1 квітня, 2015

Роль спазмолитиков в лечении синдрома раздраженного кишечника

Автори:

Алексей Терещенко

A. Annahazi, R. Roka, A. Rosztoczy, T. Wittmann, Венгрия

Синдром раздраженного кишечника (СРК) – хроническое гастроинтестинальное расстройство с высокой распространенностью (около 11,2% популяции). СРК оказывает значительное негативное влияние на качество жизни, связанное со здоровьем, снижает продуктивность труда и ассоциируется с большими экономическими потерями. Кроме того, СРК отрицательно влияет на взаимодействие между врачом и пациентом, поскольку неэффективный контроль симптомов уменьшает кредит доверия к врачу и вынуждает больного искать альтернативные способы лечения. СРК отличается длительным течением и высокой частотой рецидивов: через 1 год и 7 лет с момента установления диагноза тот же профиль симптомов сохраняется более чем у половины пациентов, еще у 25% больных наблюдаются персистирующие слабовыраженные симптомы. С учетом этого эффективный долгосрочный контроль симптомов СРК имеет большую экономическую значимость во всех странах мира; тем не менее в клинических испытаниях лекарственных препаратов наблюдалась очень высокая частота рецидивов заболевания. Несмотря на интенсивные научные исследования, направленные на поиск новых подходов к лечению, имеющиеся терапевтические возможности преимущественно фокусируются на подавлении симптомов, и долгосрочная эффективность по сравнению с плацебо доказана лишь для нескольких препаратов.

На протяжении последних десятилетий в лечении СРК используются спазмолитики – неоднородная группа препаратов, таких как прямые релаксанты гладких мышц (параверин, мебеверин, масло мяты перечной), антихолинергические средства (бутилскополамин, гиосцин, циметропия бромид, пирензепин) и блокаторы кальциевых каналов (алверина цитрат, отилония бромид, пинаверия бромид). Эти препараты применяются с целью уменьшения неприятных симптомов, связанных с дефекацией, путем увеличения времени транзита, улучшения консистенции стула и снижения его частоты. Фармакологические эффекты спазмолитиков не всегда понятны, и многие препараты обладают несколькими механизмами действия. Тем не менее метаанализы исследований, в которых сравнивались спазмолитики с плацебо или другими методами лечения, единогласно подтверждают положительные эффекты этих препаратов, а также их исключительно благоприятный профиль безопасности. Недавние сообщения о побочных реакциях, таких как запор, ишемический колит и даже летальный исход, послужили причиной отзыва с рынка антагониста 5-НТ3-рецепторов алосетрона; антагонист 5-НТ3/агонист 5-НТ4-рецепторов цизаприд был отозван во многих странах из-за сообщений о фатальных желудочковых аритмиях. Следовательно, применение спазмолитиков в настоящее время рассматривается как перспективный и рациональный подход в лечении СРК.
Диагностические критерии СРК основаны на Римском консенсусе III и включают повторяющуюся боль или дискомфорт в животе в течение не менее 3 дней в месяц на протяжении предыдущих 3 мес, связанные с двумя или более из следующих симптомов: облегчение после дефекации; начало, связанное с изменением частоты стула; начало, связанное с изменением консистенции стула. Данные критерии должны соблюдаться в течение предшествующих 3 мес, при этом с момента первой манифестации симптомов до установления диагноза должно проходить не менее 6 мес. В зависимости от доминирующего симптома со стороны кишечника СРК можно классифицировать на СРК с запором (СРК-З; 20-30% пациентов), СРК с диареей (СРК-Д; 20-30% пациентов) и СРК с запором и диареей – смешанный вариант (СРК-С; до 45% пациентов).
В настоящем обзоре рассматриваются имеющиеся на сегодня данные относительно эффективности и безопасности современных спазмолитиков в лечении СРК с акцентом на плацебо-контролируемые исследования, в которых применялись строгие критерии отбора пациентов (табл.).

