1 квітня, 2015
Обзор материалов 22-й Европейской гастроэнтерологической недели
Н.В. Харченко, член-корреспондент НАМН Украины, д.м.н., профессор, О.Я. Бабак, д.м.н., профессор, А.Э. Дорофеев, д.м.н., профессор, И.Н. Скрипник, д.м.н., профессор, О.В. Швец, к.м.н., Н.Д. Опанасюк, И.Я. Лопух, И.А. Коруля, В.В. Харченко, К.Б. Аксентейчук
20-23 октября 2014 года в г. Вене (Австрия) прошла Объединенная европейская гастроэнтерологическая неделя – United European Gastroenterology Week (UEGW-2014), которую ежегодно проводит
Европейская ассоциация гастроэнтерологии, эндоскопии и нутрициологии (EAGEN).
В работе гастронедели приняли участие свыше 14 тыс. специалистов-гастроэнтерологов, эндоскопистов, гепатологов, нутрициологов, педиатров, фармакологов из более чем 150 стран Европы, Азии, Америки. В рамках гастронедели было проведено десятки симпозиумов, сессий, круглых столов. В составе украинской делегации в работе гастронедели приняли участие практические врачи, ученые со всех регионов страны.
Во время гастронедели (21 октября) было проведено заседание президиума Украинской гастроэнтерологической ассоциации (на фото), на котором был рассмотрен ряд вопросов жизнедеятельности Ассоциации. Кроме того, была проведена конференция в режиме онлайн с участием таких городов, как Киев, Львов, Харьков, Одесса и Днепропетровск, во время которой врачи смогли услышать новую информацию по основным вопросам, обсуждаемым на гастронеделе.
Будущее здравоохранения в Европе: «ледниковый период» или «золотой век»?
В рамках гастронедели состоялся интересный симпозиум, посвященный будущему развитию медицины: «Здравоохранение в Европе 2040 г. – сценарий относительно заболеваний ЖКТ и печени». Было отмечено, что сотни тысяч европейцев ежегодно погибают от заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Эти патологии являются наиболее частой причиной первичных обращений к врачам и госпитализации. Более 1/3 всех острых госпитальных обращений связаны с заболеванием ЖКТ, и большинство европейцев посетили гастроэнтеролога по меньшей мере один раз за свою жизнь.
В связи с неизбежными изменениями внешней среды и необходимостью лучше им противостоять, а также с целью подготовиться к будущему Рабочая группа UEG по разработке дальнейших вариантов развития предложила ряд сценариев, которые могут оказать влияние на возможности гастроэнтерологической помощи в перспективе.
В рамках симпозиума выступили M. Farthing, N. Thapar (Великобритания), G. Burisch (Дания), T. Marra (Италия).
При построении сценариев здравоохранения-2040 были учтены как факторы, влияющие на нашу повседневную жизнь, но которые отдельный индивидуум не может изменить, так и индивидуальные факторы: политические коллизии; изменения климата; глобализация; миграция; религия; технология; научные открытия; резистентность к препаратам; самолечение; низкий комплайенс; социальное неравенство; старение населения; алкоголь и табакокурение; пищевая промышленность; будущее семейной и домашней медицины; будущее врача; изменение характера диагностики и лечения; стандартизация здравоохранения.
После многочисленных дебатов и дискуссий были предложены три одинаково вероятных сценария.
Один из сценариев развития – «ледниковый период». Истощение национальных ресурсов, изменение климата, постарение населения и экономический кризис способствуют обнищанию в Европе.
Европейский Союз более не существует, большая часть населения бедна, уровень безработицы довольно высокий, религиозные группы и альтернативные секты «здоровья» приобретают большое влияние. Свою лепту вносит также ухудшение внешней среды, включая загрязнение, повышенное содержание потенциальных канцерогенов. При «ледниковом периоде» развивается «раздвоенная» система оказания медицинских услуг, что приводит к коллапсу общественного здравоохранения в Европе. Стареющее население, увеличение количества возрастных хронических болезней, таких как рак, резистентность к антибиотикам, а также отсутствие новых препаратов и распространение заболеваний, эпидемий – все это факторы, угрожающие популяции. Социальная необеспеченность людей и плохое финансирование здравоохранения способствуют повышению заболеваемости и смертности в общей популяции.
Большая часть населения не имеет доступа к медицине, а также подвергается болезням, ассоциированным с алкоголем, курением, ожирением. От отчаяния пациенты обращаются к альтернативной медицине или самолечению. Для богатого меньшинства существует прекрасная медицина, доступная в частном секторе. Наука становится зависимой от рынка, и страховые компании доступны только тем, кто может платить. Медицинские работники покидают Европу в поисках лучших условий и доступа к современным достижениям технологий и лечения. Пациенты также все чаще ищут помощи вне Европы.
Другой вариант развития событий – «силиконовый период».
Во время этого периода общие тенденции и кризис привели к изменениям на всех уровнях, таких как личное поведение, социальные приоритеты, промышленные стратегии и правительственная политика. Рост населения стимулировал инновации, что привело к широкому внедрению технологий. Социальные мероприятия направлены на сектор здравоохранения.
Европейский Союз все еще существует и вкладывает средства в модернизацию законопроектов в области здравоохранения по всей Европе. Имеется значительная популяция иммигрантов, пользующихся социальной безопасностью, что стимулирует использование ресурсов здравоохранения. Развитие технологий в «силиконовый период» способствует появлению высокотехнологического, экономически эффективного здравоохранения.
Разработаны е-алгоритмы, детализирующие профиль многих заболеваний благодаря генетическому скринингу с момента рождения. Люди ответственно относятся к мониторированию своего здоровья, что способствует созданию электронных (e-health) карт пациентов. После внедрения электронных карт здоровья роль врача изменяется – вместо предоставления обеспечения здравоохранения врач ассистирует больному и помогает ему в понимании его e-health данных (электронных). Взаимопонимание и сотрудничество принесут пользу больному. Широкое распространение медиасредств способствует внедрению научных достижений.
В то же время введение в практику e-health (электронного здоровья) сопряжено с новой монетарной системой, которая несет риск использования неофициальных средств и даже криминальной опасности.
Третий сценарий – «золотой период». Приток иммигрантов и обширное перемещение европейцев привело к созданию объединенной Европы с разносторонней культурой. Перед нами – Соединенные Штаты Европы (СШЕ – USE) без границ, со стандартизированным обучением, системами экономики и законодательства, с универсальным доступом к медицинской помощи для всех. Экономический рост замедляется, особое внимание обращается на состояние внешней среды и на профилактическую медицину. Мир и стабильность характеризуют «золотой век» в Европе.
Под воздействием мощного централизованного общественного сектора частный сектор помогает внедрению обязательных профилактических программ. Детей с детства обучают важности сохранения здоровья, и у всех имеется позитивное отношение к профилактике заболеваний. В Европе существуют постоянно действующие основанные на профилактике стратегии, политика и практика. Высококачественная, экономически эффективная медицина доступна для всех, обеспечивается первично посредством e-health инициатив, поликлиник, недорогих медицинских центров и помощи на дому. В Европе проводится постоянное медицинское образование и обучение по всему континенту. Врачи продолжают выполнять традиционную роль и обеспечивают пациентов помощью. Пациенты все больше используют электронную платформу для общения с профессиональными медиками и свободно перемещаются по Соединенным Штатам Европы для получения медицинской помощи и консультаций у лучших специалистов в специальных центрах.
Новые ингибиторы протонной помпы для решения старых проблем
Во время проведения гастронедели состоялся ряд сателлитных симпозиумов, где были представлены новые поколения медицинских препаратов для лечения гастроэнтерологической патологии. В частности, на сателлитном симпозиуме «Новые ингибиторы протонной помпы для современных пациентов» профессором Peter Malfertheiner была представлена общая картина распространения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) в мире, экономические затраты, которые несут разные страны в связи с заболеваемостью, и обобщенная оценка эффективности лечения симптомов ГЭРБ при помощи ингибиторов протонной помпы (ИПП). Было показано, что применение ИПП наиболее эффективно купирует типичные кислотозависимые симптомы при ГЭРБ, такие как изжога, загрудинная боль, в меньшей степени регургитация у пациентов, у которых наблюдается корреляция симптомов с эпизодами патологического кислотного гастроэзофагеального рефлюкса (рН+). Однако уменьшение внепищеводных симптомов, в частности кашля, охриплости, проявления рефлюксной астмы, особенно у больных, у которых появление этих симптомов не связано по времени с кислотным рефлюксом, наблюдается у значительно меньшего количества пациентов, пролеченных ИПП. Таким образом, автор доклада делает вывод, что в настоящее время сохраняются определенные трудности в назначении наиболее точной индивидуальной кислотосупрессивной терапии.
