Сучасні погляди на лікування подагри

Стаття у форматі PDF

Науково-практична конференція Асоціації ревматологів України «Ревматологічні хвороби: сучасні проблеми лікування та забезпечення моніторингу», що відбулася в Києві 31 жовтня – ​1 листопада, включала низку тематичних пленарних засідань, наукових симпозіумів, круглих столів і майстер-класів. Окреме засідання було присвячено питанням діагностики та лікування подагри.

Доцент кафедри нефрології та нирковозамісної терапії Національної медичної академії післядипломної освіти (НМАПО) ім. П. Л. Шупика (м. Київ), кандидат медичних наук Стелла Вікторівна Кушніренко охарактеризувала ураження нирок при подагрі.

На початку виступу доповідач нагадала, що ураження нирок при подагрі слід розглядати як різновид хронічної хвороби нирок (ХХН). Відповідно до сучасних даних, потенційним клінічним біомаркером ХХН є співвідношення уромодулін/креатинін у сечі. Важливим моментом у лікуванні подагри є те, що уратознижувальна терапія виконує не лише протиподагричну, а й рено- та кардіопротекторну функцію.

Термін ХХН з’явився 2002 р., й у наш час усі ниркові захворювання, котрі тривають понад 3 міс, вважаються ХХН. Своєю чергою, поняття «хронічна ниркова недостатність» (ХНН) застосовується для пацієнтів, які перебувають на нирковозамісній терапії чи готуються до неї.

В основу класифікації ХХН покладено швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ). У нормі цей показник має перевищувати 90 мл/хв, тоді як за умови ниркової недостатності становить менш як 30 мл/хв. Оскільки після 45 років ШКФ у середньому знижується на 1 мл/хв на рік, для осіб старшого віку є прийнятними менші показники ШКФ – ​у межах 60-89 мл/хв.

Як слід визначати ШКФ? Проба Реберга – ​Тарєєва, формули Кокрофта – ​Голта та MDRD уже давно стали історичним минулим, і нині весь світ послуговується формулою CKD-EPI. Для дітей (до 18 років) використовується формула Schwartz, яка з’явилася 1976 р. й уже тричі підлягала модифікації. Для пацієнтів з ожирінням, кахексією, ампутованими кінцівками (та, відповідно, скороченим колом кровообігу) чутливим показником функції нирок є цистатин С. Із 2012 р. рекомендовано розраховувати ШКФ на основі цистатину С або за допомогою комбінованих формул із креатиніном і цистатином. При ХХН обов’язковим є визначення екскреції альбуміну. Із класифікацією змін цього показника найкраще ознайомлені ендокринологи, оскільки саме на рівні екскреції альбуміну ґрунтується встановлення стадії діабетичної нефропатії. Рівень екскреції альбуміну, котрий в Україні часто неправильно називають «тестом на мікроальбумінурію», не має перевищувати 30 мг/добу. Важливим показником є також співвідношення альбуміну та креатиніну, що після 18 років не має перевищувати 3 мг/ммоль незалежно від статі.

За статистичними даними, ознаки ХХН має кожна шоста-сьома людина у світі. Здебільшого причинами ХХН у дітей виступають вроджені вади розвитку нирок, а в дорослих – ​позаниркові захворювання, а саме цукровий діабет (ЦД) 2 типу й артеріальна гіпертензія (АГ). Не слід також забувати, що підґрунтям ХХН можуть стати порушення метаболізму сечової кислоти (СК).

Гіперурикемія являє собою підвищення вмісту СК у сироватці крові. Відповідно до настанов Європейської протиревматичної ліги (EULAR), верхня межа показника для жінок становить 360 мкмоль/л, а для чоловіків – ​420 мкмоль/л. Гіперурикемія тісно пов’язана не лише з подагрою, а й із ЦД, метаболічним синдромом (МС), хронічними формами ішемічної хвороби серця (ІХС). Саме СК є ключовою молекулою кардіоренального МС і незалежним фактором виникнення та прогресування ХХН. Безсимптомна гіперурикемія виявляється в кожної третьої-п’ятої людини, й, хоча подагра виникає лише у 20% із них, цей стан потребує прицільної уваги лікаря.

