6 липня, 2015
Образовательный курс EAGEN «Новые задачи – новые решения проблем при заболеваниях желудочно-кишечного тракта»
16-17 апреля 2015 года в г. Киеве на базе Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика проходила традиционная XVII Национальная Школа гастроэнтерологов, гепатологов Украины, которую ежегодно организовывает кафедра гастроэнтерологии, диетологии и эндоскопии НМАПО им. П.Л. Шупика под руководством члена-корреспондента НАМН Украины, доктора медицинских наук, профессора Наталии Вячеславовны Харченко.
В рамках Школы состоялся последипломный курс Европейской ассоциации гастроэнтерологии, эндоскопии и нутрициологии (EAGEN) «Новые задачи – новые решения проблем при заболеваниях желудочно-кишечного тракта». Это третий по счету курс лекций EAGEN в Украине, который на высоком уровне провели лекторы из Австрии, Венгрии, Сербии, Хорватии и Швеции.
Профессор Tomica Milosavljevic (Университет Белграда, Сербия) в своей лекции попытался ответить на вопрос, которым ежедневно задаются многие гастроэнтерологи: как лечить пациентов с рефрактерностью к ингибиторам протонной помпы (ИПП) и симптомами рефлюкса?
Современное определение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), принятое Монреальским консенсусом, – это состояние, которое развивается в случаях, когда рефлюкс содержимого желудка вызывает неприятные симптомы и/или осложнения. Несмотря на то что снижение кислотности желудочного сока считается основным подходом к лечению ГЭРБ, многие пациенты продолжают испытывать симптомы на фоне антисекреторной терапии. «Пробел» в лечении составляет 25-30% – это те пациенты, у которых ИПП неэффективны и которым не предложено антирефлюксное хирургическое вмешательство.
Термин «рефрактерная ГЭРБ» больше не считается корректным, ему на смену приходит понятие «симптомы рефрактерности», поскольку, как показали многие исследования, симптомы, устойчивые к терапии, на самом деле обусловлены не гастроэзофагеальным рефлюксом, а другими причинами. О рефрактерности следует говорить при сохранении симптомов (изжоги и/или регургитации минимум 3 раза в неделю) на фоне терапии двойной дозой ИПП длительностью минимум 12 недель (D. Sifrim et al., 2012).
Выделены группы симптомов, которые ассоциируются с успехом или неудачей терапии. Так, изжога и регургитация являются позитивными, а эпигастральная боль и тошнота – негативными предикторами (J. Dent et al., 2010; R. Jones et al., 2009). Негативное влияние на лечение проявлений рефлюкса оказывают функциональные гастроинтестинальные симптомы. Наличие функциональной диспепсии (ФД) и синдрома раздраженной кишки ассоциируется с рефрактерностью к ИПП у больных ГЭРБ (J.C. Wu et al., 2011; F. Zerbib et al., 2012).
Причинами рефрактерности могут быть неадекватная терапия ИПП (недостаточные дозы, нарушения комплайенса), синдром Золлингера-Эллисона, функциональные расстройства (руминационная аэрофагия, гиперчувствительный пищевод, функциональная изжога, нарушение опорожнения желудка), некислый или слабокислый рефлюкс (желчный).
Для поиска этих причин в качестве первого шага рекомендуются оценка и оптимизация терапии ИПП. На втором шаге у пациентов с рефрактерными типичными симптомами рефлюкса или диспепсии проводится эндоскопия для выявления или исключения других заболеваний пищевода и желудка, а у пациентов с внепищеводными симптомами – консультация аллерголога, пульмонолога и других специалистов для обнаружения и исключения внепищеводных заболеваний. Третьим шагом у пациентов с рефрактерной ГЭРБ и отрицательными результатами эндоскопии и консультаций является амбулаторный мониторинг рефлюкса вне приема ИПП, который может проводиться с помощью метода рН-метрии или рН- и импедансометрии. Тестирование с импедансометрией на фоне приема ИПП позволяет обнаружить некислотный рефлюкс. Рефрактерным пациентам с объективными признаками продолжающихся рефлюксов может быть предложено дополнительное антирефлюксное лечение – хирургическое или с применением ингибиторов релаксации нижнего пищеводного сфинктера (баклофен, дезипрамин). У пациентов с негативными результатами рефлюкс-мониторинга диагноз ГЭРБ следует исключить, терапию ИПП прекратить и сосредоточиться на поиске и устранении других причин рефрактерных симптомов.