Профессор David Metz изложил данные о направлениях усовершенствования терапии ИПП и направлениях в синтезе новых, более усовершенствованных ИПП. Несмотря на то что ИПП являются наиболее эффективными в лечении кислотозависимых заболеваний, в частности ГЭРБ, часть пациентов остаются резистентными к терапии ИПП по разным причинам. Поэтому в мире продолжается изучение новых форм ИПП. Докладчик представил обзор таких исследований и их результаты. В частности, продолжается изучение влияния тенатопразола в исследованиях I фазы в Индии и II фазы в Корее, завершено исследование III фазы илапразола. Препарат зарегистрирован к употреблению в Южной Корее, также в этой стране завершено исследование III фазы S-пантопразола, разрешены к применению пантопразол-магний и декслансопразол с двойным замедленным высвобождением действующего вещества. Декслансопразол является R-энантиомером лансопразола и официально шестым ИПП, разрешенным к использованию в США. R-энантиомер лансопразола катализируется преимущественно системой цитохрома СYР2С19, но имеет меньшую аффинность к этому ферменту в сравнении с рацематом лансопразолом, а следовательно замедленный клиренс. Отличительной особенностью препарата является форма выпуска: капсулы с двойным замедленным высвобождением. Каждая капсула содержит 2 типа гранул с рН-зависимым высвобождением препарата, 1 часть – при pH 5,5 и 2 часть – при pH 6,75. Такой состав капсулы дает возможность удерживать pH на необходимом уровне в течение суток при однократном приеме препарата независимо от приема пищи. Продолжаются исследования эффективности препаратов ИПП в сочетании с другими компонентами. В частности, ожидается начало исследования III фазы препарата, содержащего омепразол и янтарную кислоту, пантопразола в комбинации с домперидоном (завершено исследование III фазы, однако данные пока не опубликованы); омепразол немедленного высвобождения в комбинации с бикарбонатом натрия зарегистрирован в США, Индии, России.
R. Нunt (Канада) посвятил свой доклад безопасности использования ИПП. Было отмечено, что при плохом проглатывании и нарушенной моторике ИПП могут индуцировать эзофагит. В связи с затруднением процесса глотания у пожилых людей, отдельных больных, а также в детском возрасте возникла необходимость создания перорально растворимых таблеток. По этой причине была разработана орально растворимая таблетка лансопразола 30 мг, содержащая 7 слоев микротаблеток. Она быстро растворяется на языке, ее можно растворять в воде, добавлять в пищу или вводить через зонд. Такая таблетка может использоваться в педиатрии, гериатрии и у больных со сниженным интеллектом.
Функциональная диспепсия
Большое внимание было уделено одной из особо сложных проблем в гастроэнтерологии – функциональной диспепсии (ФД). В секции «Новые мысли о функциональной диспепсии» Jan Tack (Бельгия) посвятил свой доклад диагностическим критериям ФД и вопросу их применения в клинической практике. Как известно, около 50% пациентов, наблюдаемых гастроэнтерологами, имеют симптомы, наличие которых не может быть объяснено обычными диагностическими методами (эндоскопией, радиологическими исследованиями, гистологическими и биохимическими тестами). Считается, что наличие симптомов у этих пациентов связано с нарушениями моторики и чувствительности. На сегодняшний день для постановки диагноза «функциональная диспепсия» все еще используются Римские критерии III (2006 г.). У части пациентов возможно присутствие перекреста с ГЭРБ, синдромом раздраженного кишечника (СРК). В некоторых случаях может наблюдаться наличие у больных перекрестного синдрома с обеими патологиями, что не исключает диагноз ФД. ГЭРБ может сопровождаться диспепсическими симптомами. При наличии типичных симптомов рефлюкса у пациента должен быть поставлен предварительный диагноз ГЭРБ.
В докладе рассматривались патофизиологические механизмы постпрандиального дистресс-синдрома (ПДС) и эпигастрального болевого синдрома (ЭБС). При ПДС и ЭБС в одинаковой степени нарушается опорожнение желудка от твердой пищи; гиперчувствительность к растяжению желудка больше выражена у пациентов с ЭБС; ослабление аккомодации желудка значительно более выражено у пациентов с ПДС, чем при ЭБС. В исследовании, проведенном Carbone et al., инфекция H. pylori выявлялась у 7-8% пациентов с ПДС, при ЭБС H. pylori не обнаруживалась.
Также были освещены результаты исследований распространенности ФД в различных регионах: исследования Kalixanda (в скандинавских странах), Loianciand Monghidoro (Италия) и Olmsted (США). Результаты проведенных в Скандинавии и Италии изысканий показали более высокую распространенность ПДС, чем ЭБС; в исследовании, проведенном в США, выявлено приблизительно одинаковую распространенность ПДС И ЭБС.
Ученым удалось разработать новый алгоритм ведения пациентов с ФД (Camilleri and Stanghellini, NRGH, 2013): при наличии диспепсических симптомов устанавливают предварительный диагноз «неисследованная диспепсия». Исключается прием препаратов, которые могут являться причиной возникновения диспепсии, назначается эмпирическая терапия, включающая метод test and treat, при наличии Н. pylori или ИПП, прокинетики. После дообследования пациентам с установленной органической патологией проводится лечение в зависимости от выявленного заболевания. При постановке диагноза ФД у больных осуществляется терапия в зависимости от типа ФД: при ПДС назначаются прокинетики, 5НТ1А-агонисты, акотиамид, при неэффективности – ИПП; при ЭБС применяют ИПП, при неэффективности – прокинетики, 5НТ1А-агонисты, акотиамид. При отсутствии эффекта от терапии показано назначение антидепрессантов.
Продолжаются поиски эффективных лекарственных средств для лечения пациентов с ФД. Одним из перспективных лекарственных средств является препарат Acotiamide, назначаемый в дозе 100 мг 3 раза в день. Анализ исследований ІІb и III фазы показал, что эффективность препарата при ЭБС не превышает таковую у плацебо, но при ПДС его действенность значительно превышает плацебо (исследования проведены в Японии и Европе). По данным японского исследования, препарат эффективен при длительной терапии у пациентов с ПДС.
Продолжается обсуждение проблемы ФД и наличия Н. pylori. Уменьшение симптомов после эрадикации Н. pylori у пациентов с ФД показано в многоцентровом рандомизированном проспективном когортном исследовании (Xu et al., 2013). В группах пациентов (ПДС и ЭБС) с успешно проведенной эрадикацией наблюдалось уменьшение симптомов на 52-й неделе после эрадикации по сравнению с больными, у которых эрадикация не проводилась или была неудачной. В этих группах наблюдалось ухудшение симптомов.
В заключение был сделан вывод об отсутствии абсолютных предикторов ответа на лечение или отсутствия ответа, весьма ограниченном клиническом значении критериев ФД. Необходимы новые подходы к диагностическим критериям ПДС и ЭБС, которые в настоящее время разрабатываются.
В докладе Stephan Bischoff (Германия) освещалась роль пищевой аллергии при диспепсии. Пищевая аллергия и пищевая непереносимость может быть ассоциирована с (функциональной) диспепсией, однако контролируемые исследования по изучению и доказательствам такой ассоциации отсутствуют. Отрицательные реакции на пищу часто наблюдаются у пациентов с (функциональной) диспепсией, они могут быть IgE или IgG-опосредованными (пищевая аллергия), клеточно-опосредованными (эозинофилы), неиммунными (липиды, белки, кислоты, объем пищи, глютен и т.д.).
Отрыжка, икота, аэрофагия
Большой интерес вызвала секция, посвященная ведению пациентов с редкими функциональными гастроинтестинальными расстройствами: отрыжкой, аэрофагией, руминацией и икотой.
Ведению пациентов с отрыжкой и аэрофагией был посвящен доклад Аrjan Вrеdеnооrd (Нидерланды). Основным методом диагностики чрезмерной отрыжки является 24-часовой пищеводный импеданс-мониторинг. Исследовался эффект отвлечения внимания на частоту отрыжки у 10 пациентов с чрезмерной отрыжкой. Проведено исследование эффекта речевой терапии: применение эзофагеальной речи, применялось 10 сессий по 45 мин. Для применения методики необходимы опытные логопеды. Терапия направлена на объяснение механизма, создание осведомленности о заболевании, обучение голосовому контролю – дыхание, речевые упражнения. Применение речевой терапии улучшило состояние у 10 пациентов из 11. Для лечения чрезмерной отрыжки применяется речевая терапия (логопедия) и поведенческая терапия.
Лекцию по икоте прочел Mark Fox (Швейцария). Длительная (стойкая) икота, продолжающаяся более 48 ч и присутствующая более 1 мес, – редкое явление. Данное состояние требует всестороннего обследования пациента и лечения. Существует множество причин икоты: генетические, неврологические, раздражение вагуса/диафрагмального нерва, гастроинтестинальные расстройства, заболевания органов грудной клетки, кардиологические, токсико-метаболические, ятрогенные, послеоперационные, психогенные.
На сегодня протоколов или консенсусов по ведению пациентов с икотой не существует. Назначается эмпирическая терапия: хлорпромазин (не рекомендуется длительно из-за неврологических побочных эффектов) в дозе от 25 мг до 75 мг (максимальная доза), применение высоких доз ограничено из-за побочных эффектов (вызывает сонливость). Используется акупунктура. Не эффективны ИПП в двойных дозах, баклофен, габапентин.