Існує кілька видів подагричного ураження нирок: гостра сечокисла нефропатія, уратний нефролітіаз (слід зауважити, що 40% пацієнтів з оксалатно-кальцієвим нефролітіазом також мають гіперурикемію), хронічний уратний тубулоінтерстиційний нефрит. Губчаста нирка традиційно розглядалась як вроджена патологія, проте в наш час зафіксовано такі випадки в молодих жінок, які з метою схуднення безконтрольно приймають діуретики та проносні.

Рекомендації EULAR вказують, що кожен пацієнт із гіперурикемією має отримати рекомендації стосовно модифікації способу життя, котра полягає в зниженні маси тіла, підвищенні фізичної активності, достатньому вживанні рідини, за потреби – ​у відмові від уживання алкоголю (насамперед пива) та певної їжі (м’ясо, морепродукти). Екзогенними джерелами пуринів також є чай, кава та чорний шоколад. Своєю чергою, розвитку подагри запобігають такі продукти, як гострий перець, імбир, лимон, куркума, крес-салат, вишневий сік, ананаси. Цікаво, що куріння зменшує частоту гострих нападів подагричного артриту. Причиною цього вважається те, що ціаніди сигаретного диму блокують ксантиноксидазу.

Кому слід призначати уратознижувальну терапію? Безперечно, пацієнтам із клінічно вираженою подагрою та сечокам’яною хворобою. Метою лікування в таких хворих є зниження кількості гострих подагричних атак, зменшення розміру тофусів, запобігання розвитку подагричної нефропатії. Крім того, існує велика група хворих на ЦД та МС, у яких задача уратознижувальної терапії полягає не в протидії подагрі, а в стримуванні прогресування ХХН і зниженні кардіоваскулярного ризику. Зниження вмісту СК забезпечує безпосереднє покращення функцій нирок, відновлення ефекту петльових діуретиків, зменшення необхідності в прийомі нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП). Ініціація уратознижувальної терапії рекомендується якомога раніше від моменту встановлення діагнозу, особливо в пацієнтів молодого віку (<40 років) або з дуже високим рівнем СК (>480 мкмоль/л) та/або із супутніми захворюваннями (порушення функції нирок, АГ, хронічна серцева недостатність (СН), ІХС).

Існує три основні напрями уратознижувальної терапії. Алопуринол і фебуксостат блокують ксантиноксидазу, протидіючи утворенню СК; пеглотиказа сприяє прямій деградації розчинних уратів, а урикозурики (бензбромарон, пробенецид, лезинурад, веринурад) – ​посиленню виведення солей СК. Концентрація СК, за якої необхідно розпочинати уратознижувальне лікування, є різною залежно від основного захворювання. Як уже було сказано, для ревматологів критичними цифрами є 360 мкмоль/л у жінок і 420 мкмоль/л у чоловіків; для фахівців урологічного профілю – ​380 мкмоль/л незалежно від статі. У Японії уратознижувальна терапія передбачена навіть при безсимптомній гіперурикемії на рівні 540 мкмоль/л.

Еволюція протиподагричних препаратів розпочалася з алопуринолу, що застосовується з 1963 р. У 1965 р. було відкрито урикозуричні властивості бензбромарону. Фебуксостат і колхіцин використовують із 2009 р., лезинурад – ​із 2015 р. Відомо, що уратознижувальну дію чинить низка препаратів (амлодипін, аторвастатин, фенофібрат, лоcартан), але це лише додатковий сприятливий вплив, що не забезпечує повномасштабного ефекту.

Фебуксостат являє собою селективний інгібітор ксантиноксидази з подвійним шляхом виведення. Важливо, що препарат не потребує корекції дози в пацієнтів похилого віку та хворих із порушеною функцією нирок. Із 2017 р. Управління з контролю якості продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA) дозволило застосування фебуксостату в пацієнтів із ХХН IV стадії, тобто тих, які готуються до гемодіалізу чи перитонеального діалізу. Застосування незалежно від їди 1 раз на добу забезпечує дуже високу прихильність пацієнтів до лікування. Цей засіб можна застосовувати одночасно з НПЗП, діуретиками, варфарином без корекції дози.

