Роль біологічної терапії у лікуванні хворих із запальними захворюваннями шлунково-кишкового тракту

Стаття у форматі PDF

21-22 листопада в конференц-холі «ДЕПО» (м. Київ) відбулася Національна науково-практична конференція з міжнародною участю «Запальні та функціональні захворювання кишечнику». Захід пройшов за підтримки Міністерства охорони здоров’я України, Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, Української гастроентерологічної асоціації, Асоціації дієтологів України, Асоціації колопроктологів України, Асоціації педіатрів-гастроентерологів і нутриціологів України, Європейської організації з вивчення хвороби Крона і коліту. Ключовою темою форуму став мультидисциплінарний підхід до діагностики та лікування гастроентерологічних захворювань.

Про біологічну терапію у лікуванні пацієнтів із запальними захворюваннями кишечнику та позакишковими ураженнями розповів завідувач кафедри клінічної імунології, алергології та загального догляду за хворими Тернопільського національного медичного університету імені І.Я. Горбачевського, доктор медичних наук, професор Ігор Ярославович Господарський.

– Імунобіологічні препарати (медичні імунобіологічні препарати, МІБП) – ​це лікарські засоби, призначені для проведення специфічної профілактики (імунопрофілактики), діагностики та лікування, діючі речовини яких мають біологічне походження або є штучно синтезованими за допомогою біотехнологій аналогами природних речовин. Серед МІБП, що нині використовуються в різних галузях медицини, загальновідомими є моноклональні антитіла, імуноглобуліни, вакцини, анатоксини, цитокіни, інтерлейкіни, інтерферони-α, ‑β і -γ. 

У 1984 р. за відкриття гібридомної технології отримання моноклональних антитіл (абсолютно ідентичних молекул імуноглобуліну G) будь-якої спрямованості, що можуть бути використані як з діагностичною, так із лікувальною метою, Нільс Єрне, Георг Келер та Сезар Мільштейн одержали Нобелівську премію з медицини та фізіології. Сьогодні препарати для біологічної терапії також виробляються за допомогою технологій рекомбінантної ДНК (рДНК-технологія), іморталізації В-лімфоцитів або інших технологій (наприклад, технології відображення, генетичної модифікації тварин).

Моноклональні антитіла широко використовують для діагностики вагітності, гепатитів, грипу, герпес-вірусів, стрептококової та хламідійної інфекції, пухлинних антигенів, визначення показників імунограми, групи крові тощо. З терапевтичною метою імунобіологічні лікарські засоби призначають при псоріазі, лейкозі та лімфомі, майже при всіх ревматологічних захворюваннях, аутоімунній патології в гастроентерології, розсіяному склерозі, бронхіальній астмі, остеопорозі, нестабільній рефрактерній стенокардії, хворобі Альцгеймера, вірусних захворюваннях (противірусні моноклональні препарати), амілоїдозі, з метою запобігання відторгненню трансплантата, при коронаропластиці, ангіопластиці та в інших галузях медицини.

Управління з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів США (FDA) у 2007 р. затвердило для клінічного застосування 23 моноклональні антитіла, на сьогодні синтезовано та схвалено сотні брендів і генериків (біосимілярів). Водночас виникла проблема, пов’язана з тим, що багато отриманих у різних лабораторіях МІБП, які розпізнають одні й ті самі молекули, мали різні найменування. Вирішенню цієї проблеми сприяло створення класифікації моноклональних антитіл за походженням, модифікацією будови (імунотоксини, кон’югати з радіоізотопами, антитіла з подвійною специфічністю), поверхневими рецепторами, на які спрямова дія (СD-маркери, рецептори інтерлейкінів – ​IL, фактор некрозу пухлини, молекули клітинної адгезії), галуззю медицини, де вони застосовуються (онкологія, трансплантологія, терапія аутоімунних захворювань, лабораторна діагностика). За походженням розрізняють мишачі моноклональні антитіла (на 100% представлені фрагментами імуноглобулінів мишей), химерні (комбінація варіабельних регіонів генів мишачих антитіл, відповідальних за зв’язування антигену, з константними регіонами генів людських імуноглобулінів у співвідношенні 30 до 70%), гуманізовані (містять лише 5-10% мишачого протеїну), людські (повністю людські антитіла). Для полегшення розпізнавання препаратів моноклональних антитіл зазначено, що всі вони мають закінчення «-маб»: мишачі – ​«-омаб», химерні – ​«-ксимаб», гуманізовані – ​«-зумаб», повністю людські – ​«-умаб».