Потенциалзависимые кальциевые каналы
Потенциалзависимые кальциевые каналы – ионные каналы, которые отвечают за вход кальция в клетку в ответ на деполяризацию мембраны и регулируют ряд внутриклеточных процессов, таких как сократимость, секреция, нейротрансмиссия и экспрессия генов в различных клетках. Традиционно кальциевые каналы классифицируют в зависимости от осуществляемого по ним тока и фармакологических свойств. Кальциевые каналы L-типа (от англ. long-lasting – «длительно сохраняющиеся») обеспечивают удлиненный ток при сильных деполяризациях и, как правило, ингибируются дигидропиридиновыми производными. Кальциевый ток по каналам L-типа имеет ключевое значение для мышечных и эндокринных клеток, в которых они отвечают за сократимость и секрецию. В нейронах и пейсмейкерных клетках эти токи могут активироваться при более низких значениях мембранного потенциала. Каналы N-типа (от англ. neuronal – «нейронные») также являются длительнодействующими, однако они полностью инактивируются только при сильных отрицательных потенциалах и активируются при сильных деполяризациях; каналы этого типа не ингибируются дигидропиридинами. В клетках Пуркинье было идентифицировано еще три типа кальциевых каналов. Ток по каналам Р-типа блокируется низкими концентрациями ω-агатоксина, а каналы Q-типа реагируют только на его высокие концентрации. По каналам R-типа (от англ. resistant – «резистентный») проходят резидуальные токи, резистентные ко всем известным антагонистам кальция на момент их открытия. Наконец, кальциевые каналы Т-типа (от англ. transient – «транзиторный») характеризуются низкой и транзиторной проводимостью и активируются при слабой деполяризации. Токи по этим каналам отвечают за модулирование потенциала действия и поддержание пейсмейкерной активности.

Флороглюцинол
Экспериментальные исследования. Флороглюцинол и его метилированная форма триметилфлороглюцинол – фенольные производные с неспецифическими спазмолитическими свойствами. Механизм действия препарата, наиболее вероятно, обусловлен прямым ингибированием потенциалзависимых кальциевых каналов в гладких мышцах, а также модулированием высвобождения простагландинов и оксида азота. Несмотря на то что флороглюцинол уже давно применяется в клинической практике в качестве спазмолитического и обезболивающего средства при урогенитальных и гастроинтестинальных расстройствах, в ранних экспериментальных исследованиях на анестезированных крысах препарат не влиял на сократимость двенадцатиперстной, подвздошной и толстой кишки, а в исследованиях на анестезированных собаках комбинация флороглюцинола и триметилфлороглюцинола не предотвращала ацетилхолининдуцированную сократимость толстой кишки.
Клинические исследования. Как и в исследованиях на животных, у человека комбинация флороглюцинола и триметилфлороглюцинола не оказывала видимого эффекта на гиперподвижность восходящего отдела ободовой и сигмовидной кишки, вызванную неостигмином. Тем не менее в исследовании с участием 20 пациентов с СРК флороглюцинол, вводимый внутривенно, эффективно уменьшал постпрандиальную моторику ректосигмоидного отдела после тестового приема пищи по сравнению с плацебо. В другом исследовании у больных с СРК флороглюцинол ингибировал фазные сокращения, вызываемые интратекальным введением глицерина, однако не влиял на тонус толстой кишки. В открытом исследовании, включившем 100 пациентов с СРК, диагностированным в соответствии с Римскими критериями II, флороглюцинол назначался перорально в дозе 50 мг 3 раза в сутки на протяжении 2 мес. У 68 больных, завершивших наблюдение, отмечено значительное уменьшение абдоминальной боли, вздутия, частоты стула в сутки, ургентных позывов, прохода слизи по прямой кишке и ощущения неполного опорожнения. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании изучали эффекты флороглюцинола/триметилфлороглюцинола (62,2 мг + 80 мг 3 раза в сутки) и плацебо, назначаемых на 7 дней, у 307 пациентов с диагнозом СРК, установленным по Римским критериям II. Относительное уменьшение интенсивности боли и частота ответа были значительно выше в группе активной терапии по сравнению с группой плацебо. Терапевтический эффект флороглюцинола/триметилфлороглюцинола сохранялся вплоть до 7-го дня у большего количества пациентов по сравнению с больными, получавшими плацебо. По частоте и тяжести побочных эффектов группы не различались. Наконец, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 72 пациентов с СРК-Д, диагностированным по Римским критериям III, после 1-недельного вводного периода рандомизировали для получения плацебо или флороглюцинола (80 мг) 3 раза в сутки в течение 14 дней. Количество пациентов, отметивших умеренное или более выраженное улучшение по шкале субъективной глобальной оценки, было значительно большим в группе флороглюцинола по сравнению с группой плацебо как на протяжении 2-недельной терапии, так и при последующем 1-недельном наблюдении. Флороглюцинол значительно снижал частоту стула. Кроме того, в группе флороглюцинола отмечено статистически значимое улучшение отдельных симптомов и консистенции стула. В отношении безопасности флороглюцинола во французском эпидемиологическом исследовании не получено каких-либо указаний на то, что препарат обладает тератогенными свойствами у человека.