Ціль призначення фебуксостату залежить від того, який лікар його призначає. Для ревматолога основне – ​це зниження вираженості больового синдрому в майбутньому та зменшення кількості тофусів, для уролога – ​мінімізація ризику утворення конкрементів, для нефролога – ​гальмування прогресування ХХН. Але передусім фебуксостат дає можливість знизити ризик серцево-судинних катастроф. На відміну від алопуринолу, фебуксостат ефективний при надвисокому рівні СК. Додатковими перевагами фебуксостату над алопуринолом є кращий профіль безпеки у зв’язку із селективною блокадою ксантиноксидази. Масштабна доказова база препарату чітко підтверджує його ефективність не лише в зниженні СК, а й у покращенні ендотеліальної функції. Вітчизняні та закордонні дослідження продемонстрували, що зниження СК до рівня <360 мкмоль/л за допомогою фебуксостату забезпечує виразний ренопротекторний ефект, який підтверджується зростанням ШКФ і зниженням рівня екскреції альбуміну.

Отже, фебуксостат дає змогу запобігти нападам гострого подагричного артриту, зменшити розмір і кількість тофусів, мінімізувати ризик утворення каменів у нирках, сповільнити прогресування ХХН, знизити ризик виникнення серцево-судинних катастроф. Застосування фебуксостату забезпечує швидке досягнення цільового показника урикемії та подальший жорсткий контроль СК.

Аспірантка відділу некоронарних хвороб серця та ревматології ДУ «ННЦ «Інститут кардіології ім. М. Д. Стражеска» НАМН України» (м. Київ) М. Л. Пастернак представила аудиторії клінічний випадок тяжкого пацієнта з тофусною подагрою.

Пацієнт М. 66 років надійшов до відділення СН Інституту кардіології ім. М. Д. Стражеска 20.08.2019 р. зі скаргами на задишку при незначному фізичному навантаженні, набряки нижніх кінцівок, ортопное, загальну слабкість, серцебиття. З анамнезу відомо, що пацієнт страждає на фібриляцію передсердь із 1996 р. Істотне погіршення клінічного стану спостерігається з травня 2019 р. Постійно приймав карведилол, фуросемід, торасемід, еплеренон, ацетилсаліцилову кислоту в низькій дозі.

Під час огляду стан пацієнта тяжкий; артеріальний тиск (АТ) – ​85/60 мм рт. ст., частота серцевих скорочень – ​85-90 уд./хв; тони серця приглушені, аритмічні; при аускультації легень – ​різко ослаблене дихання справа в нижніх відділах; живіт м’який, неболючий; печінка виступає з-під краю реберної дуги на 2 см; набряки нижніх кінцівок до верхньої третини гомілок. У лабораторних аналізах при надходженні зафіксовано низку відхилень, зокрема швидкість осідання еритроцитів – ​31 мм/год, гемоглобін – ​102 г/л, СК – ​536 мкмоль/л. ШКФ за формулою CKD-EPI становила 63 мл/хв. Ехокардіографія виявила мінімальний гідроперикард, значне зниження загальної скоротливості лівого шлуночка (фракція викиду – ​26%), дилатацію лівого передсердя та шлуночка, відносну мітральну недостатність і трикуспідальну недостатність ІІ стадії.

