1 квітня, 2015
XXVII международная рабочая встреча Европейской группы по изучению Helicobacter pylori
C.М. Ткач, д.м.н., профессор, А.Р. Левченко, Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца
12-13 сентября 2014 года в г. Риме (Италия) состоялась ежегодная рабочая встреча Европейской группы по изучению Helicobacter pylori (Нр). На таких мероприятиях традиционно подводятся итоги по изучению различных аспектов, связанных с Нр-инфекцией (эпидемиологических, патофизиологических, клинических), а также намечаются перспективы дальнейших исследований в этой области.
Рабочая встреча открылась церемонией посвящения первооткрывателя Нр-инфекции, Нобелевского лауреата Б. Маршалла в почетные профессора Римского католического университета, после чего ученый прочел лекцию об истории открытия Нр-инфекции.
Рабочая повестка встречи началась с доклада, представившего новую Киотскую классификацию хронических гастритов (ХГ). Вначале было отмечено, что врачи разных субспециальностей пользуются разными классификациями ХГ (Сиднейско-Хьюстонская, OLGA, эндоскопические классификации и др.), что вносит определенную путаницу в этом вопросе. Кроме того, МКБ-Х хоть и разделяет ХГ и диспепсию, но не учитывает все разновидности первого заболевания (в частности, не выделяет хеликобактерные, аутоиммунные, эозинофильные типы патологии и рефлюкс-гастриты), не разделяет ХГ и дуодениты. В связи с этим в феврале 2014 года в г. Киото (Япония) состоялась встреча наиболее авторитетных в мире экспертов, которые приняли Киотский консенсус, подготовивший проект новой (этиологической) классификации ХГ для МКБ-XI, принятие которой ожидается в следующем году. Согласно этой классификации ХГ подразделяется на:
• Hp-индуцированные гастриты;
• медикаментозно-индуцированные гастриты;
• аутоиммунные гастриты;
• гастриты, развившиеся вследствие специфических причин:
– лимфоцитарный;
– болезнь Менетрие;
– аллергический;
– рефлюкс-гастрит;
– эозинофильный;
• инфекционные гастриты (нехеликобактерные):
– бактериальные;
– вирусные;
– грибковые;
– гастриты, вызванные паразитами;
– желудочная флегмона;
• гастриты, возникшие вследствие других заболеваний (классифицируемых в других рубриках);
• гастриты, возникшие вследствие внешних причин;
• гастриты со специфическими эндоскопическими и патологическими особенностями (неспецифической этиологии);
• другие гастриты (неклассифицируемые).
Кроме того, детально был рассмотрен вопрос о взаимоотношениях ХГ и функциональной диспепсии (ФД). Отмечалось, что «хронический гастрит» в зарубежной гастроэнтерологии как клинический диагноз в настоящее время ставится очень редко. В частности, в западноевропейских странах этим термином пользуются в основном морфологи, характеризуя выраженность структурных изменений слизистой оболочки желудка (часто в связи с инфекцией Hp) и их прогрессирование. Если же говорить о гастроэнтерологах-клиницистах, то они в своих работах при обнаружении соответствующих клинических симптомов применяют в аналогичных ситуациях термин «функциональная диспепсия», несмотря на наличие у таких пациентов эндоскопически и гистологически подтвержденных признаков ХГ. В отличие от западноевропейских стран, в Японии клиницисты не отказались от диагноза «хронический гастрит» и при этом практикуют постановку комбинации ХГ и ФД. То есть они не ограничиваются констатацией той или иной формы обнаруженного ХГ, а при наличии клинических симптомов дополняют его указанием на соответствующий вариант ФД, признавая тем самым, что эти клинические симптомы не связаны с имеющимся у пациента ХГ. По этой причине в Киотском консенсусе отдельно был выделен раздел о взаимоотношениях ХГ, ФД и Hp.
В частности, было отмечено, что точная роль Нр-инфекции при ФД остается предметом дискуссий. Большинство авторов считают, что Нр-инфекцию следует признать отдельной причиной появления диспепсических симптомов. Поскольку согласно Маастрихту IV отчетливый клинический эффект эрадикация дает только у 1 из 12 больных, а долгосрочное наблюдение (более 1 года) не показало преимуществ эрадикации против плацебо, следует разделять ФД и Нр-ассоциированную диспепсию. Если после успешной эрадикации в течение 6-12 мес отмечается ремиссия, ставится диагноз «Нр-ассоциированная диспепсия», а если после успешной эрадикации в течение 6-12 мес улучшения нет, констатируется диагноз «функциональная диспепсия» и проводится соответствующее лечение (ИПП, прокинетики, антидепрессанты). Алгоритм диагностики Hp-ассоциированной диспепсии представлен на рисунке.