Выводы: икота – это миоклоническое сокращение диафрагмы. Для лечения используется ограничение продуктов, часто вызывающих икоту. Трудноизлечимая (стойкая) икота ассоциирована с целым рядом патологических состояний. Начальное ведение сфокусировано на выявлении возможных причин. Эмпирическая терапия направлена на модуляцию диафрагмальной / вагусной функции. Используется немедикаментозная терапия: дыхательные упражнения, пакеты со льдом на шею. Фармакологическая терапия: баклофен, хлорпромазин, габапентин.
Michiel van Wijk (Нидерланды) осветил проблему руминации у младенцев, подростков и взрослых. Для диагностики используются Римские критерии III. Эпидемиология у взрослых: нет данных о распространенности, считается редкой патологией; в настоящее время стала выявляться чаще, среди заболевших преобладают женщины. Может ассоциироваться с умственной отсталостью, нарушением пищевого поведения (пищевыми расстройствами, в основном с булимией), эмоциональными, психическими нарушениями, стрессовыми ситуациями. Большинство взрослых обладают нормальным уровнем интеллекта и не имеют психиатрического диагноза. В большинстве случаев причина не может быть выявлена. Эпидемиология у подростков: перекрестное исследование, проведенное среди подростков в возрасте 12-16 лет, выявило распространенность руминации у 5% опрошенных. Начало заболевания в большинстве случаев ассоциировалось с вирусными инфекциями (у 43%), с невирусными заболеваниями (у 7%), эмоциональными стрессами (7-10%), физическими повреждениями (4%). Эпидемиология у младенцев: данных нет, считается редкой патологией; потенциально летально для младенцев, ассоциировано с жестоким и пренебрежительным обращением с ребенком.
Патофизиология руминации: процесс индуцируется повышением интрагастрального давления, которое превосходит давление нижнего пищеводного сфинктера; умышленное, но часто непроизвольное сокращение мышц живота; возможно присоединение гастроэзофагеального рефлюкса (вторичная руминация) и супрагастральная отрыжка.
Диагностика у взрослых и подростков основана на данных анамнеза и использовании Римских критериев III. Для диагностики также используется манометрия с высоким разрешением / антродуоденальная манометрия, комбинированная импеданс-манометрия. Диагностика у младенцев основана на клинической картине, инвазивные тесты противопоказаны.
В лечении взрослых используется «поведенческая терапия», главным образом, диафрагмальное дыхание, такие лекарственные препараты, как баклофен, а также фундопликация. Терапия подростков предусматривает диафрагмальное дыхание, мультидисциплинарное стационарное лечение при тяжелом течении с привлечением психологов, гастроэнтерологов, диетологов, психотерапевтов, специалистов по отдыху и др. Описаны клинические случаи с использованием жевательной резинки. Лечение младенцев направлено на помощь родителям (помочь изменить отношение к себе и ребенку, понять психические и эмоциональные потребности ребенка).
Keith Lindley (Великобритания) посвятил выступление циклической рвоте. Для диагностики используются Римские критерии III. Популяционное исследование у детей, проведенное в Ирландии, выявило распространенность синдрома циклической рвоты (СЦР) 3,15/100 тыс./год, средний возраст начала заболевания – 4 года, в 46% случаев заболевание начинается в возрасте младше 3 лет, 85% детей пропускали школу в связи с болезнью, 44% были госпитализированы. В течение СЦР выделяют 4 фазы: 1 – нет симптомов, 2 – продромальный период, характеризующийся тошнотой, нарушением антральной миоэлектрической активности, повышением уровней вазопрессина, адреналина, АКТГ, пролактина, наличием вегетативных проявлений (симпатических – тахикардия, потливость, парасимпатических – расслабление проксимального отдела желудка, саливация), 3 – эпизод рвоты (позывы на рвоту/рвота, прострация/энцефалопатия, дистония, гипертензия, задержка мочи, вегетативная активация), 4 фаза – разрешение (выздоровление). Начало эпизода рвоты провоцируют инфекции, стрессы (как положительные, так и отрицательные), недосыпание, диета, менструация.
Для диагностики используются общеклинические исследования (анализы крови, мочи), отслеживание уровня липазы/амилазы, кальция, FBC, LFT, метаболического профиля (во время эпизода), тест на беременность, контрастные исследования верхнего отдела ЖКТ. Дальнейшие исследования: верхняя эндоскопия и биопсия, МРТ мозга, вестибулярные функциональные тесты. Постановка диагноза «синдром циклической рвоты» требует исключения патологии, имитирующей СЦР, определение патологии, усугубляющей синдром.
Лечение СЦР в 1 фазе направлено на предотвращение эпизода (профилактика мигрени – ципрогептадин, амитриптилин, пропранолол). 2 фаза предусматривает применение лоразепама и/или ондансетрона, аналгетиков для снятия абдоминальной боли, использование сна, назначение триптана для снятия головной боли. 3 фаза нацелена на прекращение эпизода: лоразепам и ондансетрон, при неудаче седация хлорпромазин + дифенгидрамин. 4 фаза – лечение направлено на профилактику развития рецидива, диета.
Антимигренозная профилактика СЦР: препараты 1-й линии – пизотифен, пропранолол, препараты 2-й линии – амитриптилин, топирамат, низкие дозы флуоксетина, препараты 3-й линии – клонидин, коэнзим Q10, другие препараты – суматриптан. Эмпирически – L-карнитин.
В одном из исследований выявлена высокая эффективность терапии СЦР при применении комбинированного лечения с использованием коэнзима Q10, L-карнитина и амитриптилина (Richard G. Boles, 2011). Также показана эффективность блокатора NK1-рецепторов.
Вирусные гепатиты: роль новых ингибиторов протеаз
Внимание европейских гепатологов по-прежнему привлекает проблема лечения хронических вирусных гепатитов. М. Маnns (Германия) и P. Ferenci (Австрия) в своих докладах остановились на новых схемах лечения хронического гепатита C (ХГС) без использования пегилированного интерферона (пегИФН) и рибавирина. Хотя ингибиторы протеазы первого поколения (телапревир и боцепревир) могут использоваться у больных вирусным ХГС, эти схемы ассоциируются со значительной токсичностью и лекарственным взаимодействием при высокой стоимости, что ограничивает их потенциальную пользу. Тройная антивирусная терапия с телапревиром и боцепревиром оказалась менее эффективна при генотипе 1а, СТ и ТТ полиморфном IL-28B, а также у пациентов, не ответивших на предшествующее лечение пегИФН/рибавирином. Второе поколение противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) включает ингибиторы протеазы NS3/4A, полимеразы HCV и неструктурного репликативного вирусного белка NS5a. К 2014 г. ряд ПППД успешно завершили прохождение клинических испытаний ІІ фазы и будут доступны в практике. К ингибиторам протеазы относятся телапревир, боцепревир, симепревир, фалдапревир, асунапревир, совапревир и др. Ингибиторы NS5a: даклатасвир, ледипасвир, саматасвир, ингибиторы полимеразы: софосбувир, делеобувир.
Комбинация ингибиторов NS5a и второго поколения NS3/4A протеазы или полимеразы без интерферона, но с рибавирином дала очень хороший результат (стабильная вирусологическая ремиссия в 90% случаев) с эффективностью при всех генотипах, меньшей токсичностью и при более коротком сроке лечения. Однако следует отметить, что все настоящие данные получены на небольших группах больных без прогрессирующего заболевания печени. Исследуется возможность использования новых ПППД в режимах без ИФН после трансплантации печени.
Согласно рекомендациям EASL (Европейской ассоциации по изучению печени) в 2014 г. в Европейском Союзе были лицензированы следующие ПППД:
• софосбувир (нуклеотидный аналог ингибитора РНК-зависимой РНК-полимеразы) назначается в дозе 400 мг 1 раз в день;
• симепревир – ингибитор NS3/4A протеазы, доза 150 мг 1 раз в день;
• даклатасвир – ингибитор NS5a, доза 60 мг 1 раз в день.
Эти препараты рекомендуется вводить в схемы лечения больных со всеми генотипами ХГС как с пегИФН/рибавирином, так и без пегИФН и/или рибавирина в различных комбинациях.
Одним из наиболее важных представляется международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы ADVANCE, результаты которого были озвучены на одном из симпозиумов. Исследование включило 1088 пациентов с ХГС, генотипом 1, ранее не получавших лечение. Цель исследования заключалась в оценке эффективности двух режимов по длительности приема телапревира (8 и 12 нед) в комбинации с пегИФН α2а и рибавирином, а также в сравнении тройной терапии со стандартным лечением.
Общая продолжительность терапии составила 24 или 48 нед. Полученные результаты свидетельствуют о том, что больные, получавшие комбинированное лечение телапревиром, пегИФН и рибавирином в течение 8 или 12 нед с последующим продолжением терапии пегИФН и рибавирином, значительно чаще достигали устойчивого вирусологического ответа – 69 и 75% соответственно в сравнении с получавшими стандартный курс лечения, эффективность которого составила 44%.
Была подтверждена эффективность терапии с применением симепревира в случае ХГС генотипа 1 в комбинации с пегИФН альфа и рибавирином у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз печени), ранее не получавших лечения или у которых предшествующее лечение на основе интерферона было неэффективным.