Профессор Lars Lundel (Швеция) посвятил лекцию современным методам лечения пациентов с ахалазией пищевода. Начальным признаком ахалазии является отсутствие расслабления нижнего пищеводного сфинктера (НПС) при глотании, что вызывает задержку прохождения пищи и характерные симптомы дисфагии. Основным методом диагностики является пищеводная манометрия высокого разрешения. Предложено множество классификаций ахалазии, для оценки прогноза и выбора метода лечения выделяют три типа (Pandolfini et al., 2008):
– тип 1 (классический) характеризуется гипертонусом нижнего пищеводного сфинктера при нормальных характеристиках тела пищевода;
– тип 2 – с компрессией и компартментализацией перистальтики пищевода (асинхронным сокращением разных частей);
– тип 3 – спастическая ахалазия.
Типы 1 и 2 лучше реагируют на традиционное лечение – баллонную дилатацию пищевода, чем тип 3, при котором у 40% пациентов наблюдается рецидив симптомов через 20 мес (Rohof et al., 2013). Время до развития рецидива после пневматической дилатации обратно пропорционально давлению НПС. Самая длительная ремиссия возможна у пациентов с давлением НПС <10 мм рт. ст., а при давлении >20 мм рт. ст. вероятность возникновения рецидива составляет до 70% уже в первые два года (Eckardt et al., 2004). Альтернативой является лапароскопическая миотомия с фундопликацией для профилактики развития желудочно-пищеводного рефлюкса. Вопрос о том, какой метод более предпочтителен, остается предметом дискуссии. В сравнительном исследовании пневматической дилатации и лапароскопической миотомии по Хеллер у пациентов с идиопатической ахалазией различия в отношении длительности ремиссии не достигли статистической достоверности (G.E. Boeckxstaens et al., 2011). Операция является более дорогостоящей, но в послеоперационном периоде ведение больных менее затратно по сравнению с расходами при баллонной дилатации с учетом меньшей частоты рецидивов (Kostic et al., 2007).
Лектор также напомнил о более редких причинах нарушения функции пищевода, таких как ценкеровский дивертикул, поддиафрагмальные дивертикулы, крикофарингеальная дисфагия. В настоящее время альтернативой сложной и травматичной операции при дивертикулах пищевода становятся современные эндоскопические методы.
Профессор Davor Stimac (отделение гастроэнтерологии университетского госпиталя Rijeka, Хорватия) представил обзор современных эндоскопических методов диагностики и лечения заболеваний пищевода.
Актуальность совершенствования методов эндоскопической диагностики обусловлена высокой частотой развития пищевода Барретта у больных ГЭРБ, ростом заболеваемости раком пищевода в 7 раз на протяжении последних десятилетий, трудностями обнаружения тонких нарушений гистологической структуры пищевода при обычной световой эндоскопии. Новые методы получения изображений слизистой оболочки пищевода по сравнению с действующими стандартами повышают частоту обнаружения дисплазии и рака на 34% (V.J. Konda et al., 2008). Первым методом, повышающим специфичность диагностики, стала хромоэндоскопия с различными красителями и контрастными агентами. Из них уксусная кислота является самой доступной и позволяет применять прицельную биопсию, что повышает выявляемость пищевода Барретта в 2,5 раза по сравнению с обычной световой эндоскопией. Чувствительность метода достигает 95,5%, специфичность – 80% (D.D. Ferguson et al., 2006; G. Longcroft-Wheaton et al., 2010).
Эндоскопия высокого разрешения с оптическим усилением и цифровой обработкой (технологии разных производителей: NBI – narrow band imaging, i-Scan, FICE – Fujinon Intelligent Chromo Endoscopy) обеспечивает лучшую визуализацию структуры слизистой оболочки и подслизистых сосудов. По специфичности и чувствительности диагностики дисплазии и кишечной метаплазии эпителия пищевода этот метод приближается к гистопатологическому.
Методы аутофлюоресценции и конфокальной лазерной эндомикроскопии (технологии Optiscan и Cellvizio) пока что не получили широкого распространения из-за недостаточно высокой специфичности (высокий риск ложноположительных результатов) и ограниченного поля обзора. Еще одна перспективная технология – оптическая когерентная томография (OCT) – использует принцип анализа отраженного света при его прохождении через ткани разного состава и позволяет получать изображение поперечного сечения стенки пищевода. Глубина поражения при пищеводе Барретта, измеренная с помощью метода OCT, является прогностическим фактором успешности радиочастотной абляции.
