6 липня, 2015
Антихеликобактерная терапия: как сегодня повысить ее эффективность? (По материалам ХVІІ Национальной школы гастроэнтерологов, гепатологов Украины, 16-17 апреля, г. Киев)
С момента открытия этиологической роли Н. pylori в развитии патологии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) эрадикационная терапия стала одной из наиболее часто применяемых тактик в гастроэнтерологии. Ответом микроорганизма стала адаптация к новым условиям, выработка устойчивости к действию компонентов лечения. В ближайшем будущем не предвидится появления принципиально новых антибиотиков, потому задача сегодняшнего дня – рационально использовать весь доступный арсенал средств и способов улучшения результатов антихеликобактерной терапии. Данной проблеме посвятили несколько лекций ведущие гастроэнтерологи Украины.
Доктор медицинских наук, профессор Галина Дмитриевна Фадеенко (ГУ «Национальный институт терапии им. Л.Т. Малой НАМН Украины») напомнила слушателям, что Н. pylori является наиболее «успешным» патогеном человека, который колонизировал до 50% населения Земли. Инфицированность в Восточной Европе, по данным Всемирной гастроэнтерологической ассоциации, составляет около 70%. Эрадикация Н. pylori в настоящее время является этиотропной терапией хронического гастрита, пептических язв, а также частью стратегии профилактики рака желудка, лечения других кислотозависимых и функциональных заболеваний ЖКТ. Однако со временем эффективность классических схем антихеликобактерной терапии снижается вследствие формирования устойчивости возбудителя к ее антибактериальным компонентам.
По данным метаанализов, в Европе отмечается рост резистентности Н. pylori к кларитромицину, метронидазолу и фторхинолонам, в связи с чем снижается эффективность эрадикации при использовании стандартной тройной терапии, а также схем второй линии с левофлоксацином (L. Fischbach et al., 2007; F. Megraud et al., 2009). В Украине многоцентровые исследования чувствительности Н. pylori к антибиотикам не проводились, а данные, полученные в отдельных клинических центрах в г. Киеве, Донецкой и Львовской областях, неоднородны (С.М. Ткач, 2013; А.Э. Дорофеев, 2012; А.Л. Демидова, 2008).
Г.Д. Фадеенко процитировала известного специалиста в области изучения инфекции Н. pylori – профессора F. Megraud (Франция), который рекомендует обратить внимание на схемы с препаратами висмута, особенно в регионах с высоким уровнем резистентности Н. pylori к кларитромицину (F. Megraud, 2011). Эти рекомендации перекликаются с положениями Маастрихтского консенсуса IV. Квадротерапия с висмутом рекомендуется в качестве альтернативы тройной схеме для регионов с низким уровнем кларитромицинрезистентности в первой линии выбора, а также как альтернатива схемам с фторхинолонами во второй линии выбора. Для регионов с высокой кларитромицинрезистентностью тройная схема в настоящее время не рекомендуется, поскольку ее эффективность уже не достигает 80%, а квадротерапия с висмутом предлагается в качестве оптимального выбора первой линии. Подобные критерии выбора терапии рекомендуются и в Украине.
Свойства солей висмута разрушать клетки Н. pylori в среде желудка были впервые описаны лауреатом Нобелевской премии в области медицины, одним из первооткрывателей этиологической роли этого микроорганизма в развитии заболеваний ЖКТ, австралийским исследователем Б. Маршаллом. Эффективность висмутсодержащих схем подтверждается рядом современных исследований. Классическая квадротерапия длительностью 14 дней у пациентов, у которых ранее не проводилась эрадикация, эффективна в 97,1% случаев (C.O. Salazaar et al., 2012), а добавление висмута к стандартной тройной схеме способствует повышению уровня эрадикации на 8-14% (F.H. Mu et al., 2007; M.R. Ghadir et al., 2011; H. Fakheri et al., 2012; C.H. Cuo et al., 2013).