Новое в лечении печеночной энцефалопатии
В 2014 г. были приняты практические рекомендации Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD) и EASL относительно печеночной энцефалопатии (ПЭ) при хронических заболеваниях печени. В докладе P. Ferenci (Австрия), касающемся проблемы лечения ПЭ, были отражены основные положения этого консенсуса. ПЭ следует классифицировать согласно типу основного заболевания, тяжести проявлений, длительности и провоцирующих факторов, к которым относятся инфекции, желудочно-кишечные кровотечения, передозировка диуретиков, электролитные нарушения, запор и другие неидентифицированные факторы. Обращается внимание на важность устранения этих провоцирующих факторов, что само по себе приводит к улучшению у 90% больных. В лечении больных с ПЭ рекомендуется использовать следующие препараты: невсасывающиеся дисахариды – к ним относится лактулоза, которая благодаря пребиотическому эффекту, ацидифицирующим свойствам, слабительному эффекту и невысокой стоимости остается препаратом первого выбора в лечении больных с ПЭ.
Рекомендуется назначать по 25 мл сиропа лактулозы каждые 12 ч до появления 2 раз в день мягкого стула. Следует помнить, что передозировка лактулозы может вызывать такие осложнения, как дегидратация, гипернатриемия, тяжелое раздражение кожи в перианальной области, и даже спровоцировать ПЭ. Рифаксимин изучен в ряде сравнительных исследований, где была подтверждена его эффективность и хорошая переносимость. В 3 сравнительных исследованиях по применению рифаксимина при длительной циклической терапии на протяжении 3-6 мес у больных с обратимой ПЭ было отмечено улучшение когнитивной функции и снижение аммониемии. При этом рекомендуется применять рифаксимин совместно с лактулозой. Такая комбинация является лучшей документированной схемой для поддержания ремиссии у больных, уже имевших один или более эпизодов ПЭ. Пероральные препараты аминокислот с разветвленной цепью согласно результатам метаанализа 8 рандомизированных контролированных исследований улучшают состояние больных с ПЭ. В то же время внутривенное введение таких препаратов было неэффективным.
Препараты, влияющие на метаболизм аммиака, следующие. Орнитина фенилацетат был изучен при ПЭ, но нужны дальнейшие исследования. Глицерилфенилбутират на фоне стандартной терапии (лактулоза + рифаксимин) способствовал уменьшению эпизодов ПЭ и частоты госпитализации.L-орнитин-L-аспартат при внутривенном введении приводил к улучшению психометрических тестов и постпрандиального уровня аммиака в венозной крови. Пероральное введение этого препарата было неэффективно. Что касается пробиотиков, их применение, подобно лактулозе, снижало появление повторных эпизодов ПЭ. Показано применение ингибиторов глутаминазы. Портосистемное шунтирование стимулирует ген интестинальной глутаминазы, поэтому применение ингибиторов интестинальной глутаминазы может уменьшать количество аммиака, продуцируемого в кишечнике. Неомицин – антибиотик, который давно используется в лечении ПЭ. Он является ингибитором глутаминазы. Метронидазол может использоваться только в виде коротких курсов, так как его длительное применение сопряжено с ото-, нефро- и нейротоксичностью. Флумазенил используется редко, по той причине что он способствует транзиторному улучшению ментального статуса, не улучшая показатели выживаемости. Последние рандомизированные контролированные исследования внутривенного введения альбумина или изотонического раствора у больных с повторной ПЭ, получавших рифаксимин, не выявили разрешения ПЭ, но отметили улучшения выживаемости. Принято соглашение о том, что больным с ПЭ не следует назначать низкобелковое питание. Рекомендуемое потребление энергии – 35-40 ккал/кг при условии идеальной массы тела. Суточное потребление белка составляет 1,2-1,5 г/кг. Некоторое ограничение белка рекомендуется только в первые несколько дней появления ПЭ, но в последующем его не следует продолжать. С целью уменьшения общего количества белка предпочтительно замещать его молочным, растительным белком или пероральным приемом аминокислот с разветвленной цепью. Результаты 11 исследований по изучению этих аминокислот показали, что они благоприятно влияют на поддержание массы тела.
У больных с алкогольным циррозом печени с тяжелым дефицитом витамина D (<10 нг/ил) имеется повышенный риск смерти, более частое развитие бактериальной инфекции. Эксперты советуют на фоне сбалансированной диеты назначать Са (1000-1500 мг в сутки) и витамин D (400-800 МЕ в сутки). Это лечение способствовало уменьшению риска переломов и снижало развитие интеркуррентных инфекций.
H. Wedemeier (Германия) посвятил свой доклад новым достижениям в гепатологии. Он обратил внимание на то, что хотя статины могут быть гепатотоксичными, они уменьшают портальное давление и улучшают выживаемость после кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желудка. Также было отмечено, что при первичном билиарном циррозе применение безафибрата улучшает биохимические показатели в случае неэффективности урсодезоксихолевой кислоты (УДХК). Согласно последним данным пентоксифиллин не следует применять при тяжелом алкогольном гепатите.
Было принято считать, что вирус гепатита Е (ВГЕ) с энтеральной трансмиссией вызывает только острый гепатит, однако данные последних лет (S. Sharma, Индия) указывают на возможность развития хронического гепатита Е (ХГЕ) у больных с измененным гормональным статусом и подавленным иммунитетом. К этой категории относятся пациенты, перенесшие трансплантацию органов, ВИЧ-инфицированные, онкогематологические больные. Многие случаи вирусного ХГЕ диагностируются по положительной реакции на РНК ВГЕ в сыворотке крови и стуле свыше 6 мес после начала болезни. Систематические рекомендации по лечению ХГЕ пока отсутствуют. Противовирусное лечение у больных на фоне иммунодефицита осложняется возможностью тяжелых побочных эффектов. Так, интерферон повышает риск отторжения трансплантата, а рибавирин может вызвать тяжелую гемолитическую анемию. Отмечено, что особенно тяжело протекает вирусный гепатит Е у беременных (смертность составляет 15-20%). ВГЕ встречается преимущественно в южных странах, в Юго-Восточной Азии и Африке, он может вызывать также заболевание у животных, преимущественно у свиней.
Представлен анализ данных по поводу терапии первичного билиарного цирроза (ПБЦ) и первичного склерозирующего холангита (ПСХ). Во внимание принимались рекомендации относительно лечения данных заболеваний EASL и AASLD.
Многообразие эффектов УДХК определяет достоверное замедление прогрессирования заболеваний печени.
Медикаментозное лечение ПБЦ, как и других холестатических заболеваний печени, условно можно разделить на терапию желчными кислотами и другими препаратами. Среди терапевтических подходов, базирующихся на использовании препаратов желчных кислот, наиболее эффективным является применение УДХК в дозе 13-15 мг/кг/сут. УДХК обладает холеретическим, цитопротекторным, антиапоптотическим, иммуномодулирующим и гипохолестеринемическим эффектами. Длительный прием УДХК улучшает биохимические показатели, включая уровень сывороточного билирубина, выживаемость, замедляет гистологическое прогрессирование, развитие цирроза и портальной гипертензии.
AASLD рекомендует использовать УДХК в лечении ПБЦ. Эта рекомендация соответствует классу I (уровень доказательств А). Терапия УДХК также способствует снижению затрат на лечение пациентов с ПБЦ по сравнению с таковыми при использовании плацебо (K.M. Boberg et al.).
В настоящее время предпринимаются попытки использования комбинации различных препаратов, в частности УДХК с метотрексатом, будесонидом, колхицином и др. Ни одна желчная кислота, помимо УДХК, в настоящее время не рекомендована для лечения ПБЦ.
Проблема оверлап-синдрома, состоящего в сочетании у одного пациента ПБЦ и аутоиммунного гепатита (АИГ), очень сложна как в плане неблагоприятных исходов заболевания, так и его лечения. Учеными проведен ретроспективный анализ результатов различных стратегий лечения у 88 пациентов с диагнозом ПБЦ-АИГ из 7 центров в 5 странах. Авторы делают заключение, что при сравнительно нетяжелых формах ПБЦ-АИГ в большинстве случаев может быть эффективной УДХК-монотерапия. Тяжелые формы заболевания требуют сочетания УДХК с иммунодепрессантами (Ozaslan E).
Gurung V. предоставил результаты обновленного Кокрановского обзора эффективности и безопасности различных терапевтических вмешательств при холестазе беременных. В метаанализ включили 21 испытание с участием 1197 женщин. В исследованиях изучалась эффективность 11 различных лекарственных препаратов и альтернативных средств, в том числе УДХК, холестирамина, адеметионина, дексаметазона, активированного угля, шалфея и др., в 15 различных прямых сравнениях и в сравнении с плацебо. Авторы обзора заключили, что из всех существующих подходов к терапии холестаза беременных наибольшая доказательная база накоплена для препаратов УДХК, особенно в отношении влияния на кожный зуд.
Синдром раздраженной кишки
Проблемам диагностики и лечения больных синдромом раздраженной кишки (СРК) были посвящены несколько симпозиумов.
