метронидазол, ванкомицин и пробиотик, содержавший штаммы S. boulardii. На 13-й день терапии у больной диагностирована фунгемия, вызванная S. boulardii. Врачи вынуждены были немедленно отменить пробиотик и использовать амфотерицин В для лечения фунгемии.
E.F. Zein и соавт. (2008) стали свидетелями пробиотик-ассоциированной септицемии у 54-летней женщины, больной сахарным диабетом 2 типа. Этот прецедент примечателен тем, что пациентка самостоятельно приняла решение о необходимости приема пробиотика для купирования явлений диспепсии. Больная приобрела и на протяжении 2 нед принимала многокомпонентный пробиотический препарат, основными составляющими которого были лактобактерии. Через 2 нед пациентка поступила в стационар с жалобами на повышение температуры до 40°С, тошноту, рвоту, головные боли. При бактериологическом обследовании в гемокультуре у нее выявлена Lactobacillus rhamnosus, чувствительная к пенициллину. Французским врачам удалось стабилизировать состояние пациентки и купировать явления септицемии при помощи амоксициллина.
К сожалению, описанные случаи далеко не полностью отражают все имеющиеся в мировой литературе данные о тяжелых осложнениях, развивающихся при приеме пробиотиков. Известны также случаи возникновения септического эндокардита и абсцесса печени при приеме лактобацилл и LGG соответственно. Проанализировав все доступные источники, описывавшие случаи пробиотик-ассоциированной бактериемии и фунгемии, R.J. Boyle и соавт. (2006) сформулировали концепцию идентификации лиц, имеющих большие и малые факторы риска возникновения этого осложнения. К большим факторам риска ученые отнесли иммуносупрессию (включая опухолевые процессы и общее истощение при тяжелых изнуряющих заболеваниях) и недоношенность у новорожденных; к малым – установку центрального венозного катетера, ухудшение функционирования эпителиального барьера тонкого кишечника (например, при диарее), клапанные пороки сердца (только для пробиотических штаммов Lactobacillus), введение пробиотиков через еюностому. Ученые рекомендуют с осторожностью назначать пробиотики пациентам, имеющим хотя бы один большой или ≥1 малого фактора риска. По данным N. Williams и соавт. (2010), чрезвычайно высокий риск развития пробиотик-ассоциированного сепсиса имеют тяжелобольные пациенты с выраженным иммунодефицитом и установленным центральным венозным катетером. В то же время S.P. Borriello и соавт. (2003) считают, что риск развития бактериемии при употреблении пробиотических штаммов лактобацилл чрезвычайно мал: меньше 1 случая на 1 млн потребителей, а риск развития фунгемии при приеме S. boulardii составляет всего 1 случай на 5,6 млн потребителей (K.D. Karpa и соавт., 2007).
Еще один «недостаток» пробиотиков зафиксировали M.G. Besselink и соавт. (2008). Немецкие ученые получили совершенно неожиданные данные, анализируя результаты многоцентрового РКИ, в котором исследовалась эффективность профилактического назначения пробиотиков больным с прогнозируемым тяжелым течением острого панкреатита. Первоначально ничто не предвещало каких-либо осложнений, все было буднично и рутинно. В спокойном рабочем порядке в исследование включали пациентов, у которых ожидалось тяжелое течение острого панкреатита (значение шкалы APACHE II ≥8 баллов, шкалы Imrie ≥3 баллов или уровень СРБ >159 мг/л). Также обыденно, в течение 72 ч от момента появления клинических симптомов заболевания, больных рандомизировали для приема плацебо (n=145) или многокомпонентного пробиотика (n=153) 2 раза в сутки на протяжении 28 дней. В качестве первичной конечной точки в этом РКИ выступали инфекционные осложнения (инфицированный панкреонекроз, бактериемия, пневмония, уросепсис или инфицированный асцит), развившиеся на протяжении 90 дней от момента включения в исследование. На этом привычная для исследователей обыденность закончилась. Полученные результаты повергли ученых в шок: оказалось, что назначение пробиотика не только не уменьшало риска инфекционных осложнений, но и приводило к возрастанию риска летального исхода. Вот какие данные были опубликованы в известном и авторитетном журнале Lancet: инфекционные осложнения чаще развивались у лиц, принимавших пробиотик, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (соответственно, 30% vs 28%; ОР 1,06). В группе пробиотика исследователи зафиксировали 24 (16%) летальных исхода, а в группе плацебо – 9 (6%) смертей (ОР 2,53). У 9 пациентов, вошедших в состав основной группы, диагностировали ишемию тонкого кишечника (в 8 случаях с фатальным исходом), тогда как в группе плацебо не было зафиксировано ни одного подобного случая (р=0,004). Резюмируя полученные данные, M.G. Besselink и соавт. рекомендуют отказаться от рутинного назначения пробиотиков больным острым панкреатитом, у которых прогнозируется тяжелое течение заболевания.