Остаточний клінічний діагноз: «Ішемічна хвороба серця, безбольова форма. Міокардитичний кардіосклероз. Постійна форма фібриляції передсердь, тахісистолічний варіант. Оцінка за шкалою CHA2DS2VASc – ​3 бали, HAS-BLED – ​2 бали. Блокада лівої ніжки пучка Гіса. Шлуночкова екстрасистолія, групова; нестійка шлуночкова тахікардія (за даними холтерівського моніторування електрокардіограми від 21.08.2019 р.). Гостро декомпенсована СН від 20-28.08.2019 р. Гідроперикард. Відносна мітральна недостатність ІІ стадії. Трикуспідальна недостатність ІІ стадії. СН ІІБ стадії зі зниженою фракцією викиду лівого шлуночка. Правобічний гідроторакс». Було призначено таке лікування: фуросемід, еплеренон, карведилол, ривароксабан, аторвастатин, аміодарон, торасемід, фосфокреатинін натрію, левофоксацин, цефтазидим, лакто- та біфідобактерії, адеметіонін.

Після п’яти днів діуретичної терапії стан пацієнта покращився; задишка, набряки та серцебиття зменшилися, проте 25.08.2019 р. у хворого виникли раптовий сильний біль, почервоніння та набряк великого пальця правої стопи. Під час огляду ревматолог виявив тофуси на кистях і стопах, у ділянках ліктьових суглобів і встановив попередній діагноз «Тофусна подагра. Гострий подагричний артрит».

Пацієнт приймав сечогінні препарати впродовж 21 року, на проблемах із суглобами уваги не акцентував, не обстежувався та не лікувався. Після дообстеження було встановлено такий ревматологічний діагноз: «Хронічний подагричний артрит, поліартрит, нападоподібний перебіг (загострення від 25.08.2019 р.), активність ІІ стадії, рентгенологічна стадія ІІІ, функціональна недостатність суглоба ІІ стадії. Тофуси в ділянці міжфалангових суглобів кистей і стоп. Мікронефролітіаз».

Відповідно до рекомендацій EULAR (2016), лікування гострого подагричного артриту передбачає застосування колхіцину (навантажувальна доза – ​1 мг, через 1 год – ​ще 0,5 мг); НПЗП (разом з інгібіторами протонної помпи); пероральних глюкокортикоїдів (30-35 мг ГК за преднізолоном) упродовж 3-5 днів; внутрішньосуглобові ГК; блокатори інтерлейкіну‑1 (у разі неефективності перелічених вище препаратів або протипоказань до них).

Що стосується уратознижувальної терапії, то препаратом першої лінії є алопуринол, другої – ​фебуксостат, третьої – ​урикозуричні засоби, четвертої – ​комбінації фебуксостату з урикозуриками. При рефрактерній подагрі призначається пеглотиказа.

З огляду на стан серцево-судинної системи пацієнту М. було призначено фебуксостат (початкова доза – ​40 мг із поступовим збільшенням до 80 мг під контролем СК). Зважаючи на наявність тофусів, цільовий рівень урикемії становив 300 мкмоль/л.

Доповідач підсумувала: при лікуванні подагри в пацієнтів із СН варто враховувати наявність застійних явищ і ХНН, що обмежує застосування НПЗП та ГК. НПЗП не є препаратами першої лінії для лікування гострого подагричного артриту в пацієнтів із СН. Альтернативою можуть бути внутрішньосуглобові ГК. Для запобігання атакам гострого подагричного артриту слід призначати уратознижувальну терапію в адекватних дозах.

Доцент кафедри терапії та ревматології НМАПО ім. П. Л. Шупика, кандидат медичних наук Анна Сергіївна Крилова присвятила свій виступ перспективам застосування колхіцину при хворобах суглобів. Колхіцин є засобом першої лінії для усунення гострого подагричного артриту та профілактики подальших нападів. За хімічною природою колхіцин являє собою алкалоїд, який отримують шляхом багаторазової екстракції з насіння пізньоцвіту. Протизапальний ефект колхіцину зумовлений дезінтеграцією мікротубул нейтрофілів та інгібуванням їх міграції. Крім того, колхіцин порушує функції нейтрофілів шляхом пригнічення синтезу супероксидних аніонів. Після однієї дози колхіцину продукція супероксидів залишається пригніченою впродовж доби, тому низькі дози препарату ефективні в терапії подагричного артриту завдяки тривалому інгібуванню продукції супероксидів. Біологічні впливи колхіцину є дозозалежними.