Профессор Willem de Voc (Нидерланды) в докладе «Нарушения интестинальной микробиоты и СРК» представил результаты исследования микрофлоры кишечника у 1006 здоровых добровольцев и сравнил их с микробиомом больных СРК. Известно, что состояние микробиоты влияет на уровень здоровья человека. В свою очередь, структура микробиома зависит от стиля питания и образа жизни. Наиболее весомое негативное влияние на микробиоту оказывают различные инфекции, антибиотики, некачественное питание. При исследовании микробиома выявлено, что у большинства здоровых людей снижено количество Вacteroides fragilis и наблюдается высокий уровень Prevotella melaninogenica. При сравнении микробиомов больных СРК и здоровых пациентов у первых наблюдается двукратное повышение бактерий-продуцентов липополисахаридов, в частности Proteobacteria spp., а у здоровых вдвое выше количество бифидобактерий. В другом исследовании выявлено, что у больных СРК в 2 раза снижено количество бифидобактерий и в 4 раза уменьшено количество бактерий-продуцентов метана, а также в 2 раза снижено соотношение бактероидов и фирмикутов, в то время как количество протеолитических бактерий в 2 раза превышает их содержание у здоровых людей.
Доктор Lena Born (Швеция) доложила результаты законченного в 2014 г. многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования, в котором сравнивалась эффективность применения диеты с низким содержанием FODMAP-продуктов (фруктоолигосахаридов, фруктанов и полиолов) и традиционной диеты, рекомендуемой при СРК (г. Ницца, 2008 г.). В ходе исследования было рандомизировано 79 пациентов, 38 из которых находились на FODMAP-диете и 37 придерживались традиционных рекомендаций в течение 29 дней. При диете FODMAP предусматривалось исключить из рациона яблоки, груши, абрикосы, сливы, бобовые, белокочанную и цветную капусту, лук, молочные продукты, злаковые крупы, макаронные изделия. В то же время для употребления в пищу предлагались следующие продукты: различные ягоды (малина, смородина, ежевика), бананы, цитрусовые, морковь, свекла, сельдерей, картофель, маслины, шпинат, цукини, безлактозное молоко, рис, овсяная и кукурузная крупа. Традиционные диетические рекомендации включали частое дробное питание; тщательное пережевывание пищи; прием отварной, а не жареной еды; ограничение употребления жирной, острой, пряной пищи; отказ от лука, чеснока, алкоголя, кофе, ограничение продуктов, содержащих простые углеводы, и кондитерских изделий; равномерное распределение продуктов питания, содержащих клетчатку, на все приемы пищи. Критериями оценки эффективности применения диеты были следующие симптомы: интенсивность и частота абдоминальной боли, вздутие живота, нарушение обычного режима дня, частота и консистенция стула. В результате проведения исследования выявлено уменьшение симптоматики СРК в обеих группах участников. На диетологическое лечение ответили 56% пациентов на FODMAP-диете и 52% – на традиционной диете. Статистические различия между группами в конце исследования обнаружены только относительно частоты стула, которая достоверно уменьшилась лишь в группе FODMAP-диеты. По результатам проведения исследования был сделан следующий вывод: диетические рекомендации в целом эффективны в снижении симптоматики при СРК, при этом статистической разницы между эффективностью сравниваемых диет обнаружено не было.
Докладчик Giles Major (Великобритания) обнародовал результаты исследования влияния добавления FODMAP-продуктов к обычному питанию на объем кишечного содержимого и концентрацию выдыхаемого водорода у здоровых волонтеров. Объем кишечного содержимого изучали при помощи 3D МРТ обследований брюшной полости. Употребление большего количества FODMAP-продуктов, содержащих фруктозу, приводило к значительному увеличению объема кишечного содержимого и, как следствие, к растяжению кишечной стенки, а также повышению концентрации водорода в выдыхаемом воздухе. Вероятно, это является причиной возникновения симптоматики СРК у таких пациентов. Добавление фруктанов увеличивало объем кишечного содержимого в меньшей степени, добавление только глюкозы или сочетание глюкозы и фруктозы не приводили к таким негативным последствиям. Таким образом, FODMAP-диета снижает выраженность симптоматики при СРК.
Профессор Robin Spiller (Великобритания) представил доклад «Взаимодействие диеты и микрофлоры при СРК». Активность бактериальных энзимов коррелирует со стилем питания человека, бактерии приспосабливаются к стилю питания хозяина и модулируют свою ферментативную активность в сторону увеличения энзимов, способных утилизировать те или иные компоненты пищи. За счет коррекции питания можно изменить структуру микробиома человека и уменьшить симптоматику СРК. В исследовании Staudacher et al. (2013) было обнаружено, что диета с ограничением FODMAP-продуктов уменьшает количество бифидобактерий, но не влияет на колонии лактобактерий, бактероиды, энтерококки и превотеллу. Скорость кишечного транзита также воздействует на структуру микробиоты и активность ферментации тех или иных продуктов питания. В эксперименте показано, что при искусственном увеличении длительности кишечного транзита при помощи лоперамида снижается продукция ацетата и значительно увеличивается выработка метана в кишечнике, что может провоцировать симптомы СРК. И наоборот, ускорение кишечного транзита при помощи приема препаратов сенны увеличивает продукцию ацетата и уменьшает продукцию метана в сравнении с таковыми показателями в контрольной группе. Исследование Holmos et al. (2014) продемонстрировало, что диета с ограничением FODMAP-продуктов достоверно снижает выраженность таких симптомов СРК, как абдоминальная боль, вздутие, метеоризм (ощущение движения воздуха), что также сопровождается значительным снижением концентрации водорода в выдыхаемом воздухе.
Новые диагностические технологии в гастроэнтерологии
На гастронеделе был представлен ряд новых быстрых тестов для ранней диагностики гастроэнтерологических заболеваний, в частности целиакии. Так, новый быстрый гематологический POCT-test Симптомакс может оценить наличие серологических маркеров целиакии по капиллярной крови за счет определения антител класса IgA и IgG к дезаминированным пептидам глиадина. В сравнении с данными биопсии слизистой оболочки тонкой кишки тест показал высокую чувствительность – 94% и специфичность – 83%. Таким образом, снижается необходимость проводить инвазивные исследования для морфологических тестов. Исследование проводилось учеными Университета Шеффилда (Великобритания).
Доктор J.A. Murray (США) в докладе подчеркнул необходимость использования для диагностики целиакии комбинации тестов на антитела к дезаминированным пептидам глиадина и тканевой трансглутаминазе, что позволяет получить высокую чувствительность (98,9%) и специфичность (100%).
Антитела к глиадину и ретикулину более не считаются специфическими маркерами целиакии, и их не следует использовать в диагностике.
Профессор Martin Goetz (Германия) выступил с сообщением о новых диагностических возможностях эндоскопии в гастроэнтерологии. Современные технические возможности позволяют сократить до минимума количество недиагностированных опухолей, а также предраковых заболеваний, в том числе полипов. Видеоэндоскопы с тремя осветительными модулями позволяют проводить осмотр полости ободочной кишки на 330°, т.е. практически не оставляя слепых зон. Этот вариант колоноскопии получил название FUSE (Full spectrum colonoscopy). Панорамные изображения слизистой оболочки при этом транслируются на три отдельных экрана. Результаты исследования 185 пациентов, в котором сравнивалась частота недиагностированных опухолей при стандартной и FUSE-колоноскопии, показали достоверное снижение вероятности пропуска опухолей при применении панорамной эндоскопии – с 41% (у 15 пациентов) при использовании стандартной колоноскопии до 7% (у пяти пациентов) при применении FUSE.
Достаточно интересным и полезным изобретением являются специальные манжеты для эндоскопов. Их предназначение – расправление складок слизистой оболочки во время исследования. Таким образом, значительно снижается вероятность пропуска патологических изменений, локализованных за складками. Конкурирующим подходом является использование надуваемого шара, который также надевается на эндоскоп для расправления складок. Необходимы дальнейшие исследования для подтверждения эффективности этих инноваций.
Перспективной является также методика флюоресцентной колоноскопии с использованием специальных препаратов, тропных к карциномам ободочной кишки. Такие вещества вводятся пациенту перед исследованием. В ходе флюоресцентной колоноскопии могут быть обнаружены даже очень небольшие новообразования, накапливающие маркер. В первом исследовании 15 пациентов стандартная методика колоноскопии обнаружила 79 изменений слизистой оболочки ободочной кишки, а при применении флюоресцентной колоноскопии было обнаружено еще 22 новообразования.
Продолжают стремительно развиваться и методики эндомикроскопии, которые могут в ближайшем будущем составить серьезную конкуренцию морфологическим исследованиям. Уже сегодня совпадение диагнозов очень велико. Второе поколение эндомикроскопии – мультифотонная микроскопия – позволяет получить трехмерное изображение слизистой оболочки с достаточным разрешением для изучения распределения воспалительных клеток среди эпителия. Учитывая то, что традиционные гистологические исследования ободочной кишки демонстрируют около 40% чувствительности при практически 100% специфичности, как раз из-за сложностей обнаружения патологических образований на большом протяжении кишки эндомикроскопия и мультифотонная микроскопия имеют очень большой потенциал.