Рис. Алгоритм диагностики H. pylori-ассоциированной диспепсии Также рассматривались взаимоотношения Hp и желудочной микробиоты. В частности, отмечалось, что кроме Hp в желудке имеется еще большое количество комменсалов и других патогенов, включая другие виды Helicobacter. Удельный вес Hp среди всей микробиоты желудка составляет 87%. От взаимоотношений Hp и другой микробиоты во многом зависит рН и вся физиология желудка, а также характер патологического процесса. Если в желудке имеется всего три вида других комменсальных бактерий, Hp-индуцированное повреждение усиливается, в том числе повышается вероятность предраковых изменений (особенно при наличии бактерий рода Kingella).
Активно обсуждалась также гипотеза о том, что ротовая полость является важным резервуаром и источником Нр-инфекции. Есть много работ, в которых Hp рассматривалась в качестве причины периодонтитов, кариеса, галитоза воспалительных или неопластических изменений ротовой полости. Кроме того, наличие Нр в ротовой полости рассматривалось как вероятный фактор трансмиссии, реинфекции и неудачной эрадикации. Исследования последних двух лет показывали наличие 16S rDNA в биоптатах ротовой полости в 56% случаев, причем 46% из них были CagA-позитивными. Кроме того, корейские исследователи Song и Li получили достоверно более высокие уровни эрадикации у пациентов, получавших стандартную тройную терапию в сочетании с полосканием полости рта и лечением периодонтита.
Подробно рассматривались экстрагастральные манифестации Hp. В частности, в отношении связи Hp и кардиоваскулярной патологии отмечалось, что по данным японских авторов, Нр-инфекция ассоциируется с высокими уровнями интерлейкина-6 и мозгового натрийуретического пептида, а CagA-позитивные штаммы могут играть роль в дестабилизации течения ИБС, особенно в сочетании с артериальной гипертензией и наличием Chlamydophila pneumoniae. На сегодня не выявлено ассоциации между Нр и инсультами.
Отмечалось также, что Нр-инфекция строго ассоциируется с высоким уровнем гликозилированного гемоглобина и сахарным диабетом (СД) 2 типа в возрасте старше 65 лет, а также со снижением уровня инсулина в возрасте до 45 лет. Кроме того, обнаруживается строгая ассоциация между наличием Нр и осложнениями СД, в частности с нейропатией. В то же время эрадикация Нр не влияет на гликемический профиль у больных СД.
При рассмотрении связи Hp с неврологическими заболеваниями отмечено, что Нр-инфекция усиливает риск деменции, не связанной с болезнью Альцгеймера, в 1,6 раза, а эрадикация Нр снижает прогрессирование деменции у пациентов с болезнью Альцгеймера. Отмечено, что Нр достоверно реже встречается у больных рассеянным склерозом, что может свидетельствовать о ее протекторной роли при этой патологии (гипотеза).
Были еще раз подтверждены данные о том, что Нр играет несомненную роль при необъяснимой железодефицитной анемии (в 38% случаев – основная причина), в том числе путем регуляции уровня гепсидина (системный регулятор гомеостаза железа). Эрадикация Нр приводит к исчезновению железодефицитной анемии у 64-75% больных. Кроме того, хорошо изучена роль Нр при иммунной тромбоцитопении (ИТП). Установлено, что она влияет на баланс Fcγ-рецепторов моноцитов и макрофагов. Кроме того, отмечается молекулярная мимикрия между тромбоцитами и пептидами Нр. Эрадикация дает отчетливый эффект при нетяжелой ИТП (у 80% в течение 4 мес), но не при тяжелой ИТП.
Была выдвинута гипотеза о том, что Нр потенциально может способствовать развитию аутоиммунной патологии. Метаанализ Sci et al. показал значительную роль Нр при болезни Грейвса (больше, чем при тиреоидите Хашимото), усиливающуюся при наличии CagA-позитивных штаммов, а Jafardazeh et al. обнаружили более высокую частоту и уровни ревматоидного фактора и антинуклеарных антител у Нр-позитивных больных с пептическими язвами.