Сьогодні для лікування запальних захворювань кишечнику (ЗЗК) залежно від тяжкості перебігу хвороби використовують step-up стратегію, яка передбачає при неефективності стартової терапії послідовне додавання сильніших фармакологічних препаратів для досягнення індукції та підтримання ремісії. Так, пацієнтам з легким перебігом неспецифічного виразкового коліту (НВК) як терапію першої лінії призначають похідні 5-аміносаліцилової кислоти, при середньому та тяжкому перебігу додають кортикостероїди, імуносупресанти. Тільки після вичерпання можливостей стероїдної терапії та імуномодуляторів рекомендують біологічну терапію (моноклональні антитіла до фактора некрозу пухлини, блокатори інтегринів, зокрема ведолізумаб), за необхідності – ​хірургічне втручання (Kornbluth et al., 2010). 

Кортикостероїди ефективно знижують продукцію прозапальних цитокінів, перешкоджають залученню імунних клітин у запалення, але мають несприятливий профіль безпеки. Тривале застосування гормонів системної дії асоціюється з великою кількістю побічних реакцій (інфекційні захворювання, метаболічні порушення, артеріальна гіпертензія, депресія, остеопороз), а при хворобі Крона (ХК) достовірно збільшується ймовірність хірургічних ускладнень (H. Sales-Campos et al., 2015; K. Saag et al., 2014; C. Prantera, 2013). Опубліковані результати лікування пацієнтів із ЗЗК, у яких протягом 12 міс постійно використовували кортикостероїди. Стійку ремісію відзначали у 32% пацієнтів із ХК та 49% з НВК, стероїдзалежна форма розвинулась відповідно у 28 та 22% хворих, потреба у хірургічному втручанні виникла у 38 та 28% випадків (W.A. Faubion et al., 2001). Нині системні кортикостероїди рекомендовано використовувати короткими курсами для швидкого досягнення ремісії захворювання, а для її підтримки підбирати інші групи лікарських засобів.

Впровадження біологічної терапії при ЗЗК розпочалося в 1998 р. зі схвалення інфліксимабу (химерного моноклонального антитіла з високою активністю щодо блокування фактора некрозу пухлини) для лікування рефрактерної ХК. Відтоді для досягнення та підтримки ремісії у пацієнтів з НВК та ХК синтезовані нові моноклональні антитіла інгібіторів фактора некрозу пухлини (адалімумаб, голімумаб) та розроблені сучасні класи МІБП, які вже дозволені FDA або перебувають на етапі клінічних досліджень. Новими напрямами терапії при ЗЗК є інгібітори інтегринів і молекул адгезії MAdCAM‑1 (впроваджений у практику ведолізумаб), інгібітори IL-12/23 (устекінумаб), інгібітори янус-кінази (тофацитиніб), модулятори рецепторів S1P (на етапі клінічних досліджень), інгібітори фосфатидилестерази‑4 PDE4 (досліджуються).

Вагомими недоліками використання інгібіторів фактора некрозу пухлини є часта втрата відповіді на лікування внаслідок вироблення організмом антиантитіл, тобто власних антитіл проти моноклональних препаратів. Первинна відсутність відповіді на ці препарати в клінічних дослідженнях зафіксована у 30% хворих, 20% пацієнтів втрачали відповідь на лікування протягом 1-го року, ще 13% – ​щороку надалі, що зумовлювало необхідність їх переведення на інші препарати (H. Yanai et al., 2011). Своєчасна ідентифікація осіб з можливою відсутністю клінічної відповіді на інгібітори фактора некрозу пухлини допомогає визначити необхідність супутньої імуносупресії, вибору оптимальної дози, моніторингу за дією лікарського засобу.