Интересными оказались результаты исследования Fritscher-Ravens et al., включившего пациентов с СРК, у которых подозревали пищевую непереносимость. После введения пищевых экстрактов в слизистую оболочку двенадцатиперстной кишки изучалась динамика эндомикроскопической картины. В группе пациентов с положительной реакцией на введение определенного пищевого раздражителя (появление интраэпителиальной лимфоцитарной инфильтрации, нарушение архитектоники эпителия) проводилась элиминация соответствующих продуктов. Три четверти пациентов в течение 12 мес наблюдения отмечали существенное уменьшение проявлений СРК.
Воспалительные заболевания кишечника
На прошедшей UEGW-2014 в г. Вене подробно рассматривалась проблема воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). Золотым диагностическим стандартом остается эндоскопия с гистологическим подтверждением, в то же время большое внимание уделялось новым биомаркерам ВЗК. Если фекальный кальпротектин достаточно известен и используется в Украине для дифференциальной диагностики ВЗК с функциональными заболеваниями кишечника, то использование CD-62, тропных к селектинам, является новым и достаточно перспективным неинвазивным маркером. Кроме того, исследование микроРНК в сыворотке крови позволяет оценить и прогнозировать распространенность и степень тяжести ВЗК. Однако эти биомаркеры не имеют большой доказательной базы и требуют дальнейшего изучения.
Кроме того, анализировались новые методы терапии пациентов с ВЗК. В последние годы в лечении неспецифического язвенного колита и болезни Крона особое внимание уделяется биологической терапии. На фармацевтическом рынке Украины зарегистрированы два препарата антител к фактору некроза опухолей, но ученые продолжают разрабатывать и исследовать новые биологические препараты – антитела к интегринам и химерные противовоспалительные интерлейкины. Новым лекарственным средством иммунобиологической терапии является ведолизумаб – антитела к альфа-4, бета-7 интегринам. Этот препарат доказал свою эффективность в ряде многоцентровых рандомизированных исследований и проходит регистрацию в странах Европы и США.
Еще одним новым методом терапии воспалительных заболеваний кишечника является фекальная трансплантация, или трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ). Этот метод лечения доказал свою высокую эффективность при псевдомембранозном колите, вызванном Clostridium difficile, и вошел в последние европейские и американские рекомендации. В ряде ведущих клиник проводятся исследования по изучению эффективности ТФМ у пациентов с ВЗК. Предварительные данные противоречивы, и основная проблема заключается не столько в правильном подборе больных, сколько в обследовании и подборе здорового донора. В Украине также имеется первый опыт применения этого метода, правда, у пациентов с функциональной патологией кишечника.
Профессор Gijs R. van den Brink (Нидерланды) отметил, что в течение последних пяти-семи лет существенно изменились терапевтические стратегии при ВЗК, в частности подходы к лечению больных с острыми тяжелыми разновидностями язвенного колита.
Стандартный подход к ведению таких пациентов заключался в назначении внутривенных кортикостероидов в течение пяти дней, оценке динамики и при необходимости консультации хирурга. В последние годы все чаще практикуется раннее назначение биологической терапии – антител к TNF (инфликсимаба). Такая стратегия приводит к более раннему достижению ремиссии, кроме того, значительно снижается частота колэктомий у таких больных. В исследовании David J. Gibson et al. было проведено сравнение частоты хирургических вмешательств при использовании двух стратегий ведения пациентов с острым тяжелым язвенным колитом. После применения кортикостероидов колэктомия была выполнена у 40% больных. Раннее использование биологической терапии (инфликсимаба) позволяет существенно снизить частоту оперативных вмешательств (до 15%).
Применение антител к TNF также оправданно у пациентов с ВЗК, резистентных к лечению кортикостероидами. В исследовании Brandse J.F. et al. были продемонстрированы клиническое улучшение, снижение уровня С-реактивного белка (СРБ), увеличение количества альбумина и эндоскопическая ремиссия у большинства пациентов через 18 дней после начала терапии инфликсимабом.
Биологическая терапия, по-видимому, преимущественно показана пациентам с язвенным колитом, у которых отмечаются очень высокие уровни СРБ. В то же время нельзя не отметить и довольно быстрое образование антител к инфликсимабу у ряда больных. Как правило, у таких пациентов нет достаточной эндоскопической динамики и они нуждаются в дополнительном назначении иммуномодуляторов (азатиоприна).
В стратегии ведения пациентов с тяжелыми формами болезни Крона, у которых не отмечается достаточной позитивной динамики на фоне приема кортикостероидов, необходимо учитывать результаты исследования REACT, завершившегося в 2014 г. Терапия спасения в таких случаях заключается в выборе между инфликсимабом и циклоспорином. Инфликсимаб целесообразно использовать в течение 5-7 дней, затем необходимо оценить динамику симптомов и при недостаточной эффективности (более 3 дефекаций в день) рекомендовать вторую инфузию препарата. При сохранении высокой активности процесса следует рассмотреть возможность хирургического лечения. При использовании терапии циклоспорином ее неэффективность через 5-7 дней является основанием для консультации у хирурга и принятия решения в отношении операции. Определение эффективности использования этого алгоритма планируется во второй части исследования REACT 2.
Диагностика и скрининг онкопатологии органов пищеварения
Вопросы превенции, ранней диагностики и скрининга онкопатологии органов пищеварения из года в год привлекают внимание ведущих ученых всего мира. Отдельный симпозиум был посвящен анализу данных по скринингу, распространению, ранней диагностике, лечению колоректального рака (КРР) и экономическому влиянию этой проблемы на систему здравоохранения стран Европы.
В докладе профессора T. Rosh (Германия) представлен обобщенный анализ влияния применения многоуровневых программ скрининга КРР на выявляемость и смертность от этого вида рака в странах Западной Европы за период с 2005 по 2012 год. В частности, докладчик отметил, что частота оперативных вмешательств по поводу КРР за этот период уменьшилась на 21% и отмечается значительное уменьшение выявления запущенных форм этого заболевания (на 32%). Вместе с тем, по данным доктора P. Schlenken, опубликованным в 2014 г., сохраняется проблема выявления интервального КРР. Интервальным КРР считается неоплазма, выявленная между плановыми, предусмотренными программой скрининга, процедурами колоноскопии (для Европы это обычно 10 лет). При анализе базы данных скринированных и подвергшихся эндоскопическому обследованию пациентов (n=43 661) за период с 1993 по 2011 год было выявлено 45 случаев интервального КРР. Докладчик подтвердил необходимость широкого внедрения активных программ скрининга с применением стандартных скрининговых тестов (в частности, gFOB-теста на скрытую кровь как наиболее экономичного), а также иммунологические фекальные FIT-тесты с определением различных генов (р-53 gene, K-ras gene, APC gene), ассоциированных с возникновением КРР. В докладе также отмечено, что новый сывороточный биомаркер КРР – SEJPT9 – показал высокую чувствительность и специфичность в ранней диагностике заболевания. В предыдущих исследованиях было обнаружено, что сывороточная метилированная ДНК Septin9 значительно повышена у больных КРР. Это связано с тем, что ДНК гена Septin9 в опухолевых тканях метилируется более активно, чем в здоровых. В клинических рандомизированных исследованиях чувствительность и специфичность теста SEPT9 оказались достаточно высокими: для всех стадий КРР – около 90%, а для III и IV стадии – 100%. Выявление КРР на ранних стадиях (А и В по Dukes) значительно повышает выживаемость пролеченных пациентов. 5-летняя выживаемость составляет 93 и 77% для стадии А и В соответственно, в то время как при С и D стадиях – только 48 и 7%.
Профессор S. Patrick Holloran (Великобритания) в своем докладе привел данные о распространенности и смертности от КРР в мире по сравнению с другими формами рака. Наибольшая заболеваемость КРР регистрируется в Австралии, Новой Зеландии, странах Европейского Союза и Северной Америки, наименьшая – в странах Центральной и Восточной Африки. Однако статистика смертности демонстрирует обратную картину: наименьший уровень смертности отмечается в развитых западных странах, что свидетельствует об эффективности предпринятых мер по профилактике и скринингу КРР. Отмечено также, что в странах Центральной и Восточной Европы уровень смертности от КРР сохраняется достаточно высоким и составляет 20 случаев на 100 тыс. населения у мужчин и более 10 случаев на 100 тыс. у женщин. В мировых масштабах КРР является третьим по распространенности видом онкопатологии у человека после рака простаты и рака молочной железы и четвертой причиной смертности от всех видов рака в мире. В Западной Европе КРР – третий по распространенности вид рака и второй (после рака легких) среди причин смертности от всех видов рака, а среди некурящих мужчин смертность от КРР стоит на первом месте. В Англии с 2006 по 2014 год 14 млн граждан в возрасте 50-75 лет были обследованы при помощи gFOB-теста. При этом у 250 тыс. пациентов тест оказался положительным. Было выполнено более 250 тыс. колоноскопий, во время которых было обнаружено 20 тыс. случаев КРР и 55 тыс. предраковых состояний.
Доктор Antonio Castells (Испания) посвятил доклад обзору и анализу существующих на сегодняшний день в разных станах мира методов скрининга КРР и новых перспективных методов.
