Сучасні погляди на механізми дії метформіну

21.12.2019

Стаття у форматі PDF

На відміну від багатьох препаратів метформін отримано з природного матеріалу, який здавна використовувався у фітотерапії, а не розроблено з орієнтацією на певний шлях чи механізм хвороби. Попри клінічне застосування впродовж 60 років молекулярні механізми дії метформіну залишаються дискусійними.

Метформін і печінка

Гіпоглікемічний ефект метформіну реалізується через вплив на печінку. Так, у мишей із дефіцитом транспортера органічних катіонів 1 типу (ОКТ1) порушується його надходження в печінку та не знижується глікемія за умов годування їжею з високим умістом жиру. У людей метформін знижує утворення глюкози печінкою з мінімальним впливом на периферійне інсулінзалежне поглинання глюкози. Численні дослідження гепатоцитів мишей і трансгенних мишей вказують на здатність метформіну знижувати печінковий глюконеогенез та/або інсулінорезистентність.

Метформін і мітохондріальний контроль печінкового глюконеогенезу

У процесі глюконеогенезу на кожну молекулу синтезованої глюкози витрачається 6 еквівалентів АТФ. Баланс між потребою та витратами АТФ забезпечується мітохондріями. Оскільки метформін несе позитивний заряд, а зовнішні трансмембранні потенціали позитивні, він легко проникає в цитоплазму та мітохондрії, де його концентрації у 1000 разів вищі, ніж у позаклітинному середовищі. У мітохондріях метформін пригнічує комплекс I дихального ланцюга й утворення АТФ. Як наслідок, змінюється відношення АДФ/АТФ у клітинах, де відбувається глюконеогенез.

Іншим наслідком гальмування дихального ланцюга є зміни співвідношення НАД+/НАДГ. Ендогенне утворення глюкози (ЕУГ) печінкою гальмується лише через 1 год внутрішньовенного введення метформіну щурам, супроводжується збільшенням відношення лактат/піруват, що вказує на проблему з повторним окисненням цитоплазматичної НАДГ. Однією із систем, які переносять відновні потенціали із цитоплазми в мітохондрії для повторного окиснення, є гліцерофосфатний човник. Встановлено, що метформін пригнічує його ключовий компонент – мітохондріальну гліцерофосфатдегідрогеназу (мГФД). Введення олігонуклеотидів, які зменшують чутливість мГФД, знижує ЕУГ та скасовує гіпоглікемічний вплив метформіну.

Отже, механізмом гіпоглікемічної дії метформіну є пригнічення мГФД та комплексу I. Можливі також інші впливи на властивості мембрани, а також на взаємодії й окиснення іонів міді, зв’язаних з амінокислотами.

Молекулярні механізми активації AMПK

Пригнічення функції мітохондрій пояснює також здатність метформіну активувати клітинний енергетичний сенсор – АМФ-активовану протеїнкіназу (AMПK). Збільшення відношень АМФ/АТФ та АДФ/АТФ активує АМПК, яка відновлює енергетичний гомеостаз, перемикаючись на катаболічні шляхи, що генерують АТФ і вимикають АТФ-витратні клітинні процеси, тобто синтез клітинних запасів поживних речовин перемикається на їх розпад.

Під впливом бігуанідів збільшується клітинне відношення AМФ/АТФ та АДФ/АТФ, оскільки AMПK не активується ні метформіном, ні фенформіном у клітинах, які експресують мутантну AMПK, нечутливу до змін AMФ або AДФ. Однак активація AMПK можлива також унаслідок глюкозного голодування та дії низьких концентрацій метформіну. У цьому випадку вона реалізується за іншим механізмом – шляхом утворення комплексу з лізосомальним білком LAMTOR1 (активатор 1 mTOR). Отже, активація АМПК під впливом метформіну може відбуватися не лише через мітохондрії, а й через лізосоми.

AMПK-залежний та AMПK-незалежний впливи на печінковий глюконеогенез

Очевидно, що деякі гострі ефекти метформіну на продукцію печінкової глюкози не залежать від AMПK. Зокрема, це пригнічення фруктозо-1,6-бісфосфатази AMФ.