К эндоскопическим методам лечения пищевода Барретта относятся традиционные – резекция слизистой оболочки, подслизистое иссечение, а также новые и перспективные – лазерная, радиочастотная абляция (РЧА), электрокоагуляция, коагуляция аргоновой плазмой, фотодинамическая терапия. Наиболее изученной и эффективной по сравнению с резекционными вмешательствами считается РЧА, которая позволяет удалять большие сегменты пищевода Барретта с низким риском развития стриктур и полным восстановлением эпителия. Боль в груди и дискомфорт исчезают в течение недели после вмешательства. Фотодинамическая терапия способствует снижению уровня дисплазии, но, по данным исследований, у 14,2% пациентов наблюдается остаточная кишечная метаплазия по сравнению с 0,9% случаев после РЧА. Кроме того, после фотодинамической терапии отмечается более высокая частота образования стриктур (примерно 30% по сравнению с 6% после РЧА), а после процедуры в течение месяца наблюдается светочувствительность кожи. Согласно рекомендациям Американского общества гастроинтестинальной эндоскопии (ASGE) эндоскопическая резекция слизистой оболочки остается предпочтительным методом у пациентов с дисплазией высокой степени, нерегулярностью слизистой оболочки, наличием узловой дисплазии, а также при поверхностной (T1a) аденокарциноме пищевода, плоскоклеточном раке пищевода. Успешность лечения дисплазии высокой степени и поверхностной аденокарциномы достигает 91-98%.
Вторая лекция профессора L. Lundel была посвящена раку пищевода. Плоскоклеточный рак составляет до 90% случаев рака пищевода в странах Азии, в то время как аденокарцинома, которая является закономерным исходом пищевода Барретта, остается главной угрозой для европейской популяции, и в последние десятилетия отмечается рост заболеваемости. Лектор сделал особый акцент на возможностях профилактики. Главными факторами риска развития аденокарциномы являются частые, тяжелые и постоянные симптомы ГЭРБ (обусловливают повышение риска в 44 раза), а также ожирение (в 16 раз). Комбинация этих факторов повышает риск в 170 раз (Lagergren et al., 1999), что профессор Lundel сравнил с этиологической ролью гепатотропных вирусов в развитии рака печени. На основании данных метаанализа семи исследований доказано, что антисекреторная терапия ИПП достоверно снижает риск развития аденокарциномы пищевода и/или дисплазии высокой степени у пациентов с пищеводом Барретта (S. Sing et al., 2014). В недавно опубликованном рандомизированном исследовании также установлено, что удаление участков дисплазии низкой степени с помощью метода радиочастотной абляции по сравнению со стратегией наблюдения (с повторными эндоскопиями) обеспечивает лучшие результаты в отношении профилактики перехода в дисплазию высокой степени и аденокарциному (Bergman et al., 2014). Таким образом, выявление пациентов с тяжелым течением ГЭРБ и пищеводом Барретта, адекватная терапия и проведение малоинвазивных вмешательств позволяют свести к минимуму риск образования опухоли.
Выбор методов лечения при уже развившемся раке пищевода является сложной междисциплинарной задачей, которая требует взвешенного решения консилиума специалистов: пищеводного хирурга, онколога, радиолога, гастроэнтеролога, эндоскописта, патоморфолога. Стратегия ведения пациента зависит от глубины инвазии рака и может включать эндоскопические методы резекции или открытую эзофагоэктомию в различных комбинациях с химиотерапией и лучевой терапией. Бесспорным преимуществом эндоскопической резекции слизистой оболочки по сравнению с эзофагоэктомией является меньшая частота развития осложнений. По данным ретроспективных исследований, смертность после открытой операции достигает 3% даже в хирургических центрах высокого уровня. В то же время возможности эндоскопического вмешательства ограничены случаями раннего рака с размерами опухоли до 2 см, который не прорастает глубже слизистой оболочки.