Значение колоноскопии для скрининга КРР ограничено, не проводились рандомизированные клинические испытания, демонстрирующие эффективность данного метода для скрининга КРР. В то же время из всех существующих на сегодняшний день методов диагностики КРР колоноскопия обладает наибольшей чувствительностью и специфичностью. При этом она является экономически очень затратным методом. Стоимость проведения одной процедуры колоноскопии оценивается в европейских странах в 250 евро, что в перерасчете на количество больных среднего риска по развитию КРР (возраст 50-74 года) составляет 3,65 млрд евро ежегодно. Кроме того, при проведении колоноскопии возможно развитие серьезных гастроинтестинальных осложнений (кровотечения, перфорации) у 2,4% (в целом у 35,04 пациента каждый год).
Как же выбрать тех, кому необходимо делать колоноскопию? Необходимо учитывать индивидуальные особенности каждого пациента, генетический/геномный профиль, использовать предварительно менее инвазивные методы. При отсутствии индивидуальных и/или семейных факторов у лиц в возрасте моложе 50 лет скрининг не проводится. Людям в возрасте более 50 лет 1 раз в год или 1 раз в 2 года рекомендуется проведение анализа кала на скрытую кровь (FOВТ) и/или сигмоидоскопии 1 раз в 5 лет, либо колоноскопии 1 раз в 10 лет (рекомендации Американского общества рака, ASC).
Проведенные Van Rossum et al. исследования по сравнению методов Guaiac-based FOBT (Hemoccult II®) с фекальным иммунохимическим тестом (FIT) (OC-Sensor®) показали преимущества FIT (более чувствительный метод, при положительном тесте чаще выявляли аденомы и КРР).
К недостаткам скрининговых методов, применяемых сегодня, относятся инвазивность (колоноскопия, сигмоидоскопия), низкая чувствительность (FOBT, FIT) и невысокий комплайенс. Только 55% пациентов, которым предлагается использовать FIT для скрининга (Barcelona’s CRC Screning Program), соглашаются участвовать в программе. Менее 30% пациентов, которым нужно делать колоноскопию, следуют рекомендации, по данным исследования ColonPrev.
Идеальный скрининговый тест должен быть высокочувствительным (выявлять КРР на ранних стадиях, обнаруживать предраковые состояниях, быть одинаково чувствительным при различных локализациях), высокоспецифичным (низкая частота ложноположительных результатов), неинвазивным, удобным в использовании, не требовать специальной подготовки кишечника и ограничений в питании, быть доступным и широко распространенным.
Обнаружены два перспективных биомаркера КРР, которые можно определить путем простого анализа крови, – аномальная метилированная ДНК и микроРНК, являющиеся ведущими в канцерогенном процессе. Сегодня улучшилось понимание молекулярных процессов развития КРР, что дает прекрасные перспективы для раннего выявления заболевания и разработки новых методов лечения.
Доктор Antonio Castells высказал озабоченность тем фактом, что мало людей принимают участие в программах скрининга КРР, они боятся методов, применяемых в настоящее время для скрининга. Поэтому использование простого анализа крови будет стимулировать больше пациентов участвовать в программах скрининга, что позволит спасти тысячи жизней ежегодно.
Исследование и анализ молекулярных маркеров, представляющих генетические и эпигенетические изменения, ассоциированные с КРР, являются перспективным направлением. Отслоение опухолевых клеток в кале – непрерывный процесс у пациентов с колоректальной неоплазией. Опухолевые клетки и опухолевые маркеры также попадают в кровь у пациентов с КРР.
Multi-tаrget (многоцелевой) фекальный ДНК-тест определяет 11 биомаркеров, для чего проводится 2 мультиплекс-анализа ДНК и один FIT ELISA анализ. Определяются маркеры метилирования (NDRG4 и BMP3), маркеры мутации (KRAS), фекальный гемоглобин. Предложен аналитический алгоритм: если один из результатов теста положительный, необходимо направить пациента на колоноскопию.
Тест на метилированный SEPT9 в плазме крови для выявления КРР изучался в исследовании PRESEPT (многоцентровое, проводилось в США и Германии). Оно включило 32 центра, при этом отбирались пациенты в возрасте старше 50 лет, которым планировалось проведение колоноскопии. Использовалось первое поколение коммерчески доступных тестов. Из 7491 пациента для проведения анализа было отобрано 1516 больных. В 53 случаях диагностирован инвазивный КРР, у 315 пациентов – «продвинутая» аденома, в 210 случаях – нерасширенная аденома, у 938 участников патологии не выявлено. Был проведен ретроспективный анализ с тремя повторами. Результаты показали следующее: чувствительность теста при I-III стадиях КРР – 45% (28-61%), при IV стадии – 77,4%. Чувствительность теста при всех стадиях составляла 48,2%, при «продвинутой» аденоме – 11,2%. Специфичность теста была на уровне 91,1% (Сhurch et al., 2013).
Новым биомаркером КРР является микроРНК (miRNAs) – короткие молекулы РНК (19-25 нуклеотидов), регулирующие экспрессию генов путем ингибирования трансляции и/или деградации их мРНК-мишени. miRNAs играют важную роль в широком спектре нормальных биологических и клеточных процессов. miRNAs принимают участие в патогенезе развития рака различной локализации, включая КРР.
В заключение доклада были сделаны следующие выводы:
• колоноскопия – наиболее точный метод для скрининга КРР, но ее применение ограничено в популяции;
• FIT и сигмоидоскопия являются адекватными стратегиями для скрининговых программ;
• ожидаются результаты продолжающихся рандомизированных клинических испытаний для оценки эффективности FIT и колоноскопии, применяемых при скрининге, в снижении показателей смертности от КРР;
• стратегии скрининга с использованием новых биомаркеров могут улучшить профилактику КРР: использование нового поколения фекального ДНК-теста, применение для скрининга КРР анализов крови способствует увеличению комплайенса пациентов.
Дивертикулярная болезнь
Несколько симпозиумов в рамках конгресса были посвящены проблеме дивертикулярной болезни (ДБ). R. Spiller (Великобритания) рассмотрел особенности клинической картины и анамнеза у больных ДБ. Это понятие объединяет следующее: дивертикулез – наличие дивертикула в толстой кишке, протекающее бессимптомно; неосложненную ДБ, периодически сопровождающуюся абдоминальными проявлениями (абдоминальная боль и вздутие, напоминающие или сопряженные с СРК при отсутствии макроскопических изменений в дивертикуле); острый дивертикулит – острый эпизод продолжительной боли в нижних отделах живота, обычно слева, сопровождающийся изменением кишечной моторики, небольшой лихорадкой и лейкоцитозом. Клиника варьирует от легких, ограниченных эпизодов до абсцесса, перфорации и перитонита. За последние 10-20 лет в западных странах отмечается рост ДБ и учащается количество госпитализаций по поводу дивертикулита. Было отмечено, что ДБ не повышает риск развития рака кишечника. В то же время после острого дивертикулита возрастает риск появления СРК и постдивертикулитной гиперчувствительности. К факторам риска ДБ могут быть отнесены пожилой возраст, курение, употребление красного мяса, жирной пищи, алкоголя, наличие ожирения. Двигательная активность снижает частоту кровотечений из дивертикулов.
J. Barbara (Италия) проанализировал взаимосвязь между симптомами при перекрестном синдроме СРК + ДБ и ролью кишечной микробиоты. Было отмечено, что по высокой степени метаболической активности кишечная микробиота сравнима с печенью. При дисбиозе изменяется проницаемость кишечного барьера, появляется воспалительный процесс низкой степени. Использование системных антибиотиков нередко сопровождается появлением СРК. Докладчик отметил, что в г. Болонье (Италия) после вспышки сальмонеллеза у детей риск СРК возрос в 2 раза. У большинства больных СРК имеется нормальный состав микробиоты. Обнаружение мелких дивертикулов в толстой кишке положительно коррелировало с наличием синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке. Количество микробов Prevotella оказалось повышенным у больных с симптоматической ДБ. Висцеральная гиперчувствительность и низкая степень воспаления ассоциировалась с повышенной экспрессией TNF.
Колоноскопия и компьютерная колонография являются методами первого выбора в диагностике кишечных дивертикулов. Диагностическое значение ирригоскопии с двойной контрастной бариевой клизмой также рассматривается как исследование первой линии, так как оно позволяет дифференцировать неосложненные и осложненные формы ДБ.