Рассматривались вопросы о связи Нр-инфекции и гепатобилиарной патологии. В частности, Li et al. постулировали тесную взаимосвязь Нр и неалкогольной жировой болезни печени. Другие авторы обнаруживали более высокие уровни аммониемии у Нр-инфицированных больных с циррозом, а также отмечали хороший эффект эрадикации Нр при печеночной энцефалопатии. Sakr et al. сообщили о более выраженном циррозе и фиброзе печени при сочетании Нр и HCV, а Wang et al. – о более высоком риске смерти у Нр-инфицированных пациентов с раком печени. Отмечалось также, что Нр-инфекция может быть фактором риска развития билиарной патологии, в частности холангиокарциномы.
Метаанализ Chen at al. показал повышение относительного риска колоректального рака до 1,5 при инфицировании Нр. В то же время Risch et al. продемонстрировал снижение риска рака поджелудочной железы у пациентов с наличием CagA-позитивных штаммов Нр и повышение риска при наличии CagA-негативных штаммов. Была отмечена низкая частота Hp у пациентов с воспалительными заболеваниями кишки (30,5 против 57% при язвенном колите, 27 против 48% при болезни Крона) и выдвинута гипотеза о том, что Hp оказывает протекторный иммуномодулирующий эффект на слизистую кишки и защищает от воспалительных заболеваний кишечника.
Сообщалось также о связи Нр-инфекции с осложненной беременностью и ее спонтанным прерыванием. Была показана эпидемиологическая связь Нр-инфекции с ХОЗЛ и раком легких, а также аденотонзиллярной гипертрофией. Отмечалось, что эрадикация Нр-инфекции приводила к улучшению течения центральной хориоретинопатии, а также оказывала выраженный эффект при дерматологических заболеваниях, в первую очередь – при хронической крапивнице. Сообщалось также о связи CagA-позитивности с плохой подвижностью сперматозоидов.
Впервые был представлен Европейский регистр по ведению Нр-инфицированных пациентов. В него были включены 5792 пациента, из них 3860 (58% – женщины, средний возраст составлял 57 лет) закончили наблюдение. Эрадикация в 53% случаев проводилась по поводу диспепсии, в 23% – относительно язвы. У 78% больных был осуществлен один курс, у 16% проводилась вторая линия, у 4,8% – третья линия, у 1,2% – четвертая линия, у 0,5% – пятая линия эрадикации. У 4,3% пациентов отмечалась аллергия (у 77% – на пенициллины), у 47% были побочные эффекты (у 62% – легкие и короткие – 6,7 дней). Лечение досрочно было прервано в 4,2% случаев. Культура была получена у 15% больных, при этом в 57% случаев отмечалась резистентность. У 63% больных проводилась стандартная тройная терапия, у 12% – невисмутовая квадротерапия, у 14% – последовательная терапия, у 6,9% – висмутовая квадротерапия. Средний процент успешной эрадикации стандартной тройной терапии, которая в Европе пока чаще всего проводится в качестве первой линии эрадикации, находится на уровне 80%. Более высокий процент (90% эффективность) дает только квадротерапия (с висмутом и без висмута) и последовательное лечение. Наиболее эффективной на сегодняшний день схемой считается 10-дневная невисмутовая сопутствующая терапия (ИПП + амоксициллин + метронидазол + кларитромицин) и гибридная (ИПП + амоксициллин 14 дней, затем ИПП + кларитромицин + метронидазол 7 дней), которые демонстрируют уровень эрадикации в 92-98%. Эффективность эрадикации повышается по мере удлинения курса лечения, улучшения комплайенса и при назначении эзомепразола (в составе эрадикационной терапии эффективнее омепразола в 1,8 раза).
Обобщенные результаты последнего метаанализа эффективности 1-й линии эрадикации представлены в таблице.
Впервые был также представлен новый K-замещенный блокатор кислоты вонопразан, антисекреторная активность которого значительно выше, чем у ингибиторов протонной помпы. В составе стандартной тройной терапии вонопразан приводил к эрадикации в 92,6% случаев (ланcопразол – в 75%), а при кларитромицинрезистентности в составе тройного лечения он был эффективен в 82% случаев (лансопразол – в 40%). Эффект вонопразана не зависит от полиморфизма CYP2C19, и препарат имеет хороший профиль безопасности.
В качестве возможных путей повышения эффективности эрадикации в будущем рассматривается увеличение срока лечения (минимум – 10 дней), усиление кислотосупрессии (четвертные дозы ИПП, новые антисекреторные препараты), повышение комплайенса (упрощение схемы терапии), прием препаратов 4 раза в день, проведение эрадикации с учетом резистентности, применение новых антибиотиков (ситафлоксацин), проведение персонифицированной (индивидуализированной) эрадикации (в зависимости от CYP2C19-статуса).