Еще одно РКИ преподнесло неприятный сюрприз своим создателям. Дизайн многоцентрового двойного слепого параллельно-группового исследования PLACIDE был тщательно продуман и спланирован в соответствии с рекомендациями экспертов Кокрановского сотрудничества (S.J. Allen и соавт., 2013). Самое широкомасштабное исследование в области изучения пробиотических штаммов продемонстрировало весьма неожиданные результаты, удивившие как своих создателей, так и представителей практической медицины. Нацеленное на сбор доказательств клинической эффективности высоких доз многокомпонентного пробиотика и определения соотношения «затраты/эффективность» при применении этого препарата в профилактике ААД и CD-АД, исследование PLACIDE было проведено в популяции пациентов старше 65 лет. В  исследовании приняли участие больные, получавшие ≥1 антибактериального препарата (перорально или парентерально) и имевшие большую вероятность появления побочных эффектов при применении антибиотиков. Одной из отличительных особенностей PLACIDE является достаточно большой объем выборки: исследователи скринировали 17 420 пациентов и включили в исследование 2981 (17,1%) человек. Пациентов рандомизировали для приема пробиотика (n=1493; 50,1%) или плацебо (n=1488; 49,9%). Пробиотик представлял собой вегетарианскую капсулу, содержащую порошок из 6×1010 живых лиофилизированных бактерий: двух штаммов L. acidophilus (штамм 60 и 21; 3×1010 КОЕ) и двух штаммов бифидобактерий (B. bifidum и B. Lactis; 3×1010 КОЕ). Пробиотический препарат назначали по 1 капсуле в сутки и рекомендовали его принимать вместе с едой, между приемами антибактериальных препаратов, на протяжении 21 дня. Оказалось, что применение многокомпонентного пробиотика не влияло на такую первичную конечную точку, как распространенность ААД (включая CD-АД): этот показатель был сопоставим у лиц, принимавших пробиотик (159/1470; 10,8%) и плацебо (153/1471; 10,4%; ОР 1,04; р=0,71). При этом CD-АД была нехарактерной причиной ААД и имела место в 12/1470 (0,8%) случаях в группе пробиотика и в 17/1471 (1,2%) случаях в группе плацебо (ОР 0,71; р=0,35). Вторичные конечные точки, такие как длительность и тяжесть диареи, выраженность гастроинтестинальных симптомов, количество серьезных нежелательных явлений, качество жизни, также не отличались между двумя группами. Более того, анализ «затраты-эффективность» не подтвердил превосходства пробиотика над плацебо. Стоимость оказания общей медицинской помощи одному пациенту в группе пробиотика  существенно не отличалась от таковой в группе плацебо. Прием пробиотика не влиял на стоимость стационарного лечения, длительность пребывания в стационаре, стоимость лечения диареи или антибиотикотерапии. К 8-й неделе лечения качество жизни у пациентов, получавших пробиотик, возросло на 0,01 QALY по сравнению с группой плацебо, однако выявленные различия были статистически недостоверными. Коэффициент эффективности дополнительных затрат (ICER) при приеме пробиотика через 1 год составил 22 701 фунтов стерлингов на 1 QALY (количество сохраненных лет качественной жизни). Таким образом, исследователи не получили доказательств эффективности приема пробиотиков при профилактике ААД. Несмотря на то что имела место тенденция к снижению CD-АД в группе пробиотика, применение пробиотических штаммов не приносило пользы пожилым пациентам, получавшим антибактериальные препараты.
Результаты исследования PLACIDE вызвали большой резонанс в медицинском сообществе. Одни ученые предлагают пересмотреть существующие рекомендации для назначения пробиотиков, другие, указывая на недостатки исследования (низкое этническое разнообразие пациентов и неохотное участие больных в исследовании из-за нежелания принимать дополнительный препарат), настаивают на проведении других широкомасштабных исследований. Пожалуй, самое оригинальное мнение высказал доктор медицины Nick Daneman (2013) из Университета Торонто (Канада): «PLACIDE – это самое крупное и самое безжалостное отрицательное исследование эффективности пробиотиков при ААД. Мы должны судить, смогут ли его результаты опрокинуть чашу весов со всей имеющейся доказательной базой пробиотиков. В то же время лактобациллы и бифидобактерии – это всего лишь два вида из огромного множества непатогенных бактерий, и мы должны решать, смогут ли они нарушить баланс различных экосистем кишечника». N. Daneman также подчеркнул, что результаты исследования PLACIDE, обладающего наивысшим, I уровнем доказательств, ставят под сомнение экономическую эффективность пробиотиков.