Профессор Laszlo Herszenyi (Университет Земмельвейса, г. Будапешт, Венгрия) представил современные подходы к лечению H. pylori-ассоциированных заболеваний и новые данные о роли этой инфекции в желудочном и кишечном канцерогенезе. В начале прошлого года ведущие эксперты в области изучения H. pylori предложили считать хеликобактерный гастрит инфекционным заболеванием (P. Malfertheiner et al., 2014), соответственно, подход к лечению является этиотропным. Цели эрадикации H. pylori – добиться стабильной клинической ремиссии, заживления пептических язв, избежать их рецидивов и осложнений, а также развития рака желудка. Рост устойчивости H. pylori к антибиотикам при отсутствии новых эффективных антибиотиков обусловил необходимость разработки творческих стратегий лечения: последовательной, сопутствующей, гибридной терапии. В Европе уже практически отказались от стандартной тройной терапии из-за высокой резистентности к кларитромицину (до 17%). Согласно Маастрихтскому консенсусу для регионов с уровнем резистентности выше 20% терапией первой линии стала квадротерапия с препаратами висмута, а в странах, где препараты висмута недоступны, – последовательная или сопутствующая терапия. Отмечается рост резистентности и к левофлоксацину, который используется во многих схемах второй линии. В некоторых европейских странах она достигает 14%. Устойчивость к метронидазолу в Европе составляет 40%, и хотя она повсеместно распространена, является не столь значимой и легко преодолевается включением в схему препарата висмута. Преимущества новых схем терапии – последовательной и сопутствующей, а также квадротерапии с висмутом, – перед стандартной тройной схемой убедительно продемонстрированы в контролируемых клинических исследованиях и метаанализах (M. Venerito et al., 2013; Ming-Liou et al., 2013; Gilbert et al., 2011, 2013).
Среди дополнительных способов повышения эффективности эрадикации на сегодняшний день наиболее обоснованы следующие:
– увеличение кратности приема ИПП до 4 раз в сутки для более стабильного удержания кислотности и создания условий для действия антибиотиков;
– применение пробиотиков для уменьшения количества побочных эффектов антибиотиков, улучшения переносимости эрадикационной терапии и приверженности пациентов к лечению.
Cтратегия усиления антисекреторной терапии особенно рекомендуется у пациентов с быстрым метаболическим генотипом CYP2C19 и безуспешными предыдущими попытками эрадикации с использованием кларитромицина. По некоторым данным, сопутствующий прием пробиотиков, в частности Lactobacillus reuteri, может повысить эффективность эрадикации на 10% (R. Navaro et al., 2013).
Роль H. pylori в желудочном канцерогенезе через этапы атрофического гастрита, кишечной метаплазии и дисплазии эпителия считается хорошо установленной, а эрадикация теоретически должна уменьшать частоту новых случаев рака, однако данные о пользе такой стратегии противоречивы. По данным метаанализа шести рандомизированных исследований, в которых оценивали превентивный эффект эрадикации у здоровых асимптомных инфицированных лиц, частота выявления рака желудка достоверно уменьшилась в среднем на 34% за 2 года наблюдения: 51 случай рака у 3294 участников после эрадикации (1,6%) и 76 случаев у 3203 участников из групп контроля (2,4%). Однако показатель NNT (number needed to treat – количество пациентов, которым необходимо провести эрадикацию для предотвращения одного случая рака желудка) сильно различался в исследованиях, проведенных в разных странах: от 15 у мужчин в Китае до 163 у мужчин и 245 у женщин в США (A.C. Ford et al., 2014).
Продолжается изучение H. pylori как фактора риска развития полипоза и неоплазии толстой кишки. Результаты исследований противоречивы, но согласно данным метаанализа Rokkas и соавт. (2013) хеликобактерная инфекция все же повышает риск возникновения колоректального рака (КРР) в среднем на 41%. В качестве возможных механизмов рассматриваются гипергастринемия, вызванная атрофией слизистой оболочки желудка под влиянием длительно персистирующей инфекции H. pylori, а также способность данного патогена влиять на состав кишечной микрофлоры (A. Sonnenberg et al., 2013; M. Selgrad et al., 2014).
В когортном исследовании тайских авторов (W.Y. Hsu et al., 2014) при сравнении частоты всех онкологических заболеваний между группами H. pylori-инфицированных и неинфицированных лиц было установлено, что наличие инфекции повышает риск развития рака желудка в 5,2 раза, рака кишечника – в 1,73 раза и рака поджелудочной железы – в 2,77 раза. Таким образом, канцерогенность H. pylori считается доказанной, а поиск превентивных стратегий следует продолжать.
Во второй лекции профессор L. Herszenyi рассмотрел современные подходы к лечению пациентов с ФД и гастропарезом. ФД остается диагнозом исключения и устанавливается согласно Римским критериям диагностики функциональных расстройств при отсутствии органических (по данным эндоскопии верхних отделов ЖКТ), системных или метаболических причин, которые могли бы объяснить симптомы в гастродуоденальной области. Распространенность ФД в общей популяции оценивается в 20-40%. Несмотря на доброкачественное течение, это состояние ассоциируется со снижением работоспособности, прямыми и непрямыми затратами, а лечение таких пациентов может быть более сложным, чем терапия органической патологии. В патогенезе ФД, вероятно, играют роль психосоциальный стресс, образ жизни и особенности питания, которые при наложении на генетические факторы (наследственную предрасположенность) приводят к развитию расстройств моторики желудка и нарушений восприятия висцеральной боли. Лектор обратил внимание слушателей на «красные флаги» – симптомы и анамнестические данные, которые указывают на более серьезные причины диспепсии: дебют симптомов диспепсии в возрасте старше 55 лет, рак ЖКТ в семейном анамнезе, непреднамеренное снижение веса, кровотечение из ЖКТ, прогрессирующая дисфагия, одинофагия, анемия, желтуха, увеличение лимфатических узлов.