Альверина цитрат
Экспериментальные исследования. Альверина цитрат – спазмолитик, ингибирующий захват кальция и модулирующий активность гладкомышечных клеток. В экспериментальном исследовании на анестезированных кошках было установлено, что альверин действует на чувствительные окончания блуждающего нерва в гастроинтестинальном тракте, снижая ответ рецепторов на механические и химические стимулы. Поскольку химически индуцированные ответы и сокращения гладких мышц являются кальцийзависимыми, сниженная чувствительность к химическим стимулам и миорелаксация могут объясняться уменьшением входа кальция в клетку. Кроме того, препарат также может обладать кальцийнезависимым механизмом действия, в частности селективным антагонизмом в отношении 5-НТ1А-рецепторов. В более высоких дозах альверин может подавлять как частоту, так и амплитуду мышечных сокращений; тем не менее маловероятно, что препарат буде применяться в таких дозах в клинической практике.
Клинические исследования альверина цитрата немногочисленны. В исследовании, проведенном в трех клинических центрах Великобритании, после 2-недельного скринингового периода пациентов с СРК, диагностированным по модифицированным Римским критериям, рандомизировали для получения альверина цитрата 120 мг 3 раза в сутки или плацебо на протяжении 12 нед. Абдоминальная боль и дискомфорт, вздутие и общее самочувствие несколько улучшались в группе альверина по сравнению с группой плацебо, однако разница не достигла статистической значимости. Этот результат частично может объясняться выраженным эффектом плацебо, иногда достигающим 70%. В отношении безопасности у пациентов, получавших плацебо, частота побочных эффектов была выше, чем у больных группы альверина цитрата (48,1 vs 39,6% соответственно), при этом тяжелые побочные реакции не регистрировались. Комбинация альверина цитрата с симетиконом изучалась в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, выполненном в 17 клинических центрах Венгрии и Польши. В целом 412 пациентов с диагнозом СРК, установленным по Римским критериям III, получали комбинацию альверина цитрата 60 мг и симетикона 300 мг либо плацебо 3 раза в сутки на протяжении 4 нед. Активная терапия ассоциировалась с более выраженным уменьшением абдоминальной боли и дискомфорта, оцененных по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), и на нее ответили значительно больше пациентов по сравнению с группой плацебо, независимо от характера стула. Кроме того, отмечалась явная, хотя и статистически незначимая, тенденция к лучшей оценке влияния СРК на качество жизни на фоне комбинированной терапии. Лекарственно-обусловленные побочные реакции в исследовании не регистрировались, по количеству побочных эффектов группы не различались.