Основним довготривалим клінічно значимим ефектом метформіну є посилення чутливості печінки до інсуліну. Вважається, що цей процес опосередкований AMПK, яка швидко пригнічує синтез та активує окиснення жиру в печінці шляхом прямого фосфорилювання двох ізоформ ацетил-КoA-карбоксилази (АКК1/АКК2) в еквівалентних залишках серину. У мишей основної групи, у яких обидва залишки серину було замінено на залишки аланіну, що не фосфорилюються (AКК1-S79A та AКК2-S212A), рівні діацил- та тріацилгліцерину в печінці та м’язах були підвищені внаслідок посилення синтезу жиру та зменшення його окиснення. Крім того, в тварин спостерігалися стеатоз, гіперглікемія, гіперінсулінемія, порушення толерантності до глюкози (ПТГ) і резистентність до інсуліну навіть за умов нормальної дієти. Коли мишей із групи контролю на 6 тиж переводили на дієту з високим умістом жиру, в них виникали такі ж гіперглікемія та ПТГ, як і в мишей основної групи. Проте після 6 тиж лікування метформіном ці показники значно покращувалися, натомість у мишей основної групи – не змінювалися.

Отже, метформін підвищує чутливість до інсуліну шляхом фосфорилювання AКК1 та AКК2. Оскільки фосфорилювання АКК скасовується нокаутом AMПK, очевидно, що довгострокові сенсибілізуючі інсулінові ефекти метформіну цілком залежні від AMПK.

Метформін і кишечник

Препарат збільшує анаеробний метаболізм глюкози в ентероцитах, зменшує кінцеве захоплення глюкози та посилює надходження лактату в печінку. Генетичні дослідження в людини встановили, що втрата функції гена, який кодує ОКТ1 (SLC22A1), знижує надходження метформіну в печінку, але не впливає на його здатність зменшувати рівень глікованого гемоглобіну у хворих на цукровий діабет 2 типу. Крім того, в осіб із діабетом форма з уповільненим вивільненням, яка тривало затримується в кишечнику і має мінімальне системне всмоктування, так само ефективно знижує рівень глікемії, як і форма негайного вивільнення.

Є низка можливих механізмів кишкового впливу метформіну на метаболізм глюкози. Зокрема, препарат збільшує утилізацію глюкози в кишечнику; цей ефект підтверджено позитронно-емісійною томографією: значне поглинання фтордеоксиглюкози (ФДГ), особливо в товстій кишці, з помітним посиленням після 30 днів лікування, що зберігалося впродовж 48 год після відміни препарату. Збільшення поглинання ФДГ супроводжувалося посиленням фосфорилювання AMПK. Обидва ефекти спостерігалися лише в ентероцитах товстої кишки, де глюкоза в просвіті майже відсутня; це дозволяє припустити, що метформін збільшує її захоплення та системний метаболізм.

Іншим механізмом впливу є посилення секреції глюкагоноподібного пептиду-1 (ГПП-1), притаманне для форм як із негайним, так і зі сповільненим вивільненням.

У дванадцятипалій кишці щурів метформін пригнічує продукцію глюкози в печінці через ядро солітарного тракту, вагусні еференті волокна й активацію AMПK та ГПП-1 рецепторів (зв’язок «кишка – мозок – печінка») (рис.).

Іншим потенційним механізм кишкової дії метформіну є вплив на мікробіом кишечнику.

Запалення, старіння та вплив на мікробом

Метформін подовжує тривалість життя в нематод Caenorhabditis elegans. Удослідженнях на тваринах під впливом метформіну збільшувалася популяція бактерій виду Akkermansia в кишечнику, що супроводжувалося зменшенням запалення в жировій тканині та зниженням постпрандіальної гіперглікемії. Унещодавніх дослідженнях мікробіому кишечнику в людей із різних країн встановлено, що найчастіше метформін збільшує види Escherichia і зменшує види Intestinibacter. Відтак, зміни мікробіому при цукровому діабеті 2 типу пов’язані з метформіном, а не з діабетом, хоча їх причинно-наслідкове значення в терапевтичній користі метформіну потребує подальшого вивчення.

Метформін прямо впливає на запалення, зокрема на передачу сигналів NF-κB, зменшує перетворення моноцитів у макрофаги та пригнічує синтез прозапальних цитокінів; у хворих на цукровий діабет 2 типу зменшує відношення нейтрофілів до лімфоцитів – запальний маркер, що підвищує ризик смерті та серцевих подій. Одним із таких цитокінів є еотаксин-1, який сприяє віковій клітинній і тканинній дисфункції. Можливо, саме цим пояснюється здатність метформіну продовжувати тривалість життя ссавців. Іншими потенційними механізмами такого впливу є АМПК-залежні та незалежні механізми регуляції сигнального шляху mTOR – мішені рапаміцину ссавців.