В лечении ФД основной целью является ощутимое для пациента облегчение симптомов. Эффективное взаимодействие «пациент-врач» является обязательным условием успеха. С учетом важной роли психологических факторов эффект плацебо достигается при ФД 30-40%. На первом этапе следует предложить изменение образа жизни и диетические рекомендации. Медикаментозная терапия первой линии с учетом подтипа ФД (постпрандиальный дистресс-синдром или эпигастральная боль) согласно Римским критериям может включать назначение ИПП, Н2-блокаторов и прокинетиков. При обнаружении инфекции H. pylori показана эрадикация. Эффективность антацидов и гастропротекторов (сукральфат) не доказана. В качестве второй линии изучалось назначение некоторых фитопрепаратов, антидепрессантов и анксиолитиков. Установлено, что эффективность большинства перечисленных средств низкая. Так, на лечение ИПП хорошо отвечают 7-10% пациентов с H. pylori-негативной ФД; успешная эрадикация у H. pylori-позитивных пациентов обеспечивает купирование симптомов в 6-14% случаев. Более высокой эффективностью обладают трициклические антидепрессанты (до 70%), однако их применение ограничено развитием ряда побочных эффектов. Остается актуальным изучение эффективности альтернативных немедикаментозных подходов – акупунктуры, гипнотерапии, аутогенной тренировки, различных видов диетотерапии.
Близкой к ФД проблемой является гастропарез – синдром замедленного опорожнения желудка при отсутствии механической обструкции. Золотым стандартом диагностики считается сцинтиграфия с пробным завтраком, содержащим радиоизотоп 99Тс. Альтернативными методами, диагностическая точность которых изучается, являются беспроводная капсула для оценки моторики (WMC) и 13С-октаноевый дыхательный тест. При тщательном обследовании пациента чаще всего можно обнаружить органические, эндокринные, метаболические или аутоиммунные заболевания, послужившие причиной развития гастропареза. Самыми распространенными являются сахарный диабет и послеоперационный гастропарез. Результаты исследований свидетельствуют о связи замедленного опорожнения желудка с возникновением чувства тяжести после еды, тошнотой и рвотой у пациентов с ФД. При отсутствии явных причин и подтверждении замедленного опорожнения желудка с помощью метода сцинтиграфии согласно Римским критериям может быть установлен диагноз «идиопатический гастропарез». При нормальной скорости опорожнения желудка остается правомочным диагноз ФД.
Первым шагом в алгоритме ведения больных с гастропарезом является оценка и коррекция нарушений питания, водно-электролитного баланса, гликемии (у пациентов с сахарным диабетом). При сохранении способности принимать пищу рекомендуется дробное питание, ограничение жиров и волокон в рационе. При выраженном гастропарезе необходимо обеспечить зондовое энтеральное или парентеральное питание. Для контроля тошноты и рвоты индивидуально подбирается терапия прокинетиками или антиэметиками (метоклопрамид, домперидон, эритромицин, ондансетрон) с учетом профиля побочных эффектов. Ответ на прокинетики отличается значительной вариабельностью и не коррелирует с эффектом усиления моторики желудка. В отношении электростимуляции желудка отсутствует консенсус специалистов. Инъекции ботулинического токсина в мышечные волокна пилорического сфинктера, которые рассматривались как перспективный метод, улучшают опорожнение желудка, но не влияют на симптоматику, поэтому их назначение не рекомендуется (V. Stanghellini, J. Tack, 2014). Последней ступенью являются хирургические вмешательства – наложение декомпрессионной гастростомы, еюностомы для обеспечения питания, пилоропластика, гастрэктомия.
Профессор Davor Stimac рассказал о последних достижениях в лечении вирусного гепатита С (ВГС). Цели и конечные точки терапии ВГС за последние десятилетия не изменились. Полная элиминация инфекции означает прекращение действия этиологического фактора цирроза и гепатоцеллюлярного рака. Конечной точкой является достижение стойкого вирусологического ответа – СВО (отсутствие в крови РНК вируса на 24-й неделе после окончания курса лечения).