Мебеверин
Экспериментальные исследования. Мебеверин – бета-фенилэтиламиновое производное резерпина. У человека препарат оказывает относительно специфическое действие на гладкомышечные клетки, не вызывая атропиноподобных побочных эффектов. Мебеверин непосредственно блокирует потенциалзависимые натриевые каналы и ингибирует внутриклеточную аккумуляцию кальция. Фармакологические эффекты препарата в исследованиях на животных практически не изучались; тем не менее установлено, что у морских свинок мебеверин ингибирует перистальтический рефлекс подвздошной кишки в 3 раза сильнее, чем папаверин.
Клинические исследования. Интерес к мебеверину как препарату для лечения СРК возник в 1960-х годах. В исследованиях без плацебо-контроля мебеверин, применяемый в обычной лекарственной форме и в форме с замедленным высвобождением, значительно улучшал контроль симптомов. В сравнительных исследованиях у пациентов с СРК мебеверин демонстрировал эффективность, сопоставимую с таковой пинаверия бромида и рамосетрона. В то же время результаты плацебо-контролируемых исследований с мебеверином не столь однозначны. В недавнем систематическом обзоре, включившем 8 рандомизированных исследований, было установлено, что по клиническому улучшению и уменьшению абдоминальной боли терапия мебеверином статистически не отличается от плацебо.

Отилония бромид
Экспериментальные исследования. Как четвертичное аммониевое соединение отилония бромид слабо абсорбируется в кишечнике и практически полностью выводится в неизмененном виде с калом. В экспериментальных исследованиях отилоний после перорального приема накапливался в кишечной стенке и проявлял минимальную системную абсорбцию. Механизм действия препарата комплексный и преимущественно состоит из блокирования кальциевых каналов L-типа; также отилоний связывается с мускариновыми рецепторами М1, М2, М4 и М5. Антагонизм в отношении М3-ассоциированных кальциевых сигналов в клетках крипт толстой кишки человека объясняет антисекреторное действие отилония при СРК-Д. Кроме того, отилоний проявляет антагонизм относительно NK2-рецепторов, благодаря чему не только оказывает спазмолитическое действие, но и снижает периферическую сенсорную афферентную трансмиссию в центральную нервную систему.
Клинические исследования. Эффективность отилония бромида в достижении контроля абдоминальной боли и других симптомов СРК подтверждена в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании OBIS. Терапевтический эффект отилония бромида, назначаемого в дозе 40 мг 3 раза в сутки длительностью 15 нед, в отношении частоты абдоминальной боли, вздутия живота и частоты дефекаций достоверно превышал эффект плацебо. В то же время отилоний не оказывал существенного влияния на интенсивность боли, консистенцию стула и наличие слизи в кале. На протяжении 10 недель наблюдения по окончании лечения вероятность рецидива симптомов была значительно выше в группе плацебо, что может объясняться пролонгированным нахождением отилония в стенке кишки благодаря его липофильным свойствам. Наиболее частые побочные эффекты отилония бромида – сухость во рту, тошнота и головокружение – наиболее вероятно, обусловлены способностью препарата связываться с периферическими и центральными мускариновыми рецепторами.