F. Mearin (Испания) остановился на терапевтических подходах при ДБ. При бессимптомном дивертикулезе нет необходимости в назначении медикаментозного лечения. Рекомендуется первичная диетическая профилактика. Существует вероятная взаимосвязь между низким потреблением пищевых волокон, особенно нерастворимых, и ДБ, хотя по данным разных авторов эти результаты противоречивы. Докладчик отметил, что наличие запора и прием пищевых волокон не влияют на развитие ДБ, однако при СРК с диареей повышается риск ДБ. Нет результатов исследований, подтверждающих необходимость исключения из рациона орехов, кукурузы, попкорна для профилактики осложнений ДБ. Регулярное лечение ацетилсалициловой кислотой и НПВП сопряжено с риском дивертикулярных осложнений. Монотерапия пищевыми волокнами дает противоречивые результаты относительно облегчения симптомов заболевания. Комбинация пищевых волокон с рифаксимином приводит к более выраженному уменьшению клинических проявлений по сравнению с монотерапией пищевыми волокнами и более эффективна в профилактике острого дивертикулита. Отсутствуют достоверные данные о том, что монотерапия месалазином устраняет симптомы ДБ и острого дивертикулита. Нет убедительных подтверждений того, что пробиотики улучшают самочувствие больных при ДБ. При тяжелом осложненном дивертикулите показаны госпитализация и применение антибиотиков широкого спектра действия. Больным с осложненной ДБ (фистула, стеноз) рекомендуется избирательное оперативное вмешательство. Было отмечено, что у пациентов с осложненной ДБ уровень витамина D в крови был понижен. В летний период отмечается уменьшение частоты госпитализации по поводу ДБ, что связывают с действием ультрафиолетовых лучей и образованием витамина D в организме больных. Низкий уровень витамина D в крови и возраст старше 70 лет также являются независимыми предикторами неблагоприятных исходов при диарее, ассоциированной с Clostridium difficile.
Непереносимость глютена без целиакии и другие виды непереносимости
В последние годы было выявлено еще одно заболевание, связанное с употреблением злаковых продуктов. Это чувствительность к глютену, не связанная с целиакией (G.B. Gasbarrini, Италия). Она определяется как появление различных клинических симптомов (абдоминальная боль, диарея и др.) после употребления продуктов из пшеницы, ржи, ячменя в тех случаях, когда исключались целиакия и аллергия на злаковые (нормальная гистология и отсутствие соответствующих антител). На фоне безглютеновой диеты у этих больных наступало полное исчезновение симптомов. F. Branchi (Италия) и F. Konig (Нидерланды) отметили, что основным методом лечения целиакии является пожизненная безглютеновая диета. Но поскольку ее трудно постоянно придерживаться, многие больные заинтересованы в альтернативных методах лечения, в частности ферментной терапии по требованию, которая предусматривает включение ферментов, вызывающих деградацию глютена.
Доклады J. Keller (Германия) и I. Jarvella (Финляндия) были посвящены вопросам диагностики непереносимости лактозы (НЛ). У больных с НЛ употребление молока или молочных продуктов вызывает появление абдоминальной боли, вздутия, тошноты и диареи, это связано с мальабсорбцией лактозы, усилением осмотических эффектов. Около 50% пациентов с НЛ не связывают свою клиническую картину с НЛ. Пациентам с типичными симптомами и явной ассоциацией с употреблением продуктов с лактозой предлагается назначение пробной безлактозной диеты, проведение теста на толерантность к лактозе, определение рН кала, активности лактазы в дуоденальных биоптатах, генетическое тестирование, водородный дыхательный тест (ВДТ). Первичная лактозная мальабсорбция (гиполактазия взрослого типа) присутствует более чем у половины населения, активность лактазофлоризингидроксилазы (ЛФГ) снижена до 5-10% с момента рождения. В то же время существует слабая корреляция между фенотипом и клиническими тестами. Так, ВДТ не дает возможности установить заболевание у 1/3 больных с мальдигестией лактозы. Более 50% пациентов с симптоматикой после употребления молочных продуктов имеют нормальные показатели всасывания лактозы на ВДТ. 12-36% населения относятся к непродуцентам лактазы, у них ВДТ всегда отрицательный. У 9% больных с генотипом С/С-13910 отсутствуют симптомы после употребления молочных продуктов. Генетический тест по сравнению с ВДТ имеет следующие преимущества: берется один образец крови, проводится однократно, имеется полная корреляция с лактазной активностью, может проводиться у лиц в возрасте старше 12 лет и у больных сахарным диабетом, доступен по цене. В Финляндии проводится 20 тыс. тестов на 5,5 млн населения. Для диагностики гиполактазии у взрослых рекомендуется следующий алгоритм:
• избегать приема лактозосодержащей пищи в течение 2-3 нед;
• если симптомы сохраняются – проводить генетический тест;
• при генотипе С/C-13910 следует избегать лактозосодержащих продуктов; если симптомы сохраняются, показано дальнейшее обследование;
• при генотипе С/Т-13910 или Т/Т-13910 и сохранении клинических симптомов после приема лактозы – дальнейшее исследование;
• следует исключить целиакию, инфекции, прием антибиотиков и др.
Ожирение и пищеварительный тракт
В докладе N.Q. Nguyen et al. (Австралия) на тему «Ускоренное всасывание глюкозы при патологическом ожирении – взаимосвязь транспортеров глюкозы, гормонов инкретинов и гликемии» отмечено, что всасывание глюкозы в тонкой кишке происходит благодаря SGLT-1 и GLUT2 транспортерам и зависит от уровня секреции инкретинов. Ранее в эксперименте было установлено, что абсорбция глюкозы и экспрессия Na-зависимого SGLT-1 значительно повышены у крыс с ожирением, однако отсутствуют данные по этому поводу у людей. Представленные авторами результаты исследования посвящены изучению взаимосвязи вышеуказанных гормонов, транспортеров и уровня гликемии с всасыванием глюкозы у тучных людей.
Установлено значительное ускорение всасывания глюкозы в проксимальных отделах тонкой кишки, связанное с повышенной экспрессией SGLT-1, что приводит к активации инкретинов, вызывающих гиперинсулинемию и гипергликемию. Подчеркнута важность теории проксимальной кишки в развитии ожирения и сахарного диабета 2 типа.
B.A. Aulinger et al. (Германия) показали преимущества бариатрической хирургии, в частности вертикальной слив-резекции желудка, и ее влияние на показатели углеводного обмена у пациентов с ожирением по сравнению с низкокалорийной диетой. Хотя показатели метаболизма глюкозы натощак в условиях ограничения калорийности диеты и после оперативного вмешательства не отличались, постпрандиальные эффекты вертикальной резекции желудка были показательны. Наблюдалось ускоренное опорожнение желудка, значительное повышение уровня кишечных анорексигенных гормонов, увеличение чувствительности к инсулину, что обеспечивало более благоприятный и долгосрочный эффект бариатрической хирургии по сравнению с диетой.
A.C. Meyer-Gerspach et al. (Швейцария) в докладе «Нарушение регуляции обмена глюкозы у пациентов с ожирением: ключ к развитию гиперинсулинемии?» проанализировали, что у здоровых людей метаболизм глюкозы в значительной мере зависит от скорости опорожнения желудка. Замедленное опорожнение желудка у тучных лиц приводит к изменению секреции гормонов, регулирующих углеводный обмен, повышению уровня глюкозы в крови. Авторы утверждают, что именно эти изменения являются патофизиологическими факторами развития метаболического синдрома при ожирении.
Влиянию 2-недельной очень низкокалорийной диеты на всасывание, транспортеры глюкозы, инкретины и гликемию у лиц, страдающих патологическим ожирением, был посвящен доклад N.Q. Nguyen et al. (Австралия). При патологическом ожирении краткосрочная низкокалорийная диета приводит к снижению уровня глюкозы натощак, а также экспрессии кишечных вкусовых рецепторов сладкого (STR) и транспортеров глюкозы, что доказано в результате обследования 14 пациентов, страдающих ожирением с ИМТ=46±3 кг/м2 до и после двух недель очень низкокалорийной диеты (750 ккал/сут). По мнению авторов, оправданны дальнейшие исследования ингибиторов STR и транспортеров глюкозы, так как их роль в регуляции гликемии и уровня инкретинов представляется более значимой, нежели наблюдаемая потеря веса.
Вопрос экспрессии рецепторов горького вкуса (T2R38) в кишечнике у пациентов с ожирением и у худых поднимался в докладе R. Latorre et al. (Италия). Вкусовые ощущения – важная составляющая оценки качества пищи, определения опасных для организма веществ, в частности, ощущение горького вкуса является защитным механизмом против токсинов и вредных химикатов. У млекопитающих рецепторы горького вкуса экспрессированы также в кишечнике, что позволяет влиять на пищевое поведение посредством стимуляции афферентных волокон n. vagus и высвобождения холецистокинина и глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1) энтероэндокринными клетками. У пациентов с ожирением на фоне изменения содержимого просвета кишечника, в том числе состава микробиома, наблюдается повышенная экспрессия T2R38. Это согласуется с предположением о том, что данные рецепторы активируются пищевыми токсинами, продуцируемыми бактериями для инициации защитного ответа, проявляющегося выбросом кишечных гормонов (холецистокинина, GLP1 и пептида YY).
S.K. Pandey et al. (Индия) в докладе «Стабилизирующая геномная интеграция E. coli Nissle 1917 (EcN) как естественная альтернатива для снижения сахарозо-индуцированного метаболического эффекта» указали на эффективность применения модифицированного пробиотика EcN для подавления сахарозо-индуцированных метаболических изменений у крыс, что доказано рядом экспериментов. EcN – многообещающий пробиотик с уникальными способностями: антимикробной активностью и отсутствием эндотоксемии, который может стать достойной альтернативой при диетически сахарозо-индуцированном метаболическом синдроме.