За 25 лет эволюция лечения ВГС прошла путь от применения интерферона с частотой достижения СВО до 16% к использованию противовирусных препаратов прямого действия (ПППД), которые согласно результатам клинических исследований обеспечивают результат 90% и выше, даже у пациентов с циррозом и наиболее устойчивым генотипом вируса 1а. По эффективности в настоящее время лидируют безинтерфероновые схемы, состоящие из двух ПППД: гразопревир + элбасвир и софосбувир + ледипасвир, обеспечивая СВО >90% после 12 недель терапии (Jordan J. Feld et al., 2014). В конце 2014 года FDA зарегистрировало в США набор препаратов для пероральной терапии ВГС 1 генотипа Viekira Pak – таблетки омбитасвир/паритапревир/ритонавир для приема по 2 таблетки 1 раз в сутки + таблетки дасабувира для приема 2 раза в сутки. По данным серии клинических исследований SAPPHIRE и PEARL, спонсированных производителем, данная комбинация обеспечивает достижение СВО у 91-100% больных даже на стадиях фиброза и цирроза печени, однако при наличии последних необходимо дополнительно назначать рибавирин.
Преимуществами безинтерфероновых схем являются хорошая переносимость, удобный режим лечения (пероральный прием), короткие курсы, однако стоимость такой терапии слишком высока даже для экономически развитых стран. Например, 12-недельный курс лечения набором Viekira Pak стоит около 83 тыс. долларов США.
Тройные схемы с пегилированным интерфероном (пегИФН), рибавирином и ингибиторами протеаз первого поколения (боцепревир, симепревир, телапревир) характеризуются большей длительностью, худшей переносимостью и неудобством применения, однако у некоторых пациентов обеспечивают частоту достижения СВО, сопоставимую с таковой при использовании безинтерфероновых схем, при меньшей стоимости, поэтому остаются в арсенале терапевтических опций. Их относительный недостаток – меньшая эффективность при наличии цирроза.
Лектор напомнил о необходимости оценивать промежуточные результаты лечения: вирусологический ответ на 4, 8 и 12-й неделях является предиктором исхода в конце курса противовирусной терапии. Например, у тех больных, у которых РНК вируса гепатита С в крови не определяется уже на 4-й неделе лечения (около 7%), только на фоне терапии пегИФН возможно достижение 92% СВО, что сопоставимо с результатами применения современных безинтерфероновых схем с ПППД. У больных с неопределяемой РНК вируса гепатита С на 8-й и 12-й неделях боцепревир в дополнение к пегИФН и рибавирину обеспечивает достижение СВО между 89 и 97% на 48-й неделе.
Таким образом, благодаря прогрессу в разработке и внедрении ПППД за последние годы инфекция ВГС стала излечимой, однако новые безинтерфероновые схемы являются слишком дорогостоящими, чтобы говорить об их широком использовании. В связи с этим остается актуальным изучение альтернативных режимов терапии с индивидуальной оценкой рисков и пользы.
Профессор внутренней медицины и гастроэнтерологии медицинского университета Graz (Австрия) Heinz F. Hammer рассказал о значении кишечной микрофлоры и пробиотиков для здоровья пищеварительной системы. Кишечная микрофлора человека является чувствительной экосистемой, ее качественный и количественный состав подвержен значительным колебаниям в зависимости от возраста, особенностей питания, состояния иммунной системы макроорганизма, психосоциальных факторов (стресс), перенесенных инфекций, терапии антибиотиками. Установлено, что все население Земли по составу доминирующих родов бактерий делится на три энтеротипа: с преобладанием Bacteroides, Prevotella или Ruminococcus (M. Arumugam et al., 2011). Тем не менее доказана изменчивость состава микробиома кожи, полости рта и кишечника человека в течение года (J.G. Caporaso et al., 2011). Также ряд изменений происходят с возрастом: микрофлора кишечника у новорожденных, детей, взрослых и пожилых лиц различается по содержанию бифидо-, лактобактерий, кишечной палочки (T. Mitsuoka et al., 1992). M. Simren и соавт. (2012) исследовали состав микробиома кишечника у африканских детей, проживающих в сельской местности, и у детей из г. Флоренции (Италия). В первой популяции соотношение Firmicutes/Bacteroides составляло 2,8, а во второй – 0,47. Таким образом, микробиом кишечника – это динамичная система, которая характеризуется существенной вариабельностью состава в разных популяциях и в разное время у одного индивидуума. Остается открытым вопрос, какой состав микрофлоры можно считать нормальным или оптимальным для поддержания здоровья человека.