Рекомендації Американської колегії ревматологів (ACR) вказують, що препаратами першої лінії при гострому подагричному артриті є колхіцин, НПЗП та ГК. Вибір препарату ґрунтується на наявності комобідних станів і спільному рішенні пацієнта та лікаря.

За умови гострої подагри колхіцин у низьких дозах (1,2 мг якомога раніше з подальшим застосуванням 0,6 мг через 1 год) є ефективним і добре переноситься. Лікування може тривати 7-10 днів або до повного усунення нападу. Колхіцин у високих дозах не показаний і не має призначатися.

Існують окремі невеликі дослідження застосування колхіцину при бульозному епідермолізі, синдромі Світа, рецидивному афтозному стоматиті, хронічній кропив’янці, актинічному кератозі, онкологічних хворобах.

Завідувач кафедри пропедевтики внутрішньої медицини № 2 Національного медичного університету ім. О. О. Богомольця (м. Київ), доктор медичних наук, професор Віталій Євгенович Кондратюк звернув увагу слухачів на проблему кишкового дисбіозу у хворих на подагру.

Канадське дослідження виявило, що пацієнти з подагрою підлягають госпіталізації вдвічі частіше, ніж хворі на ревматоїдний артрит, і фінансові витрати на лікування перших також є більшими. Основна небезпека подагри – ​це її ендокринологічні, нефрологічні та кардіоваскулярні несприятливі наслідки. Для запобігання нападам подагри, формуванню тофусів, розвитку уратної артропатії та нефропатії застосовується уратознижувальна терапія, проте в значної кількості пацієнтів повна доза алопуринолу (300 мг/добу) може бути недостатньою для досягнення цільового рівня СК.

Труднощі лікування подагри включають низьку прихильність до терапії, часту наявність коморбідних станів, високий ризик міжлікарських взаємодій зі збільшенням їх токсичності та зростанням урикемії, малі можливості використання генетичного тестування з метою запобігання побічним явищам, недотримання низькопуринової дієти. Крім того, збільшення дози алопуринолу асоціюється зі зростанням кардіоваскулярного ризику. Ще одною проблемою є дисбіоз кишечнику внаслідок як подагри, так і застосування НПЗП, ГК та інгібіторів протонної помпи.

Загалом кількісний та якісний склад мікрофлори людини є маркером її здоров’я й чутливим індикатором гомеостазу. Кожна людина має унікальну мікрофлору, котра залежить від віку, особливостей режиму та характеру харчування, складу сім’ї, кількості та характеру наявних хвороб, особливостей їх лікування, етнічних і регіональних характеристик, уживання алкоголю, куріння, наявності стресів. Кишковий мікробіом розглядають як додатковий орган людини. Цей «орган» має масу 1,5-2,5 кг і містить 10¹⁴ бактерій у 1 г. Мікробіом включає окремо бактеріом, віром, фагобіом, міком і протозойну складову.

Клінічна маніфестація порушень кишкового мікробіому включає функціональні розлади з боку кишечнику, синдром подразненого кишечнику, часті загострення хронічних хвороб, алергічні захворювання, зростання ризику порушень вуглеводного, ліпідного та пуринового обміну, автоімунні хвороби. Цікаво, що застосування біфідо- та лактобактерій сприяє зниженню запалення й урикемії.

Метою авторського дослідження доповідача було підвищення ефективності лікування первинної подагри шляхом включення до комплексної терапії синбіотика на основі виявлених дисбіотичних порушень із боку товстого кишечнику. Цей синбіотик включав Lactobacillus bulgaricus, Streptococcus thermophilus, Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium spp. та інулін. На тлі 3-місячної терапії в групі синбіотика рівень СК знизився на 18,7%, а в контрольній групі – ​на 13,3%. Цільового рівня СК досягли 21% пацієнтів групи контролю та 40% – ​групи синбіотика. В основній групі було зафіксоване стале зниження концентрації С-реактивного протеїну та прозапальних цитокінів. Пацієнти групи синбіотика також відзначили зменшення частоти диспептичних явищ, абдомінального болю, розладів дефекації (закрепу, проносу), рефлюкс-синдрому.