На сьогодні існують методи прогнозування ефективності цих препаратів. За відсутності терапевтичного ефекту від інгібіторів фактора некрозу пухлини можна призначати біологічні агенти іншого класу. У таких випадках при ревматоїдному артриті добре «працюють» інші моноклональні антитіла: до IL‑1 – ​анакінра, до IL‑6 – ​тоцилізумаб, до IL‑17 – ​іксекізумаб, секукінумаб, антилімфоцитарні моноклональні антитіла до Т-клітин (CTLA4) – ​абатацепт та B-клітин (anti-CD20Ab) – ​ритуксимаб; при ХК, НВК альтернативним варіантом є високоефективні антиінтегринові моноклональні антитіла – ​ведолізумаб.

Враховуючи великий вибір МІБП для лікування пацієнтів із ЗЗК, постало питання: яким препаратам надавати перевагу? Традиційно вважали, що стартувати завжди потрібно з інгібіторів фактора некрозу пухлини і тільки за їх неефективності переходити на інші препарати.

Тепер є диференційований підхід з урахуванням того, що аутоімунні захворювання завжди характеризуються певною системністю ураження. Для вибору ефективного моноклонального антитіла необхідно зіставити наявність і вираженість позакишкових проявів (спондиліту, вираженого суглобового синдрому) з активністю процесу в кишечнику (визначення рівня кальпротектину), що потребує тісної співпраці гастроентеролога, ревматолога та клінічного імунолога.

При високій активності позакишкових проявів і низькій активності запалення в травному тракті перевагу надають таким лікарським засобам: інгібіторам фактора некрозу пухлини (інфліксимаб, адалімумаб, голімумаб), інгібіторам янус-кінази (тофацитиніб), метотрексату/сульфасалазину, а також призначають короткі індукційні курси системних кортикостероїдів. 

При домінуванні симптомів ураження кишечнику при НВК необхідно починати з уведення месалазину, інгібіторів янус-кінази (тофацитиніб), топічних кортикостероїдів (будесонід) або антиінтегринових моноклональних антитіл (ведолізумаб – ​Ентивіо^®). Метааналіз даних показав вищу частоту клінічної ремісії та загоєння слизової оболонки при лікуванні пацієнтів з НВК ведолізумабом порівняно з інгібіторами фактора некрозу пухлини (D. Faleck et al., 2018). Нещодавно опубліковані результати першого прямого порівняння використання МІБП у пацієнтів з виразковим колітом (S. Schreiber et al., 2019) також доводять більшу ефективність ведолізумабу порівняно з адалімумабом.

В Україні зареєстрований оригінальний селективний кишковий імуносупресивний біологічний препарат для внутрішньовенного застосування з діючою речовиною ведолізумаб під торговою маркою Ентивіо^® (Entуvio) від біофармацевтичної компанії Takeda Pharmaceutical Company Limited. Лікарський засіб є гуманізованим моноклональним антитілом, яке специфічно зв’язується з трансмембранним рецептором інтегринів-α4β7, що експресується переважно на лімфоцитах пам’яті класу Т-хелперів. Зв’язуючись з інтегрином-α4β7 лейкоцитів, ведолізумаб блокує його активацію та адгезію до ліганда слизової оболонки кишечнику MAdCAM‑1, що перешкоджає міграції Т-лімфоцитів у тканини шлунково-кишкового тракту (L. Peyrin-Biroulet et al., 2008). Тому Ентивіо^® ще називають інгібітором міграції лімфоцитів. Це призводить до зменшення кількості імунних клітин, необхідних для розвитку запалення, характерного для НВК та ХК. Селективність дії Ентивіо^® (лише в кишечнику) дозволяє досягти сприятливого профілю безпеки, меншої частоти побічних ефектів, пов’язаних з імуносупресією.

Згідно з даними систематичних оглядів і метааналізів популяційних досліджень, використання біологічної терапії у пацієнтів із ЗЗК дозволило достовірно знизити частоту оперативних втручань (A.D. Frolkis et al., 2013). Є переконливі дані, що застосування моноклональних антитіл на ранніх стадіях хвороби може бути високоефективним і сприяти настанню клінічної ремісії в певної кількості пацієнтів.

Підготувала Вікторія Бандалетова

UA/EYV/1219/0038 

Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 4 (54), 2019 р.