При многих заболеваниях органов пищеварения, а также системных патологиях, таких как сахарный диабет, наблюдается смещение баланса микрофлоры в сторону преобладания патогенных и условно-патогенных микроорганизмов. Дисбиоз при антибиотикоассоциированной и инфекционной диарее – характерное явление, а восстановление доболезненного состава микрофлоры признано важным направлением терапии. Доступные сегодня стратегии коррекции микрофлоры кишечника можно условно ранжировать по двум шкалам: относительной эффективности и относительной безопасности для макроорганизма (M. Simren et al., 2012). Так, диета с исключением ферментируемых олиго-, ди-, моносахаридов и полиолов (FODMAP) является высокоэффективным способом коррекции микробиома при высокой безопасности. Кишечные антибиотики, которые назначаются для элиминации патогенных микроорганизмов, также эффективны при дисбиозах, но не безобидны для сапрофитных бактерий и макроорганизма в целом. Пребиотики безопасны, но менее эффективны как средство коррекции дисбиоза. Пробиотики занимают промежуточные позиции по эффективности и безопасности и рассматриваются как наиболее перспективный и массовый способ коррекции дисбиоза при различных патологических состояниях. Накоплена обширная доказательная база в отношении их эффективности при антибиотикоассоциированной диарее (ААД) и острой инфекционной диарее. Кокрановский метаанализ 63 исследований с участием 8014 пациентов (из них 56 исследований с участием детей) показал, что пробиотики достоверно уменьшают длительность инфекционной диареи в среднем на 1 сутки и частоту стула в среднем на 1 опорожнение в день (S. Allen et al., 2010). Метаанализ 82 исследований с участием 11 811 пациентов (S. Hempel et al., 2012) подтвердил эффективность пробиотиков как средства профилактики ААД: количество случаев заболевания достоверно уменьшилось в среднем на 42% при показателе NNT 13 (это число пациентов, которым необходимо назначить пробиотик для предотвращения одного случая ААД).
Профессор T. Milosavljevic (Сербия) представил интересные данные о связи микробиоты кишечника с риском развития КРР, который в структуре онкозаболеваемости у европейских мужчин стабильно занимает третье место, а у женщин – второе. Также КРР в Европе является второй из наиболее частых онкологических причин смерти (около 215 тыс. смертей за год). Наиболее доступный и распространенный скрининговый тест на скрытую кровь в кале (FOB) уменьшает риск смерти от КРР всего на 20-30%. Скрининговая колоноскопия в группах риска не настолько широко применяется, чтобы повлиять на статистику заболеваемости и смертности от КРР. Поэтому актуальным направлением научного поиска является изучение факторов риска, разработка и внедрение новых неинвазивных скрининговых методов. Одно из новых направлений – изучение превентивной и патогенетической роли кишечной микробиоты в развитии КРР.
Сегодня уже хорошо известно, что микробиоценоз кишечника является непостоянной экосистемой, а имеет несколько относительно стабильных вариантов равновесия. При воздействии определенных факторов (диета, прием антибиотиков, воспаление) состав микроорганизмов адаптивно изменяется и переходит в одно из возможных альтернативных состояний. Это может быть состояние, при котором выполняются физиологические функции микробиоты (регуляция иммунитета, поддержание слизистого барьера стенки кишки, сдерживание патогенной флоры, обеспечение толерантности к нутриентам и аллергенам), или состояние, при котором преобладает микрофлора с противоположным, патогенным влиянием. Одним из факторов, значительно повышающих риск развития КРР, может быть хирургическое вмешательство на кишечнике. В одном из недавно опубликованных исследований установлено, что даже после аппендэктомии риск возникновения КРР достоверно повышается на 14% по сравнению с контрольной азиатской популяцией. Аппендэктомия ассоциируется с развитием рака прямой и ободочной кишки в послеоперационном периоде от 1,5 до 3,5 года (Shih-Chi Wu et al., 2015). Возможное объяснение этому – необратимые нарушения локального микробиоценоза. Аппендикс является «безопасным домом» для более чем 15 видов синантропных бактерий, которые могут при необходимости засевать толстую кишку (C.M. Guinane et al., 2012).
Большинство исследователей склонны считать (и это мнение подтверждается результатами экспериментов), что при дисбиозе патогенные штаммы могут продуцировать провоспалительные факторы и канцерогенные токсины, которые обусловливают высокую частоту мутационных событий и увеличивают риск развития дисплазии кишечного эпителия и КРР (C. Jobin et al., 2013; M. Candela et al., 2014).