Зерно сомнения
Сомнения о целесообразности применения пробиотиков для профилактики ААД высказывают и авторы исследований, в которых с этой целью использовались другие препараты. Например, S. Rodriguez и соавт. (2014) предлагают применять метронидазол для профилактики CD-АД. К такому выводу исследователи пришли, выполнив ретроспективный когортный анализ 12 026 историй болезней пациентов, находившихся на стационарном лечении в одном из крупных американских госпиталей. Отобрав участников с высоким риском развития CD-АД (возраст ≥55 лет, прием антибактериальных – пиперациллин-тазобактам или ципрофлоксацин – и кислотосупрессивных – ингибиторы протонной помпы или блокаторы гистаминовых рецепторов – препаратов), ученые разделили больных на две группы. В первую группу вошли пациенты, которым по разным причинам назначали метронидазол до применения антибиотиков широкого спектра действия (n=811), а вторую группу составили больные, не принимавшие этот противомикробный препарат до проведения антибиотикотерапии (n=11215). Оказалось, что при приеме метронидазола распространенность CD-АД была гораздо ниже, чем при отсутствии назначения данного препарата: 1,4% (n=11) vs 6,5% (n=728) соответственно. Прием этого противомикробного препарата способствовал 80% снижению CD-АД (ОР 0,21; р<0,001).
Эксперты Американской коллегии гастроэнтерологов (ACG) также сомневаются в способности пробиотиков предупреждать развитие CD-АД (Surawicz C.M. и соавт., 2013). В практическом руководстве «Диагностика, лечение и профилактика инфекции Clostridium difficile» (2013) они отмечают: «Несмотря на имеющиеся доказательства о способности двух пробиотиков (Lactobacillus rhamnosus GG и S. boulardii) снижать распространенность ААД, в настоящее время недостаточно данных, подтверждающих эффективность пробиотиков в профилактике CD-АД».
Масло в огонь сомнений добавила и статья американского профессора D. Johnson (2014) под названием «Пробиотики: помощь или вред при ААД?». В этой публикации D. Johnson призывает практикующих врачей не спешить с назначением пробиотиков: «Не торопитесь рутинно назначать пробиотики пациентам, которым вы назначили антибактериальный препарат… Мы торопимся творить добро. Давайте остановимся и спросим себя, а не делаем ли мы зло. Несмотря на повсеместное использование пробиотиков, они могут и не быть правильным советом для пациентов».