В исследовании Q. Sun и соавт. (2010) сравнивалась эффективность стандартной тройной схемы (ингибитор протонной помпы (ИПП) + амоксициллин + кларитромицин) и такой же терапии, но с добавлением висмута трикалия дицитрата в дозе 480 мг, длительностью 7 или 10 дней. Результаты составили 73, 80 и 93,7% эрадикации соответственно. Эрадикация в подгруппе пациентов с кларитромицинрезистентными штаммами Н. pylori была достигнута в 84,6% случаев.
По мнению эксперта в области изучения инфекции Н. pylori, профессора P. Malferteiner (Германия), результаты этих исследований подтверждают способность висмута трикалия дицитрата преодолевать кларитромицинрезистентность у больных, инфицированных устойчивыми штаммами Н. pylori. При этом нет необходимости предварительно исследовать чувствительность к антибиотикам. Висмута трикалия дицитрат является ключевым компонентом схемы, который обеспечивает более высокую эффективность стандартной тройной терапии (P. Malferteiner, 2010).
Г.Д. Фадеенко представила результаты собственного исследования, в котором были продемонстрированы высокая эффективность и хорошая переносимость добавления препарата Де-Нол к стандартной тройной схеме (ИПП + амоксициллин + кларитромицин + Де-Нол в течение 14 дней) у 60 пациентов с неосложненными язвами желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированными с Н. pylori.
В заключение профессор Г.Д. Фадеенко перечислила способы повышения эффективности антихеликобактерной терапии, актуальные для Украины.
• Соблюдение отечественных рекомендаций, которые разработаны в соответствии с положениями Маастрихтского консенсуса IV (2010):
– применение двойных доз ИПП при повторном лечении (повышает эффективность на 6-10%, класс рекомендаций А);
– увеличение продолжительности лечения до 14 дней (повышает эффективность на 5%, класс рекомендаций А);
– одновременное назначение пробиотиков для уменьшения частоты развития побочных эффектов антихеликобактерной терапии и повышения приверженности пациентов к лечению (класс рекомендаций D).
• Использование качественных препаратов с доказанной эффективностью (для генериков – с доказанной биоэквивалентностью).
• Включение висмута трикалия дицитрата в стандартную схему тройной терапии первой линии.
• Индивидуальный подход к назначению схем лечения с учетом анамнеза применения антибиотиков.
• Контроль комплайенса.
Анализ причин успехов и неудач антихеликобактерной терапии продолжил в своем докладе заведующий кафедрой внутренней медицины № 1 ВГУЗУ «Украинская медицинская стоматологическая академия» (г. Полтава), доктор медицинских наук, профессор Игорь Николаевич Скрыпник. Лектор отметил, что помимо резистентности Н. pylori к антибиотикам на эффективность эрадикации влияет ряд факторов со стороны пациента. Так, при избыточной массе жировой ткани увеличивается объем распределения лекарств, что приводит к снижению их эффективности. В результате успешность эрадикации у пациентов с ожирением составляет 55% по сравнению с 85,4% у лиц с индексом массы тела <25 кг/м2 (L.S. Goodman et al., 2011; M.P. Pai et al., 2007). При наличии сахарного диабета 1 и 2 типа эффективность эрадикации снижается на 30%, что обусловлено развитием диабетической ангиопатии слизистых оболочек ЖКТ и нарушением абсорбции антибиотиков (M. Sargyn, 2003). Курение влияет на доставку антибиотика в слизистую оболочку за счет снижения желудочного кровотока и секреции слизи, изменяет активность CYP2C19 и фармакокинетику ИПП, а также нарушает активность и стабильность антибиотиков за счет стимулирования секреции соляной кислоты. У курящих пациентов эффективность эрадикации уменьшается на 8,4% по сравнению с некурящими (T. Suzuki et al., 2006).
И все же главной причиной снижения эффективности антихеликобактерной терапии С.Н. Скрыпник считает рост резистентности возбудителя к антибиотикам, которые длительное время широко применялись в схемах эрадикации. Оценке эффективности эрадикационной терапии посвящено 120 метаанализов рандомизированных контролируемых исследований. В настоящее время эффективность стандартной тройной схемы (ИПП + кларитромицин + амоксициллин или метронидазол) составляет 60 против 90% в середине 90-х годов ХХ века, что стимулировало поиск альтернативных схем и дополнительных способов усиления антихеликобактерной терапии (M. Gasparetto, 2012; D.X. Graham, 2010).