Пинаверия бромид
Экспериментальные исследования. Как и отилония бромид, пинаверия бромид является четвертичным аммониевым соединением. Благодаря низкой абсорбции в кишечнике и гепатобилиарной экскреции фармакологические эффекты препарата реализуются преимущественно в гастроинтестинальном тракте. Установлено, что действие пинаверия во многом подобно таковому блокаторов кальциевых каналов L-типа (нитрендипина, дилтиазема): он уменьшает фазу плато медленных волн, таким образом ингибируя вход кальция в клетку и предотвращая последующие сокращения. У собак и крыс пинаверий подавлял контрактильный ответ препарата толстой кишки на ацетилхолин – нейротрансмиттер холинергических нервов. Аналогичным образом пинаверий ингибировал индуцированные различными агонистами сокращения гладкомышечных клеток, изолированных из нормального и воспаленного толстого кишечника человека. На воспаленные лейомиоциты толстой кишки пинаверия бромид оказывал более выраженное действие по сравнению с никардипином и дилтиаземом – блокаторами кальциевых каналов L-типа, не селективными в отношении гастроинтестинального тракта. Этот эффект пинаверия опосредуется главным образом ингибированием входа кальция через каналы L-типа, о чем свидетельствует подавление сокращений, индуцируемых ацетилхолином и KCl, в препаратах толстого кишечника крыс.
Клинические исследования. Пинаверия бромид давно применяется в ведении функциональных расстройств кишечника; первые двойные слепые исследования препарата датированы 1977 г. Несмотря на то что эффекты пинаверия хорошо охарактеризованы у животных, изучение механизмов его действия у человека началось лишь недавно. В пилотном исследовании с участием 12 пациентов с СРК основные симптомы заболевания, такие как вздутие и расстройства стула, нормализовались с 4-го дня, а патологические паттерны толстокишечной моторики (повышенные частота и амплитуда сокращений, аритмии в активности кишечника) – с 10-го дня терапии. Влияние пинаверия бромида на моторику кишечника было продемонстрировано в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с СРК, получавших препарат в дозе 50 мг 3 раза в сутки: препарат значительно уменьшал частоту и амплитуду постпрандиальных спаек толстой кишки, а также частоту спонтанного ректоанального ингибиторного рефлекса. Кроме того, у больных СРК пинаверия бромид может изменять толстокишечный транзит и ответ толстой кишки на пищу, что было подтверждено с помощью рентгенографии живота после перорального приема радиоконтрастных маркеров. Клиническая эффективность пинаверия также оценивалась в клиническом исследовании IV фазы с участием 1677 пациентов с СРК, диагностированным по Римским критериям III, в котором этот препарат при комбинированном назначении с симетиконом благоприятно влиял на частоту и консистенцию стула, уменьшал интенсивность боли и вздутия при СРК-З, СРК-Д и СРК-С.
По сравнению с отилония бромидом пинаверий обеспечивает одинаковую эффективность в уменьшении боли и в регуляции частоты опорожнений, однако отилоний обладает преимуществами в отношении снижения частоты возникновения боли. Побочные эффекты при лечении этими препаратами сопоставимы.
Пинаверия бромид считается в целом безопасным препаратом, тем не менее он не одобрен для применения у беременных. В одном из сообщений, описывающих последствия непреднамеренного назначения пинаверия 10 беременным, 9 женщин родили здоровых детей, а у 1 пациентки произошел спонтанный аборт через 1 нед после приема препарата. Многие женщины предъявляли жалобы на боль в животе и запор, связанные с приемом пинаверия.

Выводы
Спазмолитики, лишенные кардиоваскулярных эффектов, такие как альверина цитрат, мебеверин, отилония бромид, пинаверия бромид и флороглюцинол, широко применяются в лечении СРК. Действие этих препаратов основано преимущественно на их спазмолитической активности, которая реализуется посредством ингибирования входа кальция в гладкомышечные клетки. Противоречивость результатов некоторых клинических исследований спазмолитиков может объясняться выраженным эффектом плацебо во многих случаях. Тем не менее общие результаты в целом позитивные и свидетельствуют о том, что спазмолитики регулируют расстройства гастроинтестинальной моторики и нарушения дефекации, уменьшают боль и дискомфорт в животе и обладают очень хорошим профилем безопасности.

Подготовил Алексей Терещенко

Статья печатается в сокращении.
Список литературы находится в редакции.

Annahazi A., Roka R. Rosztoczy A. Wittmann T.
Role of antispasmodics in the treatment of irritable bowel syndrome. World J Gastroenterol.
2014 May 28; 20 (20): 6031-43.