Подводя итоги
В настоящее время сложилась достаточно противоречивая ситуация в отношении применения пробиотических препаратов. Одни ведущие ученые, руководствуясь данными доказательной медицины, поддерживают либеральное назначение пробиотических штаммов в соответствии с действующими рекомендациями. Другие авторитетные эксперты, учитывая данные недавно завершенных РКИ, рекомендуют отказаться от рутинного применения пробиотиков. Противники повсеместного использования пробиотиков подчеркивают, что следует относиться крайне осторожно к назначению этих препаратов пациентам с сопутствующим иммунодефицитом и недоношенным детям. Что же делать практикующему врачу? К какому лагерю примкнуть: продолжать активно использовать пробиотики или более взвешенно подходить к их назначению? Может быть, следует отказаться от применения пробиотиков и использовать другие препараты (метронидазол, ванкомицин или толевамер) для профилактики CD-АД? Ответы на все эти вопросы сокрыты в будущем, и только результаты новых РКИ, систематических обзоров и обновленных рекомендаций смогут подсказать, быть ли вместе паре «пробиотик-ААД» или ей суждено распасться?

  Литература
1.    Wong S. A Lactobacillus casei Shirota probiotic drink reduces antibiotic-associated diarrhoea in patients with spinal cord injuries: a randomised controlled trial // Br J Nutr. 2014 Feb; 111 (4): 672-8. doi: 10.1017/ S0007114513002973. Epub 2013 Sep 18.
2.    Selinger C.P. Probiotic VSL#3 prevents antibiotic-associated diarrhoea in a double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial // J Hosp Infect. 2013 Jun; 84 (2): 159-65. doi: 10.1016/j.jhin.2013.02.019. Epub 2013 Apr 22.
3.    Pozzoni P. Saccharomyces boulardii for the prevention of antibiotic-associated diarrhea in adult hospitalized patients: a single-center, randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Am J Gastroenterol. 2012 Jun; 107 (6): 922-31. doi: 10.1038/ajg.2012.56. Epub 2012 Apr 3.
4.    Guillemard E. Consumption of a fermented dairy product containing the probiotic Lactobacillus casei DN-114001 reduces the duration of respiratory infections in the elderly in a randomised controlled trial // Br J Nutr. 2010 Jan; 103 (1): 58-68.
5.    Cimperman L. A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study of Lactobacillus reuteri ATCC 55730 for the prevention of antibiotic-associated diarrhea in hospitalized adults // J Clin Gastroenterol. 2011 Oct; 45 (9): 785-9. doi: 10.1097/MCG.0b013e3182166a42.
6.    Fujita R. Decreased duration of acute upper respiratory tract infections with daily intake of fermented milk: a multicenter, double-blinded, randomized comparative study in users of day care facilities for the elderly population // Am J Infect Control. 2013 Dec; 41 (12): 1231-5. doi: 10.1016/j.ajic.2013.04.005. Epub 2013 Jul 23.
7.    Smith T.J. Effect of Lactobacillus rhamnosus LGG® and Bifidobacterium animalis ssp. lactis BB-12® on health-related quality of life in college students affected by upper respiratory infections // Br J Nutr. 2013 Jun; 109 (11): 1999-2007. doi: 10.1017/S0007114512004138. Epub 2012 Oct 1.
8.    Song H.J. Effect of probiotic Lactobacillus (Lacidofil® cap) for the prevention of antibiotic-associated diarrhea: a prospective, randomized, double-blind, multicenter study // J Korean Med Sci. 2010 Dec; 25 (12): 1784-91. doi: 10.3346/jkms.2010.25.12.1784. Epub 2010 Nov 24.
9.    Kumpu M. Milk containing probiotic Lactobacillus rhamnosus GG and respiratory illness in children: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Eur J Clin Nutr. 2012 Sep; 66 (9): 1020-3. doi: 10.1038/ejcn.2012.62. Epub 2012 Jun 13.
10. Zheng Y.J. Investigating Group for Prevention of AAD in Children with Pneumonia by Clostridium Butyricum and Bifidobacterium. [Multicenter, randomized, controlled clinical trial on preventing antibiotic-associated diarrhea in children with pneumonia using the live Clostridium butyricum and Bifidobacterium combined Powder]. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2012 Oct; 50 (10): 732-6.
11. Shan L.S. Prevention and treatment of diarrhoea with Saccharomyces boulardii in children with acute lower respiratory tract infections // Benef Microbes. 2013 Dec 1; 4 (4): 329-34. doi: 10.3920/BM2013.0008.
12. Micklefield G. Saccharomyces boulardii in the treatment and prevention of antibiotic-associated diarrhea // MMW Fortschr Med. 2014 Apr 17; 156 Suppl 1: 8-22.
13. Pattani R. Probiotics for the prevention of antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile infection among hospitalized patients: systematic review and meta-analysis // Open Med. 2013 May 28; 7 (2): e56-67. eCollection 2013.
14. Videlock E.J. Meta-analysis: probiotics in antibiotic-associated diarrhoea // Aliment Pharmacol Ther. 2012 Jun; 35 (12): 1355-69. doi: 10.1111/j.1365-2036. 2012.05104.x. Epub 2012 Apr 24.
15. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines. Probiotics and prebiotics. Francisco Guarner. 2011. http://www.worldgastroenterology.org/assets/ export/ userfiles/Probiotics_FINAL_20110116.pdf
16. Johnston B.C. Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea // Cochrane Database Syst Rev. 2011 Nov 9; (11): CD004827. doi: 10.1002/ 14651858.CD004827.pub3.
17. Hempel S. Probiotics for the prevention and treatment of antibiotic-associated diarrhea: a systematic review and meta-analysis // JAMA. 2012 May 9; 307 (18): 1959-69. doi: 10.1001/jama.2012.3507.
18. Goldenberg J.Z. Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhea in adults and children // Cochrane Database Syst Rev. 2013 May 31; 5: CD006095. doi: 10.1002/14651858.CD006095.pub3.
19. N. T. Williams. Probiotics // Am J Health Syst Pharm. 2010; 67 (6): 449-458.
20. Boyle R.J, Robins-Browne R.M., Tang M.L. Probiotic use in clinical practice: what are the risks? // Am J Clin Nutr 2006; 83: 1256-64.
21. Borriello S.P., Hammes W.P., Holzapfel W. et al. Safety of probiotics that contain lactobacilli or bifidobacteria // Clin Infect Dis. 2003; 36: 775-80.
22. Karpa K.D. Probiotics for Clostridium difficile diarrhea: putting it into perspective // Ann Pharmacother. 2007; 41: 1284-7.
23. Eren Z. Saccharomyces cerevisiae fungemia in an elderly patient following probiotic treatment // Mikrobiyol Bul. 2014 Apr; 48 (2): 351-5.
24. Thygesen J.B. Saccharomyces boulardii fungemia caused by treatment with a probioticum // BMJ Case Reports 2012; doi:10.1136/bcr.06.2011.4412
25. Zein E.F. Septicеmie а Lactobacillus rhamnosus chez une patiente diabеtique pregnant un traitement probiotique // Ann Biol Clin 2008; 66 (2) : 195-8.
26. Besselink M.G. Probiotic prophylaxis in predicted severe acute pancreatitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. 2008 Feb 23; 371 (9613): 651-9. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60207-X. Epub 2008 Feb 14.
27. Allen S.J. A high-dose preparation of lactobacilli and bifidobacteria in the prevention of antibiotic-associated and Clostridium difficile diarrhoea in older people admitted to hospital: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel arm trial (PLACIDE) // Health Technol Assess. 2013 Dec; 17(57): 1-140. doi: 10.3310/hta17570.
28. Daneman N. A probiotic trial: tipping the balance of evidence? // The Lancet, Vol. 382, Issue 9900. P. 1228-1230, 2013 Oct 12 .
29. Rodriguez S., Hernandez M.B., Tarchini G. et al. Risk of Clostridium difficile infection in hospitalized patients receiving metronidazole for a non-C difficile infection // Clin Gastroenterol Hepatol. 2014 Mar 27.
30. Surawicz C.M., Brandt L.J., Binion D.G. et al. Guidelines for diagnosis, treatment, and prevention of Clostridium difficile infections // Am J Gastroenterol. 2013; 108: 478-498.
31. David A. Johnson. Probiotics: Help or Harm in Antibiotic-Associated Diarrhea? // Medscape Gastroenterology > Disclosures September 10, 2014.