Отже, метформін прямо або опосередковано впливає на печінку, знижуючи утворення глюкози. Впливаючи на кишечник, він посилює утилізацію глюкози, збільшує ГПП-1 та змінює мікробіом. На молекулярному рівні метформін пригнічує мітохондріальний дихальний ланцюг у печінці, активуючи AMПK, посилює чутливість до інсуліну через вплив на жировий обмін та знижує цАМФ, зменшуючи тим самим експресію глюконеогенних ферментів. Можливий також AMПK-незалежний вплив на печінку – пригнічення фруктозо-1,6-бісфосфатази AMФ. Ці механізми потребують подальшого вивчення та мають бути перевірені в людини за умов орального застосування препарату.

Стаття друкується в скороченні.

Rena G., Hardie G., Pearson E.R. The mechanisms of action of metformin. Diabetologia 2017; 60: 1577-1585. DOI 10.1007/s00125-017-4342-z

Переклала з англ. Ольга Королюк

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 22 (467), листопад 2019 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ендокринологія

16.06.2024 Урологія та андрологія Ендокринологія Визначний час для тестостерон-­замісної терапії

Минулий рік ознаменувався появою довгоочікуваних результатів дослідження американських науковців стосовно серцево-­судинної безпеки тестостерон-­замісної терапії у чоловіків із гіпогона­дизмом TRAVERSE. Згодом були оприлюднені результати аналізу в додаткових підгрупах дослідження, які стосувалися впливу такої терапії на стан передміхурової залози, ризик раку простати, показники анемії та інші кінцеві точки. Важливість даної інформації для практикуючих урологів, сексологів, лікарів первинної ланки важко переоцінити. На широко відомому науково-­освітньому інтернет-­ресурсі Medscape вийшло інтерв’ю з одним із провідних авторів дослідження, визнаним фахівцем у сфері сексуальної медицини, президентом Товариства сексуальної медицини Північної Америки, професором урології Медичного коледжу Бейлора (США) Мохітом Кхерою, у якому він розповідає, якою має бути тактика ведення таких хворих з урахуванням отриманих нових даних. Практична значимість представленої інформації визначається тим, що питання були сформульовані практикуючим лікарем-­урологом, фахівцем із сексуальної медицини Рейчел Рубін...

16.06.2024 Гастроентерологія Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Застосування пробіотиків у комплексній терапії цукрового діабету

Відповідно до нещодавніх даних, загальносвітова поширеність обох типів цукрового діабету (ЦД) різко зросла, сягнувши 465 млн дорослих пацієнтів віком 20-79 років. За розрахунками експертів, до 2030 р. цей показник зросте до 578 млн, а до 2045 р. – до 700 млн (Lin X. et al., 2020). Ці епідеміологічні тенденції підкреслюють виклики, які діабет кидає медико-науковому суспільству, і потребують безперервного удосконалення терапевтичних стратегій. ...

16.06.2024 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Особливості менеджменту предіабету в підлітків із надмірною масою тіла й ожирінням

Цукровий діабет (ЦД) 2 типу в дитячому й підлітковому віці – ​відносно нове захворювання. До 1980 р. єдиною формою ЦД у дітей і підлітків вважався ЦД 1 типу. Нині кількість дітей, які страждають на ЦД 2 типу, в усьому світі щорічно збільшується [1, 2]. Зростання числа підлітків із ЦД 2 типу на тлі надмірної маси тіла й ожиріння зафіксовано і в Україні [3]....

16.06.2024 Неврологія Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Хронічні ускладнення цукрового діабету: чи можемо ми зробити більше?

21 березня в рамках II Міжнародної школи «Сучасний лікар: від теорії до практики» професор кафедри ендокринології Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького, лікар-ендокринолог вищої категорії, доктор медичних наук Вікторія Олександрівна Сергієнко представила доповідь, присвячену хронічним ускладненням цукрового діабету (ЦД). Зокрема, було акцентовано увагу на причинах розвитку діабетичної полінейропатії (ДП), розглянуто клінічні варіанти цього ускладнення, діагностичні підходи та основні принципи лікування. Пропонуємо огляд цієї доповіді у форматі «запитання – відповідь»....