По данным метаанализов исследований с участием 1893 взрослых и 311 детей (A.C. Marin, 2013; F. Megraud, 2013), в Европе самые высокие показатели резистентности зарегистрированы к метронидазолу (34,9% взрослых, 25,7% детей) и кларитромицину (17,5% взрослых, 31,8% детей). Также заслуживает внимания растущая резистентность к левофлоксацину, который применяется в схемах эрадикации второй линии: 14,1 и 2,5% соответственно. Устойчивость к кларитромицину имеет самое большое значение, в то время как почти повсеместная высокая резистентность к метронидазолу может преодолеваться при сопутствующем назначении препаратов висмута.
Квадротерапия с препаратом висмута (ИПП + висмута трикалия дицитрат + метронидазол + тетрациклин в течение 10-14 дней) в настоящее время считается идеальной заменой стандартной тройной терапии. Согласно Маастрихтскому консенсусу IV квадротерапия с препаратом коллоидного висмута (ИПП + висмута субцитрат + метронидазол + тетрациклин в течение 10-14 дней) является терапией первой линии в странах с уровнем резистентности Н. pylori к кларитромицину >20%, а также остается альтернативой тройной схеме в первой линии для регионов с резистентностью к кларитромицину <20% (P. Malfertheiner еt al., 2010). В связи с отсутствием препаратов висмута и тетрациклина в некоторых европейских странах были разработаны альтернативные схемы эрадикации – последовательная, сопутствующая (квадротерапия без висмута).
Висмут остается единственным средством антихеликобактерной терапии, к которому возбудитель не вырабатывает устойчивости. Коллоидный субцитрат висмута (КСВ, висмута трикалия дицитрат – препарат Де-Нол) растворяется в 20-100 раз лучше, чем другие препараты висмута, и благодаря сочетанию нескольких механизмов угнетения ферментных систем Н. pylori действует на вегетативные и кокковые формы бактерий.
Кроме того, многочисленные исследования демонстрируют, что КСВ благодаря уникальным физико-химическим свойствам оказывает цитопротекторное действие в отношении слизистой оболочки. В полости желудка препарат образует хелатные соединения с гликопротеинами эпителиоцитов в виде защитной пленки с вяжущими и противовоспалительными свойствами на поверхности язв и эрозий. КСВ стимулирует синтез простагландина Е, образование слизи и бикарбонатов, приводит к накоплению эпидермального фактора роста в зоне дефектов слизистой оболочки, уменьшает активность пепсина и пепсиногена. Перечисленные эффекты повышают стойкость желудочного эпителия к агрессивным факторам (пепсину, соляной кислоте, желчным кислотам), а также способствуют заживлению дефектов слизистой оболочки.
По данным некоторых авторов, КСВ также обладает антиоксидантными свойствами: подавляя перекисное окисление липидов, предотвращает альтерацию ДНК эпителиоцитов и снижает вероятность мутаций, ассоциированных с раковым перерождением (M.B. Grisham et al., 2000).
В схемах антихеликобактерной квадротерапии КСВ является важным компонентом, к которому Н. pylori не имеет ни первичной, ни приобретенной резистентности. Эффективность эрадикации при продолжительности квадротерапии 14 дней достигает 91% (B. Ergul, Z. Dogan et al., 2013).
Лектор привел результаты рандомизированного исследования эффективности четырех вариантов висмутсодержащей квадротерапии (X. Liang et al., 2013), согласно которым у пациентов после неудачной первой попытки лечения частота эрадикации составила от 83,8% (с амоксициллином и тетрациклином) до 95,2% (с амоксициллином и фуразолидоном).
Таким образом, 14-дневная квадротерапия с висмутом остается в числе схем первой линии с неизменно высокими результатами эрадикации, а дополнительные цитопротекторные свойства КСВ служат весомым аргументом в пользу выбора такой терапевтической стратегии.
Подготовил Дмитрий Молчанов