Подготовила Лада Матвеева

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Гастроентерологія

12.04.2024 Гастроентерологія Дієта для покращення репродуктивного здоров’я

Відтворення майбутнього здорової нації – один з найважливіших сенсів існування теперішнього покоління. День боротьби з ожирінням нагадує нам про поширеність цього проблемного явища і важливість попередження його наслідків. Ожиріння може мати вплив на різні аспекти здоров'я, включаючи репродуктивне....

04.04.2024 Гастроентерологія Роль порушень маркерів запалення, оксидантно-протиоксидантного, протеїназно-інгібіторного гомеостазу, показників холестеринового обміну при остеоартрозі у поєднанні з метаболічним синдромом

Вивчення клініко-патогенетичних особливостей поєднаного перебігу остеоартрозу (ОА) у хворих із метаболічними розладами, які характеризують перебіг метаболічного синдрому (МС), зокрема цукровим діабетом (ЦД) 2 типу, ожирінням (ОЖ), артеріальною гіпертензією (АГ), є актуальним, оскільки це пов’язано з неухильним збільшенням розповсюдженості цього захворювання, недостатньою ефективністю лікування, особливо за коморбідності з іншими захворюваннями, які патогенетично пов’язані з порушеннями метаболічних процесів. ...

04.04.2024 Гастроентерологія Синдром подразненого кишечнику: перехресні розлади, патофізіологія та сучасні стратегії лікування

Синдром подразненого кишечнику (СПК) є одним з найпоширеніших захворювань органів травлення (до 20% серед дорослого населення). Характерними ознаками СПК є хронічний абдомінальний біль, порушення дефекації, метеоризм. Дотепер остаточно не з’ясована етіологія цього стану, проте доведено роль низки різнопланових, взаємопов’язаних між собою факторів у його розвитку. До них відносять: дисфункцію осі «мозок – кишечник», вісцеральну гіперчутливість, моторні порушення, підвищену проникність кишечнику, запалення низького ступеня, дисбіоз....

04.04.2024 Гастроентерологія Онкологія та гематологія Гепатоцелюлярна карцинома

Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК) – злоякісне новоутворення в печінці, що розвивається з гепатоцитів. Рання діагностика і початок лікування пацієнтів із ГЦК запобігає виникненню тяжких ускладнень і покращує якість життя пацієнтів. Медична допомога пацієнтам із ГЦК потребує міждисциплінарної співпраці та інтегрованого ведення хворих мультидисциплінарною командою фахівців, яка займається або спеціалізується на злоякісних новоутвореннях печінки. Саме цьому сприятимуть положення Стандарту медичної допомоги «Гепатоцелюлярна карцинома»....