Отже, хворим на подагру притаманне виражене порушення фекальної мікробіоти, що характеризується поєднанням дефіциту захисної мікрофлори (лакто- та біфідобактерій) і підвищенням рівня облігатних анаеробів, ентеробактерій зі зміненими біологічними властивостями, грампозитивних коків і грибів роду Candida. Корекція мікробіоти у хворих на подагру за допомогою синбіотика супроводжується вираженішим уратознижувальним і протизапальним ефектом, а також покращенням якості життя.

Доцент кафедри внутрішніх хвороб стоматологічного факультету Національного медичного університету ім. О. О. Богомольця, кандидат медичних наук Наталія Петрівна Козак ознайомила аудиторію з особливостями коморбідного перебігу гіперурикемії та ЦД у рамках МС.

Гіперурикемія є незалежним фактором ризику АГ, у тому числі в пацієнтів без МС, і зростання кардіоваскулярної смертності в 1,77 раза (Feig D. J. et al., 2008; Kleber M. E. et al., 2015). Цей стан активує ендотеліальну дисфункцію та призводить до розвитку й посилення атеросклерозу. Гіперурикемія також є чинником прогресування ХХН і прогностичним маркером її несприятливого перебігу (Kung D. H. et al., 2002; Tsai C. - ​W. et al., 2018). Навіть безсимптомна гіперурикемія асоціюється з прогресуванням МС і формуванням проатерогенних дисліпідемій (Puig J. G. et al., 2008). Збільшення концентрації СК на 1 мг/дл збільшує ймовірність розвитку ЦД 2 типу на 17% (Kodama S. et al., 2009).

Попередні результати авторського дослідження за участю 158 пацієнтів із ЦД 1 та 2 типу виявили гіперурикемію в 38,9% учасників із ЦД 1 типу та 65,4% хворих на ЦД 2 типу. Поєднання гіперурикемії та ЦД 1 типу характеризувалося більшою частотою виявлення й тяжчим перебігом АГ, ІХС, СН; частішими епізодами декомпенсації ЦД та його ускладнень (кетоацидотичних і гіпоглемічних станів); погіршенням стану кісткової тканини (розвитком остеопорозу й остеопенії). За умови поєднання гіперурикемії та ЦД 2 типу також частіше виникали кардіоваскулярні захворювання. Підвищення рівня СК при АГ асоціювалося зі збільшенням індексу маси міокарда лівого шлуночка та порушенням процесів його релаксації (діастолічна дисфункція). Було виявлено статистично достовірний зв’язок між рівнем СК, окружністю талії, рівнем АТ і концентрацією тригліцеридів у сироватці крові.

Сьогодні лікарі різних спеціальностей зацікавилися такою групою препаратів, як інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу. Ці препарати зменшують реабсорбцію глюкози, що пройшла фільтрацію в канальцях нирок, і, відповідно, збільшують її виведення із сечею. Сечогінний ефект цієї групи засобів сприяє зниженню АТ, а збільшення втрат глюкози забезпечує зниження маси тіла. Ще одним сприятливим ефектом гліфлозинів є зниження вмісту СК у сироватці крові.

Автори зробили такі висновки: 1) поєднання гіперурикемії та ЦД обох типів збільшує частоту розвитку та прогресування коморбідних станів кардіологічного й нефрологічного профілю, артропатій, остеопенії та остеопорозу, а також взаємообтяжує перебіг обох захворювань; 2) при лікуванні пацієнтів цієї категорії слід намагатися досягти цільових рівнів глюкози, ліпідів, СК, АТ; 3) за наявності гіперурикемії та ЦД 2 типу доцільно застосовувати інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу, що дає змогу зменшити використання урикодепресорних препаратів; 4) у пацієнтів із гіперурикемією та ЦД 1 типу доцільно активно проводити діагностику стану кісткової тканини, а за необхідності – ​його корекцію.

Підготувала Лариса Стрільчук

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 22 (467), листопад 2019 р.