При изучении особенностей микробиома кишечника у пациентов с КРР установлено сокращение численности лактобацилл, бактерий-продуцентов масляной кислоты родов Roseburia, Fecalibacterium и других сапрофитных штаммов. Известно, что масляная кислота является универсальным трофическим субстратом для кишечного эпителия. При этом отмечался рост Streptococcus spp., Escherichia coli, Fusobacterium nucleatum и других анаэробных условно-патогенных бактерий с повышением их вирулентности, которая оценивалась по активности эндотоксинов, гемагглютинации, агрегации (S.J. Bultman, 2013).
Рост численности фузобактерий считается на сегодня наиболее характерным признаком дисбиоза, ассоциированным с КРР. Показана значительная положительная корреляция между экспрессией генов локальных провоспалительных цитокинов и количеством фузобактерий на слизистой оболочке толстой кишки и в области образования аденомы (A.N. McCoy et al., 2013). Некоторые авторы на основании результатов генномикробиологических исследований у пациентов с КРР склонны считать Fusobacterium nucleatum специфическим инфекционным агентом, который инициирует кишечный канцерогенез (M. Castellarin et al., 2012). В качестве потенциального канцерогена в условиях хронического воспаления рассматривают и кишечную палочку. Выделены определенные штаммы E. coli (например, NC101), которые продуцируют генотоксичные факторы, повреждающие ДНК энтероцитов (R.F. Schwabe et al., 2012).
Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что не только состав, но и структурная организация кишечной микрофлоры может влиять на риск развития КРР определенных локализаций. Полимикробные биопленки (агрегаты) обнаруживались в 89% случаев при правосторонних опухолях и аденомах толстой кишки и только в 12% случаев левосторонних опухолей. Определение наличия биопленки на слизистой оболочке кишечника может быть предиктором повышенного риска спорадического КРР (C.M. Dejea et al., 2014).
В настоящее время обсуждается практическая ценность генномикробиологических исследований для ранней диагностики и скрининга КРР. По мнению некоторых авторов, наибольшая точность и специфичность могут быть достигнуты путем применения комбинации фекального микробного анализа и теста на скрытую кровь в кале (P. Bork, 2015). По данным исследования международной группы авторов ( G. Zeller et al., 2014), метагеномное тестирование образцов кала в дополнение к FOB-тесту повышает чувствительность диагностики КРР на 45%, независимо от стадии, и этот результат подтвердился у пациентов из разных стран. Возможно, в ближайшем будущем будут получены новые доступные и высокоспецифичные тесты для скрининга КРР на основе генотипирования кишечной микробиоты.
В заключительной лекции профессор Heinz F. Hammer представил современные критерии для эндоскопического удаления полипов и подслизистых аденом толстой кишки. Как известно, аденомы толстой кишки характеризуются неравномерным распределением и разнообразием форм, которые затрудняют их визуальную диагностику и удаление во время колоноскопии. Большинство аденом (63%) выявляют в правых отделах толстой кишки, самые частые локализации – восходящая и поперечная ободочная кишка. По статистике обнаружения во всех участках кишки плоские аденомы преобладают над выступающими (J.L. Klein et al., 2014).
При обнаружении аденомы, содержащей клеточные элементы инвазивного рака (аденокарциному), возникает вопрос, будет ли эффективным ее эндоскопическое удаление и какова опасность того, что часть опухолевой ткани останется в кишечнике. Для оценки степени риска развития раннего рака (рТ1) предложены классификации степени инвазии аденокарцином: уровни прорастания в элементы полипа при выступающих полипах по Haggitt, уровни инвазии подслизистого неполипоидного рака по Kikuchi. По этим классификациям также оценивается риск метастазирования в регионарные лимфатические узлы. Эндоскопическое удаление карциномы в настоящее время считается целесообразным и достаточным методом при соблюдении следующих критериев и условий (A. Resch et al., 2015):
– инвазия по Kikuchi Sm1 или по Haggitt 1-3 (инвазия ограничена верхушкой или шейкой полипа), подслизистая инвазия менее 1000 мкм;
– отсутствие лимфатической и сосудистой инвазии;
– степень дифференциации опухоли G1 (высокодифференцированная);
– возможность выполнения резекции аденомы за пределами четких краев опухоли.
При более глубокой инвазии, наличии метастазов, низкой дифференциации карциномы или отсутствии четких краев поражения удаление опухоли следует проводить только оперативным путем.
Подготовил Дмитрий Молчанов